Carcinoma tiroideo differenziato - diagnosi, terapia e nuove prospettive

1. Il carcinoma tiroideo differenziato: diagnosi, terapia e nuove prospettive Prof Francesco Lippi Scuola di Endocrinologia Università degli Studi di Pisa Corso di Aggiornamento per i Medici di Medicina Generale Pisa 7/5/2016

2. Nodulo tiroideo • Studi epidemiologici hanno mostrato una prevalenza dei noduli tiroidei palpabili in circa il 5% nelle donne e 1% negli uomini che vivono in aree iodio-sufficiente del mondo (10-12% nelle zone da carenza di iodio) • Al contrario, ecografie ad ultrasuoni ad alta risoluzione, sono in grado di rilevare la presenza di noduli tiroidei nel 19%-68% degli individui scelti a caso, con frequenze più elevate nelle donne e negli anziani THYROID Volume 26, Number 1, 2016

3. Nodulo tiroideo vs cancro L'importanza clinica dei noduli tiroidei determina la necessità di escludere il cancro della tiroide, che si verifica nel 7% -15% dei casi a seconda dell'età, del sesso, la storia clinica, la storia familiare, l'esposizione alle radiazioni e di altri fattori

4. Carcinoma tiroideo differenziato • Il carcinoma differenziato della tiroide (DTC), che comprende la forma papillare e follicolare, rappresenta la stragrande maggioranza (> 90%) di tutti i tumori della tiroide • Il raddoppio della incidenza del carcinoma tiroide dal 2000- 2012 rispetto al decennio precedente, è interamente attribuibile a tumori clinicamente occulti rilevati per inciso con imaging • Entro il 2019 uno studio prevede che il DTC diventerà il terzo tumore più comune nelle donne negli Stati Uniti • In Italia oggi rappresenta il secondo tumore più comune nella donna dopo il cancro della mammella • Questo incremento del DTC può essere dovuto al crescente uso della ecografia del collo per la diagnosi precoce

5. Diagnosi del carcinoma tiroideo ESAMI ORMONALI a) Il valore del TSH deve essere misurato durante la valutazione iniziale di un paziente con un nodulo tiroideo b) La misurazione di routine della tireoglobulina sierica (Tg) per la valutazione iniziale dei noduli tiroidei non è raccomandato c) L'uso di routine di calcitonina nel siero per lo screening può rilevare l'iperplasia delle cellule C e/o il carcinoma midollare della tiroide in una fase precoce ESAMI STRUMENTALI • La ecografia tiroidea con rilevazione dei linfonodi cervicali dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti con nota o sospetta noduli tiroidei • L’agoaspirato con ago sottile (FNA) è la procedura di scelta nella valutazione dei noduli tiroidei, quando clinicamente indicato

6. Ecografia sospetta nei noduli tiroidei La presenza di microcalcificazioni, l’aspetto della ipoecogenicità rispetto alla circostante tiroide, i margini irregolari e una forma più alta che larga misurata su una vista trasversale ed una vascolarizzazione intranodulare è stata correlata con malignità La stragrande maggioranza dei tumori della tiroide (82% -91%) sono solidi. Su 360 tumori della tiroide consecutivamente rimossi chirurgicamente presso la Mayo Clinic, 88% erano solidi o minimamente cistici (<5%), il 9% erano parzialmente cistici (<50%), e solo il 3% erano prevalentemente cistici (superiore al 50%)

7. Nondiagnostic or unsatisfactory Thy1 Thy 1c 1-4 Benign Thy 2/ Thy 2c 0-3 Follicular lesion without atypia o low risk Thy 3A 5-15 Follicular lesion with atypia o high risk Thy 3B 15-30 Suspicious for malignancy Thy 4 60-75 Estimated/predicted risk of malignancy by theBethesda system, % Malignant Thy 5 Thyroid cytopathology classification Bethesda System 97-99

