Trapianto 08 02 2008

Il trapianto di cuore:
problematiche cardiologiche.
Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche
Seconda Università di Napoli
Dipartimento di Chirurgia Cardiovascolare e Trapianti
Azienda Ospedaliera Monaldi
Napoli

Definition of heart failure
Clinical syndrome that can result from
any
structural or functional cardiac disorder
that
AHA / ACC HFthe ability of the ventricle to fill
impairs guidelines 2001
with or eject blood
Clinical symptoms / signs secondary to
abnormal ventricular function
ESC HF guidelines 2001

The Problem (USA)
• 5,000,000 patients
• 6,500,000 hospital days / year
• 300,000 deaths / year
• 6% - 10% of people > 65 years
• 5.4% of health care budget (38
billion)
• Incidence x 2 in last ten years
Gottdiener J et al. JACC 2000;35:1628
Haldeman GA et al. Am Heart J 1999;137:352
Kannel WB et al. Am Heart J 1991;121:951
O’Connell JB et al. J Heart Lung Transplant

HF Risk Factors
No Heart disease A
No symptoms
Stages in the evolution
of Heart Failure
Heart disease
No symptoms B
Asymptomatic
LV dysfunction
C
Prior or current
HF Symptoms
D
Refractory
HF symptoms
AHA / ACC HF guidelines 2001

Hypertension
Diabetes, Hyperchol.
Family Hx A
Cardiotoxins
Stages in the Evolution
of Heart Failure
Heart disease Clinical Characteristics
(any) B
Asymptomatic
LV dysfunction
Systolic / Diastolic
C
Dyspnea, Fatigue
Reduced exercise
tolerance
D
Marked symptoms
at rest despite
max. therapy
AHA / ACC HF guidelines 2001

Neurohormonal Blockade
Aldosterone
Aldosterone blockade
↑ Angiotensin II ↑ Norepinephrine

ACE Inhibitor β-Blocker

ARB

Disease Progression
Hypertrophy, apoptosis, ischemia,
arrhythmias, remodeling, fibrosis

Reversing Acute HF

Excess vasodilation
Compensation
Excess vasoconstriction

BNP Norepinephrine2
Aldosterone1,2
Angiotensin II1
Endothelin1,2

1. Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10–S17.
2. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18–S27.

New Therapies
Mechanical Remodeling

 Cardiac Resynchronization Therapy
 Biventricular pacing-LV pacing via the coronary
sinus
 Surgical remodeling
 Passive Cardiac Surgical Devices
 Dor Procedure
 MV repair
 CABG in severe LV dysfunction
 Ventricular Assist Devices

CARE – HF trial
Kaplan-Meier Estimates of the Time to the Primary End Point (Panel A)
and the Principal Secondary Outcome (Panel B)

Cleland, J. et al. N Engl J Med 2005;352:1539-1549

Interventions and Reverse
Remodeling
12
11
Change in LVEF (cumulative %)

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
ACE-I β -blocker/ACE-I β -blocker/ACE-I
+ CRT
Adamson PB Current HF Reports 2004

Candidati
Massimo beneficio in termini di
sopravvivenza e qualità di vita
Ogni condizione non cardiaca
Grave cardiomiopatia non che può ridurre la aspettativa
responsiva a terapie di vita o aumentare il rischio
convenzionali a rischio di di rigetto o infezione o di
morte a 1 anno altre complicanze
Presenza di Assenza di
indicazioni controindicazioni

Graft survival Recipient survival

Treatment Objectives
Survival
Morbidity
Exercise capacity
Quality of life
Neurohormonal changes
Progression of CHF
Symptoms
(Cost)

Approccio al potenziale candidato a trapianto
cardiaco
 Verificare la potenziale reversibilità dell’insufficienza
cardiaca.
 Valutare la gravità dell’insufficienza cardiaca e la
capacità funzionale.
 Adeguare la terapia medica per migliorare la
sintomatologia e ridurre la mortalità.
 Determinare il rischio di peggioramento o morte
improvvisa.
 Identificare le indicazioni a trapianto.
 Escludere le controindicazioni.
 Determinare la candidatura a trapianto.
 Continuare la terapia medica con periodiche
rivalutazioni.

