IPERFUNZIONE SURRENALICA     IL PAZIENTE ADULTO             Massimo Terzolo               Medicina Interna I            AO...
Fattori determinanti la variabilità fenotipica          della sindrome di CushingEtà di presentazionePresentazione “sindro...
ETIOLOGY OF CUSHING’S SYNDROME         ACCORDING TO AGE% 80 70 60 50 40 30 20 10  0       <15   16-25    26-35     36-45  ...
Cardiac myxomaPrimary pigmented nodular adrenocortical disease                                                   spotty pi...
Lacroix et al, 2004
Ectopic ACTH SyndromeA wide spectrum of clinical and biochemicalpresentations characterizes the EAS.At one extreme there i...
Uomo di 52 anniHb: 16 g/dl, WBC: 11000/µL, PTLS: 102000/ µL                        µGlicemia: 360 mg/dlK: 2.2 mmol/L, Na: ...
EAS vs. M. di Cushing                         EAS    MdC     v.n.Cortisolo h.08 (µg/dl)               (µ        101    33....
Cortisone   Cortisone 11β-HSD2    11β-HSD2Cortisolo   Cortisolo   MR          MR                    Andrews & Walker, 1999
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Adrenocortical Carcinoma
COCHIN SERIES, n=202      CUSHING and VIRILIZATION                                             4%          11%           2...
Arlt et al. submitted
Cushing ciclico Alternanza di periodi (da pochi giorni a diversi mesi) con elevati livelli plasmatici di corticosteroidi a...
MonthsArnaldi et al. - Cyclical Cushing’s Syndrome in a Bronchial Carcinoid - J Clin Endocrinol Metab 2003
Cyclical Cushing’s syndrome Cyclical Cushing’s syndrome is not a rare variant or curiosity. It should be suspected when th...
Andrews & Walker, 1999
Different polymorphisms of the GR  gene have been associated withvariable sensitivity to glucocorticoids    •N363S        ...
Polimorfismo Bcl I e BMDIn pazienti con ipercortisolismo, la presenza inomozigosi del polimorfismo G di Bcl I correla conu...
LA SINDROME DI CUSHING     DEL 21° SECOLO
The Spectrum of Endogenous   Glucocorticoid Excess Overt Full- Full-blown phenotypic expression Mild Moderate phenotypic e...
La sindrome di Cushing quale sindrome        metabolica secondaria          La casistica dell’Ospedale San Luigi          ...
NELLA PRATICA CLINICA…..Sindrome di  Cushing         Pseudo-   Sindrome                  Cushing sospettata       Cushing ...
Pseudo-Pseudo-Cushing’s Syndrome Alcoholism Depression PCO Eating Disorders Glucocorticoid resistance Obesity syndrome Met...
Cushing’s Syndrome Is NOT RareCatargi et al., JCEM 2003   2% of patients with NIDDM (HbA1c >8%)Chiodini et al., EJE 2005  ...
294 pazienti con diabete mellito tipo 2 e 189 controlliDex 1 mg overnight, ripetuto se cortisolo >1.8 µg/dLNon soppression...
520 soggetti (382 uomini e 138 donne, di età compresa fra 55 e 82anni) giunti all’osservazione presso il nostro ospedale n...
Il termine “sindrome di Cushing subclinica”, o“ipercortisolismo subclinico”, definisce una diagnosibiochimica di ipercorti...
Proactivescreening in the   “general” population or     not?
IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO             X                       Clinica
SIGN/SYMPTOM in 302        SIGN/SYMPTOM in 210patients with Cushing’s’    adrenal incidentalomas       syndrome           ...
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Subclinical Cushing’s Syndrome  Cortisol secretion varies according to a spectrum ofintensity from non-functioning adenoma...
87 patients, unpublished data   MSC > 3 µg/L                8.8%1-mg DST>1.8 µg/dL                                        ...
Causes of Cushing’s syndrome     (data based on 423 patients)                            Boscaro & Arnaldi, JCEM 2009
THE CUSHINGSYNDROME: QUEST FORTHE HOLY GRAIL   D.N. ORTHAnnals of Internal Medicine 1994; 121: 377-8
G. Reimondo                    S. Bovio                    A. Pia                    B. Allasino                    A. Ter...