8. Consigli citopatologici Noduli ripetutamente non diagnostici alla FNA con/senza un motivo forte di sospetto ecografico richiedono stretta osservazione o escissione chirurgica. Nel caso di crescita del nodulo (> 20% in due dimensioni) rilevati durante la sorveglianza ecografica o con sospetti clinici di rischio per tumore maligno è stato suggerito che la ripetizione della FNAb va applicata non prima di 3 mesi dopo l'iniziale FNAb per evitare l'interpretazione di falsi positivi a causa di cambiamenti reattivi / riparativi biopsia-indotto Per altri autori un periodo di attesa di 3 mesi dopo una biopsia non diagnostica non è probabilmente necessario. Se le caratteristiche cliniche sono sospette per malignità, può essere opportuno un periodo di attesa più breve.

9. Indicazioni per l’intervento chirurgico Se il risultato citologico è diagnostico per tumore maligno della tiroide la tiroidectomia totale o subtotale è generalmente raccomandata. I più grandi studi di marcatori molecolari preoperatori in pazienti con citologia indeterminata hanno rispettivamente valutato un pannello di sette geni di mutazioni e riarrangiamenti genetici : BRAF, RAS, RET / PTC, PAX8 / PPARg, un classificatore di espressione genica (167 GEC; espressione di mRNA di 167 geni), e immunoistochimica per galectina-3 (blocchi di cellule) Se viene preso in considerazione di eseguire il test molecolare, i pazienti devono essere informati per quanto riguarda i potenziali benefici ed i limiti delle analisi e circa le eventuali incertezze nelle implicazioni cliniche terapeutico e lungo termine dei risultati.

10. Indicazioni alla terapia chirurgica Per i pazienti con un nodulo tiroideo solitario con citologia indeterminata, la lobectomia è l'approccio chirurgico iniziale raccomandato. Questo approccio può essere modificato in base alle caratteristiche cliniche o ecografiche, presenza di Ab antitiroide, preferenze del paziente e / o test molecolari quando eseguiti. A causa di un aumento del rischio di malignità la tiroidectomia totale può essere preferibile nei pazienti con noduli follicolari con atipie cellulari (Thy3b), positivi per le mutazioni note specifiche per il carcinoma, ecograficamente sospetti o di grandi dimensioni (> 4 cm), o in pazienti con carcinoma della tiroide familiare o storia di esposizione alle radiazioni.

11. Terapia ormonale Non ci sono dati per portare a raccomandare l'uso della terapia ormonale tiroidea in pazienti con noduli in crescita e benigni alla citologia. Tuttavia l’uso della terapia ormonale a dosi che sopprimono il TSH sierico può comportare una diminuzione delle dimensioni del nodulo e possono impedire la comparsa di nuovi noduli nelle regioni del mondo con apporto di iodio borderline o basso. Tuttavia l'effetto è modesto nella maggior parte degli studi che indicano una riduzione massima -15% (media -5%) del volume del nodulo quando trattati con terapia soppressiva con levotiroxina per 6-18 mesi. Un ampio studio prospettico, randomizzato ha dimostrato che l'assunzione di iodio nella dieta sufficiente (150 mcg al giorno) ha ridotto le dimensioni del nodulo rispetto al placebo.

12. Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) Il carcinoma differenziato della tiroide (DTC) deriva da cellule epiteliali follicolari della tiroide e rappresenta la stragrande maggioranza dei tumori della tiroide. Dei tumori differenziati, la forma papillare comprende circa l'85% dei casi, rispetto a circa il 12% che hanno istologia follicolare variante classica e oncocitaria (cellule di Hurthle) e <3% che sono tumori poco differenziati. In generale, fase per fase, la prognosi del PTC e cancro follicolare sono simili Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM, Devesa SS 2011 Thyroid cancer incidence patterns in the United States by histologic type, 1992–2006. Thyroid 21:125–134.