Wide QRS –
Proportional Mortality Increase
QRS
 Vesnarinone Study1 100% Duration
(VEST study analysis) (msec)
 NYHA Class II-IV patients

Cumulative Survival
90% <90
 3,654 ECGs digitally scanned
90-120
 Age, creatinine, LVEF, heart
rate, and QRS duration found to 80%
120-170
be independent predictors
of mortality 170-220
70%
 Relative risk of widest
QRS group 5x greater >220
than narrowest 60%
0 60 120 180 240 300 360
Days in Trial
Adapted from Gottipaty et al.
1
Gottipaty V, Krelis S, et al. ACC 1999 [Abstr];847-4.

In-Hospital PCWP Predicts Subsequent
Mortality in Advanced HF
Mortality Risk (%) Mortality Risk (%)
60 60

50 50

40 40
PCWP > 16 mm Hg CI > 2.6 L/min-m2
30 30
199
20 20 CI < 2.6 L/min-m2
PCWP < 16 mm Hg
236
10 10 220
257 P = 0.001 P = NS
0 0
0 6 12 18 24 0 6 12 18 24

Time (m)
Hemodynamic measurement in 456 heart failure patients after tailored
vasodilator therapy.
Fonarow GC et al. Circulation. 1994;90(4 pt 2):I-488.

Positive Inotropes
• Digitalis
• Sympathomimetics
• Catecholamines
• B-adrenergic agonists
• Phosphodiesterase inhibitors
• Amrinone, Milrinone, Enoximone
• Calcium sensitizers
• Levosimendan, Pimobendan

Positive Inotropic Therapy
• May increase mortality
Exception: Digoxin, Levosimendan
• Use only in refractory CHF
• NOT for use as chronic therapy

Valutazione iniziale



Buon 
Compenso Non Idonei




 Valutazione completa



 

 

  

 

Modifica
Idonei
terapia
Status II 



Status I
 
 


Criteri di rivalutazione dei pazienti in lista
 Criteri clinici
 Assenza di ortopnea, turgore giugulare o segni di
congestione e stabilità del bilancio idrico
 PAS ≥ 80 mmHg
 Sodiemia > 133 mEq/L
 Stabilità della funzione renale (BUN<50 mg/dL, Crea<2
mg/dL)
 Miglioramento tolleranza allo sforzo
 Aumento LVEF
 Peak VO2
 Miglioramento > 2 ml/kg/min
 Peak VO2 ≥ 14 ml/kg/min

Criteri di ospedalizzazione dei pazienti in lista
 Considerazioni generali
 Prevenire la morte domiciliare
 Prevenire condizioni che possano modificare l’outcome
postoperatorio
 Considerazioni specifiche
 Angina instabile
 Sincope
 Frequenti scariche dell’AICD
 Sospetti eventi embolici
 NYHA IV
 PAS < 80 mmHg
 PA differenziale < 12 mmHg
 Creatinina > 2.0 mg / dl
 Evidenza clinica di bassa gittata
 Incremento ipertensione polmonare al cateterismo

Il Trapianto Cardiaco
Criteri per l’assegnazione d’organo secondo la
“United Network for Organ Sharing” (UNOS)*
 STATUS I
 Pazienti in attesa che richiedano un’assistenza meccanica
cardiaca e/o polmonare
• Cuore artificiale totale
• Assistenza ventricolare meccanica destra e/o sinistra
• Contropulsatore aortico
• Ventilazione meccanica
 Pazienti che si trovino ricoverati in unità di TI e pazienti che
richiedano l’infusione continua di agenti inotropi per
mantenere un’adeguata gittata cardiaca
 STATUS II
 Tutti gli altri pazienti in lista che non sono in STATUS I
*UNOS Executive Order, June 24,1992

Valutazione delle co-morbidità
 Età
 PVR
 Patologie polmonari intrinseche
 Insufficienza renale
 Disfunzione epatica
 Arteriopatia periferica e patologie cerebrovascolari
 Diabete
 Obesità
 Osteoporosi
 Precedenti patologie neoplastiche
 Supporto familiare e stabilità psicosociale
 Alcolismo e Tabagismo

PVR
 Il ventricolo destro del donatore mal tollera un afterload >
50mmHg
 RV failure se PASP > 55-60mmHg e/o GTP >14 mmHg
 Cateterismo destro con infusione di vasodilatatori.
 PVR (PA mean – PCW / CO):
 reattive

 fisse

 GTP = PA mean – PCW

Casistica generale
Mortalità ospedaliera (30gg)