Terzolo massimo iperfunzione surrenalica il paziente adulto- torino gennaio 2011- 14° convegno patologia
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Terzolo massimo iperfunzione surrenalica il paziente adulto- torino gennaio 2011- 14° convegno patologia

  1. 1. IPERFUNZIONE SURRENALICA IL PAZIENTE ADULTO Massimo Terzolo Medicina Interna I AOU S. Luigi - Orbassano Università di Torino massimo.terzolo@unito.it
  2. 2. Fattori determinanti la variabilità fenotipica della sindrome di CushingEtà di presentazionePresentazione “sindromica”Patogenesi polimorfaDurata di malattia (esposizione ai GC)Patologie concomitatiLivelli circolanti di cortisoloCosecrezione di altri steroidiOrmonogenesi periodicaLegame proteico (livelli di CBG)Metabolismo pre-recettoriale (attività 11 β-HSD)Polimorfismo dei recettori
  3. 3. ETIOLOGY OF CUSHING’S SYNDROME ACCORDING TO AGE% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <15 16-25 26-35 36-45 46-55 56-65 >65 years Cushings disease Adrenal adenoma Adrenal carcinoma Ectopic secretion Courtesy of prof. Cavagnini
  4. 4. Cardiac myxomaPrimary pigmented nodular adrenocortical disease spotty pigmentation
  5. 5. Lacroix et al, 2004
  6. 6. Ectopic ACTH SyndromeA wide spectrum of clinical and biochemicalpresentations characterizes the EAS.At one extreme there is the “classic” ectopicACTH-ACTH-producing cancer (SCLC). The syndromeis rapidly progressive and is characterized bysevere clinical manifestations and poor prognosis.At the other one there is the “occult” ACTH- ACTH-producing tumor (carcinoid). The picture ofCushing’s syndrome may overlap that seen inpatients with pituitary ACTH-dependent disease. ACTH-
  7. 7. Uomo di 52 anniHb: 16 g/dl, WBC: 11000/µL, PTLS: 102000/ µL µGlicemia: 360 mg/dlK: 2.2 mmol/L, Na: 146 mmol/LEGA: pH: 7.44, HCO3: 27 mmol/L, SBE: 4.6 mmol/LCreatinina: 0.8 mg/dl, BCC: 83 ml/minPotassiuria: 41.4 mmol/L, Sodiuria: 58 mmol/LLDH: 500 U/LAST, ALT, GGT, Alp, bilirubina, coagulazione, VES, PCR: nella norma
  8. 8. EAS vs. M. di Cushing EAS MdC v.n.Cortisolo h.08 (µg/dl) (µ 101 33.1 15-25 15-Cortisolo h.24 (µg/dl) (µ 100 17.7 0-5.4CLU (µg/24h) (µ 5490 250 30-150 30-ACTH (ng/ml) 248 30 20-60 20-
  9. 9. Cortisone Cortisone 11β-HSD2 11β-HSD2Cortisolo Cortisolo MR MR Andrews & Walker, 1999
  10. 10. “Occult“ ectopic ACTH syndrome ACTH- ACTH-dependent hypercortisolemia of nonpituitary origin and of more than 6 months’ duration without the emergence of an obvious source. The bronchial carcinoid is the ectopic ACTH- ACTH- producing tumor most likely to elude detection for prolonged periods. The occult EAS is often clinically and biochemically indistinguishable from pituitary- pituitary- dependent Cushing’s disease.
  11. 11. Adrenocortical Carcinoma
  12. 12. COCHIN SERIES, n=202 CUSHING and VIRILIZATION 4% 11% 24% OTHER SECRETIONS 5% VIRILIZATION NON FUNCTIONING 36% 20% CUSHING NON FUNCTIONING 16% 48% OTHER SECRETIONS24% 7% 5% VIRILIZATION CUSHING and VIRILIZATION CUSHING SAN LUIGI SERIES, n=187 CUSHING and OTHER STEROIDS
  13. 13. Arlt et al. submitted
  14. 14. Cushing ciclico Alternanza di periodi (da pochi giorni a diversi mesi) con elevati livelli plasmatici di corticosteroidi a periodi con livelli nella norma. Più frequente nel morbo di Cushing, ma anche in EAS, adenoma surrenalico o PPNAD. Risposta variabile al desametasone.