13. Carcinoma differenziato della tiroide papillare, follicolare e a cellule di Hürthle

14. Scopo principale della terapia del DTC Rimuovere il tumore primario che può essere esteso oltre la capsula tiroidea, e può avere dato metastasi linfonodali. La completezza della resezione chirurgica è fondamentale e determinante per l’esito, mentre la presenza di residui metastatici in sede linfonodale rappresenta la sede più comune di persistenza/ recidiva di malattia Ridurre al minimo il rischio di recidiva di malattia e la diffusione metastatica. Una chirurgia adeguata è determinante per la prognosi mentre il trattamento radiometabolico (RAI), la soppressione del TSH, e altri trattamenti oggi giocano un ruolo aggiuntivo in alcuni pazienti. Per i pazienti sottoposti a RAI per l’ablazione dei residui, o per il trattamento di malattia residua o metastatica, la rimozione di tutto il normale tessuto tiroideo è un elemento fondamentale della chirurgia iniziale.

15. Dissezione linfonodale La dissezione profilattica del compartimento centrale del collo (mono o bilaterale) dovrebbe essere considerata nei pazienti con carcinoma papillare della tiroide con elevata stadiazione iniziale (T3 o T4) anche in assenza di evidenza di lesioni metastatiche linfonodali (cN0) oppure nei pazienti con evidenza di metastasi laterocervicali (cN1) La tiroidectomia totale senza la dissezione profilattica del compartimento centrale del collo è corretta per i tumori a bassa stadiazione (T1-T2) o nei tumori non invasivi oltre la capsula senza evideza di linfonodi metastatici (cN0) o nei carcinomi follicolari La dissezione terapeutica dei compartimenti laterocervicali è fortemente raccomandata in tutti i pazienti con evidenza citologica di metastasi laterocervicali.

16. I principi base della valutazione istopatologica dei campioni tiroidei Varianti istopatologiche del carcinoma della tiroide associati con gli esiti più sfavorevoli (ad esempio cellule alte, cellule colonnari, e varianti hobnail di PTC oppure FTC ampiamente invasiva; carcinoma scarsamente differenziato) o esiti più favorevoli (ad esempio la variante follicolare del PTC incapsulato o la minimamente invasiva del FTC) devono essere identificati durante l'esame istopatologico e segnalato L'esame patologico dei campioni tiroide stabilisce la diagnosi e fornisce informazioni importanti per la stratificazione del rischio associato al cancro e la gestione post-chirurgico del paziente.

17. Istotipi Il carcinoma papillare è un tumore maligno ben differenziato delle cellule follicolari della tiroide che dimostra le sue caratteristiche componenti nucleari microscopiche. Il carcinoma follicolare è un tumore maligno ben differenziato delle cellule follicolari della tiroide che mostra invasione transcapsulare e/o vascolare e non ha le caratteristiche nucleari diagnostica del carcinoma papillare. Il carcinoma oncocitiraio (cellule di Hurthle) del carcinoma follicolare mostra il modello di crescita follicolare, ma è composto da cellule con abbondante granulare citoplasma eosinofilo ed ha questo aspetto a causa dell'accumulo di innumerevoli mitocondri. Il carcinoma scarsamente differenziato è un tumore della tiroide aggressivo caratterizzato da una perdita parziale delle caratteristiche di differenziazione della tiroide che occupa morfologicamente e comportamentalmente una posizione intermedia tra papillare ben differenziati e carcinomi follicolari e carcinoma anaplastico completamente dedifferenziato.

18. Potenziale impatto di mutazione di BRAFV600E ed altre modificazioni genetiche sul rischio stimato nei PTC Molti dati recenti indicano che il comportamento aggressivo di un CDT (tra cui un'alta probabilità di recidiva del tumore) è più probabile quando è presente una mutazione oncogenica, e in particolare una BRAF mutazione che si verifica con un promotore mutato di TERT, PIK3CA, TP53, o AKT1 Xing M, Liu R, Liu X, Murugan AK, Zhu G, Zeiger MA, Pai S, Bishop J 2014 BRAFV600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence. J Clin Oncol 32:2718–2726.