51/445 procedure (12.2%)

 Graft failure 31 60%
 Insufficienza multiorgano 13 26%
 Stroke 2 4%
 Infezioni ospedaliere 3 6%
 Complicanze emorragiche 2 4%

UK Cardiothoracic Transplant Audit (1995-1999)
Causes of death for patients who died in the first 30 post-transplant days

Cause of Failure Heart
Procedure related 7/129(5%)
Early graft dysfunction 64/129(50%)
Infection 10/129(8%)
Acute rejection 11/129(9%)
Cardiac failure including pulmonary hypertension 14/129(11%)
Neurological 3/129(2%)
Gastrointestinal 5/129(4%)
Other 15/129(12%)

AC Anyanwu, Heart 2002;87:449-454

Trend caratteristiche cliniche del ricevente

40

29,9
30
22,8
22 22
17,4 21,3
20
14,8
11,4 10,5 10,5 12,8
9,5 9,8
10 6,7

0 0
1988-1995 1996-2000 2001-2007

Mism atch di peso>20% Status I Diabete Pregressa CCH PVR>5 UW

Kaplan-Meier survival by PVR (Transplants: 1/2002-6/2004)

100
1-<3 Wood units (N= 2,421) 3-<5 Wood units (N= 719)
5+ Wood units (N= 266)
90
Survival (%)

80

70
1-<3 vs. 3-<5: p = 0.0002

60

50
0 1 2 3

Years

ISHLT J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79

Case Report
Paziente n.5, A.S.
• M 24 anni, CMD primitiva in paziente con familiarità di distrofia, 50 Kg
• Instabile emodinamicamente n attesa di IACD resincronizzatore.
• III-IV Classe NYHA in terapia infusionale
• Discreta funzione renale (GFR… ml/min)
• PVRI 20UW→ 13,6 UW in corso di Epoprosterenolo endovenoso da 15 giorni
(stabile a ripetuti cateterismi delle sezioni destre)→13UW dopo progressivo
switch a Sildenafil 3mg/kg/die.
• Richiesta cuore con carattere di anticipo (attesa 3 mesi)
– Grecia, Maschio 23 anni deceduto per Emorragia Cerebrale, 60 kg, inotropi ad alte dosi.
– T.I.: 260 minuti
• Svezzamento programmato dall’epoprosterenolo endovenoso in corso di
monitoraggio con catetere di SWAN-GANZ → SILDENAFIL 1mg/Kg e
successivamente 4 mg/Kg/die→ si assiste a progressiva normalizzazione dei
valori pressori in arteria polmonare.
• Il paziente dopo 10 giorni di ricovero viene dimesso guarito con prescrizione
domiciliare di sildenafil 4mg/Kg/die per 2 mesi poi svezzato alla
normalizzazione della PVC in corso di Biopsia Endomiocardica.
• Attualmente I classe NYHA

Patologie polmonari intrinseche
 Diversi meccanismi fisiopatologici sono coinvolti nella genesi di una
tipica disfunzione polmonare nei pazienti affetti da insufficienza
cardiaca grave:
 ipertensione venosa polmonare

 ipertensione arteriosa polmonare

 bassa gittata

 compressione polmonare

 Tali meccanismi determinano evidenti alterazioni dei test funzionali:
 deficit ostruttivo

 deficit restrittivo

 ↓ DL
CO
 bronchial hyperresponsiveness

 respiratory muscle fatigue

 Tutte queste alterazioni determinano alterazioni del controllo
respiratorio del CNS:
 periodic breathing patterns

Insufficienza renale

 Diversi studi hanno dimostrato che l’insufficienza
renale pre-trapianto è uno dei maggiori fattori di
rischio per mortalità dopo la procedura.

 Se Crea ≥ 1.8 mg/dl e/o clearance della creatinina <
50 ml/min vi sarebbe controindicazione al trapianto
cardiaco isolato

Arteriopatia periferica e patologie cerebrovascolari

 La severa vasculopatia periferica è uno dei maggiori fattori
di rischio per mortalità a distanza.

Diabete Mellito

Vasculopatia Neuropatia Immuno- Infezioni Nefropatia
depressione

C.H.F.