  15. 15. MonthsArnaldi et al. - Cyclical Cushing’s Syndrome in a Bronchial Carcinoid - J Clin Endocrinol Metab 2003
  16. 16. Cyclical Cushing’s syndrome Cyclical Cushing’s syndrome is not a rare variant or curiosity. It should be suspected when the clinical suspicion of the syndrome is high but tests are negative. It can cause problems with differential diagnosis and assessment of remission with drugs or surgery. It can be diagnsoed by careful sequential biochemistry using either urine or saliva Atkinson, 2009
  17. 17. Andrews & Walker, 1999
  18. 18. Different polymorphisms of the GR gene have been associated withvariable sensitivity to glucocorticoids •N363S Hypersensitivity to GC •Bcl I •ER22/23EK Resistance to GC •Tth III I
  19. 19. Polimorfismo Bcl I e BMDIn pazienti con ipercortisolismo, la presenza inomozigosi del polimorfismo G di Bcl I correla conun ridotto Z-score in regione femorale. Szappanos et al. - Clinical Endocrinology 2009
  20. 20. LA SINDROME DI CUSHING DEL 21° SECOLO
  21. 21. The Spectrum of Endogenous Glucocorticoid Excess Overt Full- Full-blown phenotypic expression Mild Moderate phenotypic expression Subclinical ?Absent? phenotypic expression Pseudo Cushing
  22. 22. La sindrome di Cushing quale sindrome metabolica secondaria La casistica dell’Ospedale San Luigi (n=117) Cushing ipofisario, ipertensione 66% 100 Cushing surrenalico, ipertensione 69% Cushing ectopico, ipertensione 75% 80 No correlazione tra PA e livelli di cortisolo 60 40 20 0 IPERTENSIONE IPERGLICEMIA OBESITA
  23. 23. NELLA PRATICA CLINICA…..Sindrome di Cushing Pseudo- Sindrome Cushing sospettata Cushing di Cushing ciclico accertata
  24. 24. Pseudo-Pseudo-Cushing’s Syndrome Alcoholism Depression PCO Eating Disorders Glucocorticoid resistance Obesity syndrome Metabolic
  25. 25. Cushing’s Syndrome Is NOT RareCatargi et al., JCEM 2003 2% of patients with NIDDM (HbA1c >8%)Chiodini et al., EJE 2005 9.5% of patients with NIDDMTerzolo et al., End Metab Clin N Am 2005 5-20% of patients with adrenal incidentalomaReimondo et al., Clin Endo 2007 1% of patients with NIDDM
  26. 26. 294 pazienti con diabete mellito tipo 2 e 189 controlliDex 1 mg overnight, ripetuto se cortisolo >1.8 µg/dLNon soppressione confermata in 51 casi (17.3%) e 10controlli (5.3%)Diagnosi di S. di Cushing subclinica in 27 pazienti(9.4%) e 4 controlli (2.1%) Adenoma surrenalico in 21 casi ACTH ipofisario in 4 casi ACTH ectopico in 2 casi Non definito in 3 casi
  27. 27. 520 soggetti (382 uomini e 138 donne, di età compresa fra 55 e 82anni) giunti all’osservazione presso il nostro ospedale nel periodo Aprile – Dicembre 2001 Esecuzione di TC torace e addome superiore nell’ambito di un programma di screening per il carcinoma del polmone 23 masse surrenaliche (4.4%) 1 metastasi 21 adenomi 1 mielolipoma 4.2% Bovio S et al. 2006
  28. 28. Il termine “sindrome di Cushing subclinica”, o“ipercortisolismo subclinico”, definisce una diagnosibiochimica di ipercortisolismo in assenza di evidentistigmate cliniche Cushinghiane.La SCS è stata inizialmente proposta per definirealcuni pazienti con incidentaloma surrenalico.Recentemente, la SCS è stata individuata in alcunipazienti con sindrome metabolica o osteoporosi neiquali viene dimostrato un ipercortisolismo occulto.La SCS può anche essere dimostrata in pazienti coniposurrenalismo primario o secondario in terapiasostitutiva.
  29. 29. Proactivescreening in the “general” population or not?
  30. 30. IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO X Clinica
  31. 31. SIGN/SYMPTOM in 302 SIGN/SYMPTOM in 210patients with Cushing’s’ adrenal incidentalomas syndrome 21% 22% 54% 25%Boscaro M, Lancet 2000
  32. 32. E utile diagnosticareIPERCORTISOLISMO SUBCLINICO lipercortisolismo subclinico? Terzolo et al. Adrenal Incidentaloma: A New Cause of the Metabolic Syndrome? JCEM 2002 Tauchmanovà et al. Patients with subclinical Cushings syndrome due to adrenal adenoma have increased cradiovascular risk JCEM 2002 Chiodini et al. Eugonadal male patients with adrenal incidentalomas and subclinical hypercortisolism have increased rate of vertebral fractures. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 SI...
  33. 33. … MAIPERCORTISOLISMO SUBCLINICO Impatto della diagnosi sulla mortalità Dati incerti sulleffetto della terapia chirurgica su morbidità e mortalità
  34. 34. Subclinical Cushing’s Syndrome Cortisol secretion varies according to a spectrum ofintensity from non-functioning adenomas to adenomas associated with subclinical Cushing’s syndrome
  35. 35. 87 patients, unpublished data MSC > 3 µg/L 8.8%1-mg DST>1.8 µg/dL 55%1-mg DST>5 µg/dL 4% ACTH<10 pg/mL 27% UFC 4.6%>150 µg/24h 100 0 10 20 30 40 50
  36. 36. Causes of Cushing’s syndrome (data based on 423 patients) Boscaro & Arnaldi, JCEM 2009
  37. 37. THE CUSHINGSYNDROME: QUEST FORTHE HOLY GRAIL D.N. ORTHAnnals of Internal Medicine 1994; 121: 377-8
  38. 38. G. Reimondo S. Bovio A. Pia B. Allasino A. TermineGrazie per l’attenzione

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