19. Valutazione istopatologica La estensione extratiroidea è definita come estensione del tumore nei tessuti adiacenti. Esso è suddiviso in minima, che è l'invasione nei tessuti molli peritiroidei immediati o al muscolo sternotiroideo, tipicamente rilevato solo al microscopio (T3), ed estesa, che è l'invasione del tumore nei tessuti sottocutanei molli, laringe, trachea, esofago, (T4a). Pertanto, il rapporto del patologo dovrebbe indicare la dimensione del più grande focolaio metastatico al linfonodo e la presenza o assenza di estensione tumorale extranodale, nonché il numero di linfonodi esaminati e coinvolti. Inoltre, la presenza di invasione vascolare (embolizzazione neoplastica) è un fattore prognostico sfavorevole e deve essere valutato e segnalato.

20. Valutazioni istopatologiche Le varianti con esiti più sfavorevoli sono le cellule alte, cellule colonnare e varianti hobnail. Alcuni studi hanno trovato un più alto tasso di metastasi linfonodali e minore sopravvivenza nei pazienti con variante cellule alte rispetto al carcinoma papillare classico anche nei tumori senza estensione extratiroidea, e questo era indipendente dall'età del paziente e le dimensioni del tumore e lo stadio. La mutazione BRAF V600E si trova nel 80% di questi tumori. La variante a cellule colonnari del carcinoma papillare è caratterizzata dalla predominanza di cellule colonnari con stratificazione nucleare pronunciata. Questi tumori hanno un elevato rischio di metastasi a distanza e la mortalità del tumore- correlati, quest'ultimo visto soprattutto nei pazienti con uno stadio di malattia avanzata al momento della presentazione. La mutazione BRAFV600E si trova in un terzo di questi tumori. Il carcinoma papillare variante hobnail è un evento raro. Altre varianti di carcinoma papillare, come la variante solida e variante sclerosante diffusa, possono essere associati ad un risultato meno favorevole, anche se i dati restano contrastanti

21. Impatto del dosaggio della Tg sierica e terapia con 131-I Diversi studi hanno dimostrato l'utilità clinica della misurazione della Tg sierica (sia in condizioni di eutiroidismo (TSH stimolato) o di ipotiroidismo (non stimolato) un paio di settimane dopo tiroidectomia totale e prima della RAI ablazione dei residui come strumento per aiutare nella stratificazione del rischio iniziale e la scelta della terapia adiuvante con 131-I La terapia radiometabolica con 131-I (o TSH stimolato o non stimolato dopo rhTSH) sarebbe considerato in tutti i pazienti con DTC> 1 cm in modo indipendente ad una varietà di istotipi utilizzando un'attività a partire da 30 mCi di I-131 come ablazione del residuo. La maggior parte degli studi hanno valutato risposta completa (nessuna prova clinica, biochimica, o evidenza strutturale della malattia dopo la terapia iniziale (remissione) utilizzando valori di Tg TSH-stimolato ottenuti 6-18 mesi dopo la terapia iniziale (86-91%)

22. Incompleta risposta biochimica: valori dosabili di Tg sierica in assenza di evidenza di malattia Questi pazienti hanno la persisitaenza di livelli sierici dosabili di Tg sia in soppressione di terapia o dopo stimolazione con rhTSH o la presenza di un incremento dei valori degli AbTg senza la evidenza strutturale della malattia con le appropriate metodiche di imaging (TAC-FDGPET) Una incompleta risposta biochimica non è infrequente e si riscontra in circa il 11%–22% dei pazienti con CDT. Gli esiti clinici in questi pazienti sono di solito molto buoni con ben il 56% -68% classificato come avente NED (non evidence of disease) al follow-up finale, mentre il 19% -27% continuerà ad avere valori persistentemente anomali Tg senza correlazione strutturale, e solo 8 % -17% sviluppare malattie strutturalmente identificabile oltre 5-10 anni di follow-up Vaisman F, Momesso D, Bulzico DA, Pessoa CH, Dias F, Corbo R, Vaisman M, Tuttle RM 2012 Spontaneous remission in thyroid cancer patients after biochemical incomplete response to initial therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 77:132–138.