Trapianto Cardiaco

Terapia Immuno-soppressiva

Peggioramento Compenso Metabolico

Trapianto cardiaco e diabete

 Maggior incidenza di infezioni
 Peggioramento del compenso metabolico
 Maggior incidenza di complicanze

Fattori familiari e psicosociali
Fattore N° Rigetto Acuto 3-year Graft survival

Mancanza supporto 16 18% 31.2%
economico-
familiare
Pregresso alcolismo 4 0% 25%

Tabagismo 33 9% 21%

Ritardo mentale 1 0 100%

Disturbi alimentari 1 100% 100%

Consensus Conference Report
Maximizing Use of Organs Recovered From the Cadaver Donor:
Cardiac Recommendations
March 28-29, 2001Crystal City, VA
(Circulation. 1996;94:2883-2889.)
© 1996 American Heart Association, Inc.

JG Zaroff, BR Rosengard, WF Armstrong, WD Babcock, A D’Alessandro, GW
Dec, NM Edwards, RS Higgins, V Jeevanandum, M Kauffman, JK Kirklin, SR
Large, D Marelli, TS Peterson, WS Ring, RC Robbins, SD Russell, DO Taylor, A
Van Bakel, J Wallwork, JB Young.

Circulation 2002;106:836

Selezione del donatore

 Rilevanza dell’età
 Integrità della funzione contrattile
 Passenger atherosclerosis
 Rischio di trasmissione di infezioni

Donatore marginale
 Età
 Precedenti arresti cardiaci
 Alto dosaggio di farmaci inotropi
 Anormalità regionali della contrattilità
 Disparità dimensionale (>20%)
donatore/ricevente
 Presenza di coronaropatia
 Tempo di ischemia

Graft injury related to heart harvesting

Dimensioni del donatore

 Nonostante vi sia evidenza di un incremento del rischio
associato all’uso di donatori di dimensioni minori alle
dimensioni del ricevente, un donatore di dimensioni
“normali” (>70 kg) e di sesso maschile è generalmente
proponibile per la maggior parte dei riceventi.
 In caso di donatori di basso peso, l’uso dell’ indice di
massa corporea risulta più accurato per il size-matching

ADULT HEART TRANSPLANTS (1/1995-6/2001)
Risk Factors for 1 Year Mortality
1995-1998 1999-6/2001
(N=12,353) (N=5,923)
Odds Odds
Factor p-value p-value
Ratio Ratio
History of malignancy 1.27 0.1 0.61 0.04

Dialysis 1.90 0.0008 2.58 <.0001

Sternotomy 0.86 0.02 0.91 0.3

0-4 HLA Mismatches 0.93 0.2 0.98 0.8

Male recipient/female donor 1.13 0.04 1.11 0.3

Donor COD: Stroke 1.07 0.2 1.21 0.04

Età del donatore

 Donatori di età > 55 anni possono essere usati
selettivamente in riceventi selezionati ad alto rischio,
tenendo conto che altri fattori legati al donatore possono
agire sinergicamente nell’incrementare il rischio di
mortalità del ricevente (Ipertrofia ventricolare sinistra ed
aterosclerosi)

HEART TRANSPLANTS:
Donor Age by Year of Transplant
100% 35
90%
30
80%

Mean donor age (years)
25
% of Transplants

70%
60%
20
50%
Mean Age 15
40%
30% 10
20%
5
10%
0% 0

0-10 11-17 18-34 35-49 50-59 60+

ISHLT 2006
J Heart Lung Transplant 2006;25:869-79

ADULT HEART TRANSPLANTS
Donor Age

2
Relative Risk of 1 Year Mortality

4/1994-1998
1,5 2001-6/2004

1

0,5
p < 0.0001
p = 0.0011
0
15 25 35 45 55
Donor Age
ISHLT 2006

Donor Age

2

4/1994-1996
1,5 1997-6/2000

1

0,5
p < 0.0001
p < 0.0001
0
15 25 35 45 55
Donor Age
ISHLT 2006

Donor Age

1,5

1

0,5

p < 0.0001
0
15 25 35 45 55
Donor Age
ISHLT 2006

ADULT HEART TRANSPLANTS (1997-6/2002)
Risk Factors for Developing Cardiac Allograft Vasculopathy
within 3 Years
Donor Age and Donor Gender
3
.