23. Terapia radiometabolica con 131I (RAI) Il primo scopo della somministrazione post operatoria della terapia radiometabolica con 131-I (RAI) include: • Ablazione dei residui post chirurgici con RAI (per scoprire la loro sede, eliminare tutte le cellule tiroidee, facilitare la evidenza di recidive con la misura della Tg sierica e degli AbTg o della scintigrafia diagnostica) e poter misurare la Tg sierica nel follow-up per stabilire la rosposta alla terapia con RAI • Come terapia adiuvante (intesa come aiuto all’incremento del periodo di sopravvivenza libero da malattia grazie alla distruzione dei residui tiroidei (anche se non ammalati), in particolare nei pazienti con elevato rischio di recidiva di malattia (in relazione alla stadiazione e alle varianti istologiche)

24. RAI con sospensione della terapia ormonale • Se pensiamo di eseguire la sospensione della terapia ormonale per eseguire la RAI, la LT4 deve essere sospesa 40 giorni prima del previsto trattamento • La liotironina (LT3) sostituisce la LT4 nelle prime settimane di sospensione per almeno 4 settimane e deve essere sospesa circa 15 giorni prima della prevista terapia con RAI. • Il livello sierico del TSH circolante deve essere misurato prima della somministrazione della terapia RAI per valutare l’incremento del valore del TSH (>30 mIU/L)

25. Il TSH umano ricombinante (Thyrogen by Genzyme) è stato approvato sia dalla FDA che sucessivamente dalla AEF per preparare i pazienti alla terapia con RAI sia per l’ablazione dei residui tiroidei post chirurgici nei CDT sia per trattare i pazienti con evidenza di malattia locale o di metastasi a distanza Somministrazione della RAI con TSH umano ricombinante

26. Risultati della terapia radiometabolica La percentuale di ablazione con 131-I del residuo post chirurgico in pazienti che sono stati sottoposti a tiroidectomia totale o quasi totale non sembra essere statisticamente diversa nei pazienti trattati con 30 mCi rispetto a quelli trattati con 100 mCi nella maggior parte degli studi di confronto

27. Terapia radiometabolica con 131-I Una dieta povera di iodio per circa 1-2 settimane dovrebbe essere considerata per i pazienti sottoposti a RAI ablazione dei residui post chirurgici o trattamento ad alte dosi. Una scintigrafia totale corporea post terapia (WBSPD) (con o senza SPECT/CT) è consigliata dopo l'ablazione con RAI o il trattamento ad alte dosi, per evidenziare le sedi di malattia e documentare l'avidità del 131-I a livello dei foci interassati.

28. Criteri per documentare la remissione della malattia (risposta eccellente) Nei pazienti che sono stati sottoposti a tiroidectomia totale o sub-totale e terapia RAI (ablazione del residuo o terapia adiuvante), lo stato libero da malattia comprende: 1. Nessuna evidenza clinica di tumore 2. Nessuna evidenza di tumore mediante scintigrafia totale corporea (assenza di captazione al di fuori del letto tiroideo sul primo WBS post trattamento, o se l'assorbimento era al di fuori del letto tiroideo, nessuna prova di imaging di metastasi al post WBS) e/o alla ecografia della regione del collo 3. Indosabilità dei livelli sierici di Tg durante la soppressione del TSH (Tg <0,2 ng / ml) o dopo la stimolazione con TSH umano ricombinante (Tg <2 ng/ ml) in assenza di anticorpi interferenti

29. Risposta incompleta alla terapia con RAI • Il WBSPD è negativo (assenza di aree iodocaptanti) e il livello sierico della Tg è dosabile in terapia soppressiva con l-tiroxina • I valori degli AbTg circolanti sono positivi od in aumento • La ecografia della regione del collo evidenzia la presenza di una recidiva locale o linfonodale con valori della Tg circolante negativa e con assenza di AbTg (falso negativo della Tg) (molto raro)

30. 18FDG-PET/CT è considerato essenziale nei pazienti con valori elevati di Tg circolante (generalmente >10 ng/mL) con WBSPD negativo 18 FDG-PET è più sensibile nei pazienti con sottotipo istologico aggressivo, tra cui il carcinoma scarsamente differenziato, variante a cellule alte e a cellule Hurthle. La sensibilità del 18FDG-PET/TC è stata 83% (dal 50% al 100%) e la specificità del 84% Nei pazienti con Tg <10 ng/mL dopo stimolo con TSH umano rocombinante, la sensibilità del 18FDG è bassa, da < 10% al 30%. Si raccomanda pertanto di considerare 18FDG-PET solo in pazienti con Tg ≥10 ng / mL dopo stimolo.

31. TAC e MR Immagini a sezione trasversale del collo e parte superiore del torace (TAC, MR) con mezzo di contrasto deve essere considerato (i) nel contesto di malattia linfonodale recidiva e di grandi dimensioni e ampiamente distribuita in cui la ecografia da sola non può demarcare completamente la malattia, (ii) nella valutazione della possibile recidiva di malattia invasiva in cui la potenziale invasione del tratto aerodigestivo richiede una valutazione completa, (iii) quando la ecografia collo è inadeguata alla visualizzazione di malattia linfonodale (alto valore di Tg circolante e ecografia del collo negativo) TAC del torace senza mezzo di contrasto (imaging parenchima polmonare) o con un contrasto (per includere il mediastino) dovrebbero essere considerati in pazienti ad alto rischio con elevata Tg sierica (generalmente > 10 ng / ml) o con aumento dei valori degli anticorpi Tg

32. Qual è la gestione più appropriata dei pazienti con malattia metastatica? • Le metastasi possono essere scoperte al momento della comparsa della malattia iniziale o possono essere identificati durante il follow-up longitudinale. • Se le metastasi si trovano dopo la terapia iniziale, alcuni pazienti possono successivamente sperimentare una riduzione della massa tumorale con ulteriori trattamenti che possono offrire una maggiore sopravvivenza o un vantaggio palliativo • L’ordine di trattamento preferito per la malattia metastatica è l'asportazione chirurgica di locoregionale nei pazienti potenzialmente curabili, la terapia con 131I per la malattia RAI-reattiva, radioterapia esterna o altre modalità di trattamento dirette, come l'ablazione termica o la terapia ormonale TSH-soppressiva per i pazienti con malattia asintomatica • La terapia con inibitori della chinasi (mediante l'uso di farmaci con la partecipazione a studi clinici approvati dalla FDA e AEF), in particolare per i pazienti con macroscopica e significativa progressione di malattia

33. Altre forme di terapia • La iniezione percutanea di etanolo (PEI) per i pazienti con metastasi linfonodali sta guadagnando interesse come intervento non chirurgico diretto per i pazienti con recidiva DTC. La maggior parte degli studi limitata la PEI ai pazienti che avevano subito precedenti dissezioni del collo e trattamento RAI, coloro che hanno avuto FNA-provato con DTC nel linfonodo, e quelli che non hanno evidenza di metastasi a distanza. La limitazione di molti degli studi sono i piccoli numeri dei pazienti, un relativamente breve termine di follow-up e molti pazienti con piccoli linfonodi (<5- 8 mm). • L'uso di ablazione a radiofrequenza (RFA) in anestesia locale nel trattamento del cancro della tiroide ricorrente è stata associata con una riduzione media del volume che varia tra circa il 55% e il 95% (881.882) e completa scomparsa della foci metastatici nel 40% -60 % dei casi. Le complicazioni includono disagio,il dolore, ustioni, e cambiamenti nella voce. • La radioterapia stereotassica (SBRT) può essere utilizzato con successo per trattare il linfonodo isolato metastatico ma non ha alcun ruolo nella maggior parte dei pazienti con metastasi linfonodali multiple