Male Donor
2,5
Risk of CAV within 3 Years

Female Donor
2
1,5
1
0,5
p < 0.0001
0
15 20 25 30 35 40 45 50 55
Donor Age

ISHLT 2006

Prevalenza della cardiopatia ischemica

75+
65-74
Donne

55-64
45-54
Uomini

25-44
Heart and Stroke Statistical Update, Dallas, Tex. American Heart Association, 2002
0,0

5,0

0,0

5,0

0,0

UK transplant Auditi
Reason for Non-Recovery of Consented Organs
1995 2001
Total 1,459 2,009
Total (%) 100% 100%
Cardiac Arrest 3.4% 1.8%
Organ Unsatisfactory 1.0% 3.0%
Poor Organ Function/Infection 59.2% 61%
Donor Medical/Social History 10.6% 9.7%
Positive Hepatitis/HIV/HTLV-1 4.4% 6.0%
No Recipient Found 6.9% 8.3%
Other 13.6% 10.2%
Unknown 0.7% 0.0%

Determinants of early graft failure following heart transplantation, a
10-year, multi-institutional, multivariable analysis.
Young JB, Hauptman PJ, Naftel DC, Ewald G, Aaronson K, Dec GW, Taylor DO,
Higgins R, Platt L, and CTRD
J Heart and Lung Transplant 2001; 20:185.
Despite modifications in techniques of donor heart
preservation, the risk of EGF has not declined over the past
decade.
Recipient as well as donor risk factors continue to contribute
to the likelihood of EGF.
Older donor hearts have less tolerance for prolonged ischemic
time, particularly in the presence of wall motion
abnormalities.
The use of higher risk donors in high risk recipients generates
important risk of EGF.

Reviewing myocardial silent ischemia:
Specific patient subgroups

A review of the literature shows prevalence rates of
SMI ranging from 9 to 57%. Differences in the
population studied, the great variety of the screening
techniques used, as well as the number of positive
screening tests required to access SMI, are equally
responsible for the wide range of prevalence rates of
SMI.

Int J Cardiol. 2007 Jun 11

“It makes little sense to replace one diseased
heart with another”
De Pasquale and Burch, Am Heart J 1969;77:719

Anormalità anatomiche congenite o acquisite

 Ipertrofia ventricolare sinistra
 Anormalità anatomiche valvolari o congenite

Ipertrofia ventricolare sinistra

 Un moderato grado di ipertrofia ventricolare sinistra (wall thickness ≤
13 mm) non preclude al trapianto, particolarmente quando si
prevedono tempi di ischemia brevi.
 Un elevato grado di ipertrofia ventricolare sinistra (>13 mm)
controindica all’uso di tali donatori.
 Quadri ecocardiografici di pseudoipertrofia possono essere osservati
in condizioni di ipovolemia e ridotte pressioni di riempimento
ventricolare sinistro.

Anormalità anatomiche valvolari o congenite

 La presenza della maggior parte delle anormalità anatomiche
valvolari o congenite è una controindicazione all’uso dell’organo.
 In casi selezionati si può eseguire una chirurgia riparativa al banco sul
cuore del donatore con insufficienza lieve o moderata della mitrale o
della tricuspide.
 La riparazione di un difetto interatriale tipo ostium secundum non
pregiudica l’uso dell’organo.

Enzimi Cardiaci
 Nonostante i valori enzimatici della frazione MB e delle troponine
siano routinariamente ottenibili in caso di donazione di cuore, il loro
ruolo nella valutazione della qualità dell’organo resta incerto.
 Vi sono diverse evidenze che elevati livelli enzimatici siano associati ad
una maggiore impiego di farmaci inotropi nel ricevente dopo il
trapianto ed ad una più alta incidenza di episodi di rigetto acuto.
 Evidenze limitate hanno messo in relazione elevati livelli di troponine
con la disfunzione precoce del graft.
 Normali livelli di enzimi cardiaci sono rassicuranti in caso disfunzione
ventricolare sinistra del donatore poichè forniscono l’evidenza di
assente danno miocardico recente.
 Molti donatori presentano elevati livelli di enzimi cardiaci senza
alcuna evidenza di disfunzione ventricolare sinistra. Per tale ragione
la presenza di questo fattore, non associata ad altri fattori di rischio
del donatore, non giustifica il non uso di tali organi.