34. La prognosi dei pazienti con DTC è in genere favorevole, anche quando la malattia metastatica RAI-rispondente è presente. Per questa ragione il trattamento con 131I è considerato il gold standard nel trattamento di metastasi malattia. Tuttavia, molti pazienti con malattia DTC avanzata diventano non rispondenti o refrattari alla terapia con 131I con alcuni di questi pazienti che muoiono entro 3-5 anni, ed altri che evidenziano anche una sopavvivenza maggiore alla malattia che è molto lentamente progressiva.

35. Nuove terapie farmacologiche Qual è il ruolo della terapia sistemica (inibitori della chinasi, altre terapie selettive, la chemioterapia convenzionale, i bifosfonati, denosumab) nel trattamento di metastasi DTC? La terapia con inibitori della tirosino-chinasi deve essere considerato in pazienti RAI-refrattari e nei i pazienti con carcinoma metastatico rapidamente progressivo e sintomatico, e/o con imminente pericolo di malattia non altrimenti suscettibili di controllo locale con altri approcci Gli inibitori della chinasi, molti dei quali condividono l'obiettivo comune del recettore VEGF (VEGFR) (ad esempio, sorafenib, pazopanib, sunitinib, lenvatinib, axitinib, cabozantinib, e vandetanib), hanno di recente evidenziato risultati altamente promettenti nel DTC metastatico RAI-refrattario

36. La terapia con inibitori della tirosino-chinasi Gli inibitori della tirosina-chinasi agiscono bloccando alcuni enzimi coinvolti nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali. Essendo destinato a trattare un tipo raro di tumore, il lenvatinib ha ricevuto la designazione di farmaco orfano; questa designazione, con gli incentivi associati, rappresenta uno strumento fra i più importanti a disposizione dell’EMA per lo sviluppo di farmaci per pazienti affetti da malattie rare.

37. Levantinib Un trial di fase III condotto su 392 pazienti con DTC progressivo non rispondente alla terapia con iodio radioattivo. Questi pazienti sono stati trattati con Lenvatinib (261) oppure col placebo. I risultati hanno mostrato che il gruppo di persone trattate con il farmaco oggetto di studio aveva una sopravvivenza libera da progressione di malattia di circa 18.3 mesi superiore rispetto al gruppo cui è stato somministrato il placebo (p<0.001). Nello studio, però, un’ampia porzione delle persone trattate con Lenvatinib ha dovuto ridurre o interrompere la terapia a causa di effetti collaterali (principalmente alta pressione sanguigna ed eccesso di proteine nelle urine) M.Shlumberger N Engl J Med 2015; 372:621-630

38. Sorafenib Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial MS Brose Lancet 384, 9940:319-328,26 July 2014 Lo studio di fase 3 comprende 417 pazienti con DTC in progressine di malattia e refrattari alla terapia RAI (207 trattati con Sorafenib e gli altri con placebo) con una evidenza di incremento della sopravvivenza di 10.8 mesi statisticamente significatia (p<0.001) Gli eventi avversi si sono rivelati in linea con il profilo di sicurezza di sorafenib e per la maggior parte sono stati di grado 1/2. Reazioni cutanee mano-piede (76,3%), diarrea (68,6%), alopecia (67,1%), rash o desquamazioni (50,2%) sono gli eventi avversi più frequentemente riscontrati. Secondo gli autori, dunque, sorafenib rappresenta una nuova opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma differenziato della tiroide in progressione, refrattario allo iodio radioattivo.