Ruolo dell’ecocardiografia

 L’ecocardiografia è solitamente efficace nello screening
per anormalità anatomiche del cuore ma il ruolo del
singolo esame per determinare la qualità dell’organo non è
supportata dall’evidenza.
 In aggiunta, l’accuratezza della interpretazione
ecocardiografica in ospedali periferici potrebbe essere
subottimale.

Discordance in interpretations of potential donor echos.
Lewandowski TJ, aaronson KD, Pietroski Re, et al
J Heart and Lung Transplant 1998; 17:100

Management emodinamico convenzionale:
• Aggiusta volemia: target CVP = 6 – 10 mmHg;
• Correggi acidosi: target pH = 7.40 – 7.45;
• Correggi ipossia: target PO2 >80 mmHg; target SO2 >95%;
• Correggi anemia: target HCT >30%;
• Aggiusta inotropi: target PAM >60 mmHg; target inotropi <10 γ/kg/min

Ecocardiogramma:
LVEF Idoneità
• Valutazione ipertrofia ventricolare sinistra
al prelievo
• Anormalità anatomiche valvolari o congenite > 45%
LVEF
Management ormonale
< 45%
• T3: bolo 4 μg + infusione 3 μg/ora
• Vasopressina: 1 unità in bolo + infusione di 0.5 – 4 unità/ora
(targetSVRI 800 – 1200)
• Metilprednisolone: 15 mg/kg in bolo
• Insulina: Protocollo Portland (target 120 – 180 mg/dl)

Management emodinamico (target stabilizzazione > 2 ore)
Target Non
• Catetere di Swan – Ganz idoneità al
Criteria prelievo
• Aggiusta volemia e inotropi
Target Criteria
• PAM > 60 mmHg
• CVP 4 – 12 mmHg
• SVRI 800 – 1200 dyne NO
• CI >2.4 L/m2 Target
• Inotropi < 10 γ/kg/mun Criteria

Functional assessment and management of heart donors: a
rationale for catheterization and a guide to therapy.

Potter CDO, Wheeldon DR, Wallwork J

J Heart and Lung Transplant 1995; 14:59-65.

Swan-Ganz catheter assessment of donor hearts: outcome of
organs with borderline hemodynamics.

Stoica SC, Satchithananda DK, Charman S, Sharples L, King R, Rozario C,
Dunning J, Tsui SS, Wallwork J, Large SR

J Heart and Lung Transplant 2002;21:615-22.

Ischemia time
3
Odds of 1 Year Mortality

2,5 1995-1998
2 1999-6/2001

1,5
1
p < 0.0001
0,5
p < 0.0001
0
0 1 2 3 4 5 6
Ischemia time (hours)

Ischemia time

2,5
Odds of 5 Year Mortality

2

1,5

1

0,5
p < 0.0001
0
0 1 2 3 4 5 6
Ischemia time (hours)

Nonostante i continui miglioramenti nelle tecniche di
protezione d’organo, il rischio di una disfunzione precoce del
graft non è diminuito nel corso dell’ultima decade.
Ciò continua ad essere determinato da fattori relativi sia al
donatore sia al ricevente.
I cuori di donatori di età avanzata tollerano meno lunghi
tempi di ischemia sopratutto in presenza di anormalità nella
contrattilità di parete.
Il reclutamento di donatori ad alto rischio per riceventi ad alto
rischio genera un importante incremento della probabilità di
disfunzione precoce del graft.

Analisi dei fattori di rischio per mortalità a 30 gg
BackWard stepwise (conditional)

Variabili incluse nell’analisi: Periodo procedura, Sesso donatore, Età donatore, Inotropi nel
donatore, Causa di morte del donatore, Tipo di cardioplegia, Sesso ricevente, Età ricevente,
Pregressa CCH, Etiologia, Status UNOS, Diabete, Re-TX, Assistenza meccanica di circolo,
Tempo di ischemia.