39. Effetti collaterali Gli inibitori della tirosino-chinasi tuttavia, possono determinare numerosi effetti collaterali, tra cui la diarrea, stanchezza, ipertensione indotta (che richiede l'inizio della terapia antipertensiva in circa la metà di tutti i precedenti individui normotesi), la epatotossicità, i cambiamenti della pelle, nausea, aumentato fabbisogno di dosaggio di LT4, cambiamenti del gusto, e perdita di peso. Questi potenziali effetti collaterali hanno un’ alta probabilità di un impatto negativo per la qualità della vita e / o necessitano di una riduzione del trattamento della dose in molti pazienti e la sospensione fino al 20% dei pazienti. Inoltre, questi gli agenti sono anche associati con più grave e potenzialmente rischi fatali, tra cui di trombosi, emorragie, insufficienza cardiaca, epatotossicità, formazione di fistole nel tratto gastrointestinale, e la perforazione intestinale

40. Consigli di scelta della terapia Tre studi clinici randomizzati controllati con placebo (fase 2, vandetanib; fase 3, sorafenib e lenvatinib) sono stati pubblicati dimostrando di ottenere un aumento del tempo di ritardo per la progressione della malattia tra i pazienti trattati con inibitori della chinasi rispetto a quelli trattati con un placebo Su questa base, sorafenib e lenvatinib sono stati approvati per l'uso negli Stati Uniti e l’ Unione Europea per i pazienti con DTC avanzato RAI-refrattario

41. Conclusioni Notevoli progressi sono stati fatti nel corso degli ultimi anni nella comprensione dei meccanismi genetici del cancro della tiroide e la creazione di test molecolari per la diagnosi del cancro in noduli tiroidei. Questo processo sta attraversando un fase accelerata, che si prevede continuerà nel futuro. I progressi nell'identificazione mutazionale, altri studi genetici (gene miRNA), marcatori epigenetici del cancro alla tiroide dovrebbero comportare un significativo miglioramento della precisione di individuazione del cancro nei noduli tiroidei rispetto ai test clinici disponibili. Se tale progresso continua, si prevede che i test molecolari futuri potranno prevedere il rischio di cancro della tiroide nei noduli con elevata precisione ed in modo elevato permettendo di ridurre l'incertezza dei FNAb indeterminati

42. Conclusioni I marcatori molecolari sono tenuti ad avere un impatto sempre più significativo nella prognosi del DTC. Mentre la presenza di BRAF può essere considerato come un marcatore prognostico relativamente sensibile per il cancro papillare, BRAF da solo non può essere utilizzato per la diagnosi di tumore Scoperte di nuove mutazioni /riarrangiamenti dei geni coinvolte nella patogenesi del cancro della tiroide, come quelli di ALK e NTRK3, dovrebbero offrire nuovi bersagli terapeutici efficaci. Infine, i nuovi approcci terapeutici per indirizzare i geni mutati in comune ad esempio i geni RAS, sono in fase di sviluppo e dovrebbe entrare in studi clinici.

43. Nuove prospettive PTC a basso rischio (ATA Low risk category) Pazienti con DTC intratiroideo senza invasione vascolare con o senza di metastasi linfonodali (N0) o di piccolo volume o ≤5 micrometastasi (N1 di pochi millimetri), Carcinoma papillare della tiroide intratiroideo incapsulato variante follicolare Carcinoma follicolare intratiroideo ben differenziato con invasione capsulare vascolare minore (<4 vasi coinvolti), e microcarcinomi papillari intratiroidei Il rischio di mortalità malattia-specifica e di malattia persistente / recidiva è così bassa che è improbabile che possa essere migliorata dalla ablazione RAI Janovsky C.C.P.S. Eur Thyroid J 2016;5:44- 49

44. Grazie per la vostra attenzione