Variabili β OR IC 95% OR P

Età del donatore 0.037 1.04 1.01 – 1.07 0.007
Periodo 1988 – 1995 0.9 2.45 1.03 – 5.85 0.043
Pregressa CCH 0.9 2.45 1.06 – 5.70 0.037
Status UNOS I 1.5 4.5 2.02 – 9.70 <0.001
Tempo di ischemia 0.008 1.08 1.00 – 1.02 0.064

Analisi dei fattori di rischio per mortalità a 30 gg
Cluster Gerarchica ad Albero (crescita QUEST)

Casistica Chirurgica 1988 - 2008

489 trapianti in 484 pazienti
40 39
38 37 36
35 34
32 32 32
30 30
28 27 28
25
22
20 20

15
12
10 10
8 8 9
6
5
0
'88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Relative Risk of 1 Year Mortality with 95% Confidence Limits
Center Volume

2

1,5

1

0,5

p < 0.0001
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Center Volume (cases per year)

ISHLT 2007
J Heart Lung Transplant 2007;26: 769-781 (N=7,024)

HEART TRANSPLANTATION
Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2005)
100
Half-life = 10.0 years
Conditional Half-life = 13.0 years
80
Survival (%)

60
HEART
N=70,702 TRANSPLANTATION
40
Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2005) N at risk at 22
years: 33
20

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Years

ISHLT 2007
J Heart Lung Transplant 2007;26: 769-781

1-Year Predicted Survival – Hypothetical Patient 1

100%
Cohort average

90%
.
Predicted Survival

80%

70%
Recipient: 30 year old female, PRA = 50%, creatinine=1.4,
hospitalized on inotropes, weight=80 kg, height=65 in., center
60% volume=22/year, multiple pregnancies, year of transplant=2000

Donor: female, 30 years old
50%
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Time (years)

ISHLT 2005


100%
Cohort average

90%
.
Predicted Survival

80%

70%

Recipient: 63 year old male with coronary artery disease, PRA <
60%
10%, creatinine=1.8, pulsatile long-term VAD, weight=95 kg,
height=70 in., 3 hours ischemia time
50%
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Time (years)

ISHLT 2005


100%

90%
.
Predicted Survival

80%
30 year old donor 55 year old donor

70%

60% Recipient: 71 year old male with idiopathic DCM, hospitalized on
inotropes, creatinine=1.0, PRA < 10%, weight=70 kg, height=70 in.,
3 hours ischemia time
50%
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Time (years)

ISHLT 2005


100%
Cohort average

90%
.
Predicted Survival

80%

70%
Recipient: 24 year old male retransplant recipient, PRA < 10%,
creatinine=1.2, weight=85 kg, height=72 in., 2.5 hours ischemia time
60%
Donor: male, 32 years old
50%
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Time (years)

ISHLT 2005

Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4
Class II + peptide Costimulation Cytokine Apoptosis
OKT3 or Polyclonal
Antibodies R-ATG
OKT3 Anti-IL-2Rα

CD95 TNF-R
IL-2 R
e.g., CD28, CD40L αβγ Death
Machinery
TCR Complex P13-K Bax
CD3 +CD4 bcl-2
TAC SI FLIP-L
TOR Evl, Srl
R
CsA
calcineurin
MMF
G
NFATp S
IL-2 mRNA Cyclin/CD 1
IL-2R mRNA K AZA
STER
G
Calcineurin promoter M
2
(IL-2)

Balance of Immunosuppression

over under

Infections (viral) Acute Rejection
Lymphomas (PTLD) chronic rejection (CAD, BOS)

Late Acute Rejection
Late Acute Rejection
Le fasi dell’Immunosoppressione

Chronic Allograft
Dysfunction

Graft Failure
Immunosuppression
Maintenance

Early Acute Rejection
Early Acute Rejection

Acute Post-Transplant
Immunosuppression
Immune
Immune
Accommodation
Accommodation
Pre-Transplant
Pre-Transplant
Therapy
Therapy
Antibody Suppression
Antibody Suppression
Induction
Induction
Therapy
Therapy
Acute Immune
Acute Immune

Protocollo di immunosoppressione 1
Gennaio 1988 - Dicembre2000
• Induzione: Thymoglobuline 2.5mg/Kg/24h per 5 giorni
ATG 2.5mg/Kg/24h per 7 giorni
- sospensione in caso di : anafilassi/ leucopenia
(<2000/µl)/ trombocitopenia (<50000/µl)
• Metilprednisolone 500 mg e.v. in S.O. → 125 mg/12h per 2 gg
• Prednisone: 1 mg/kg os → décalage → 0.1 mg/kg/24h (12°mese)
• Azatioprina: 2 mg/kg/24h → WBC 4000–6000/µl
• Ciclosporina:
- 3 mg/kg/24h (dopo stabilizzazione emodinamica e
con funzione renale soddisfacente)
- ciclosporinemia 300 ng/dl 1° anno
- ciclosporinemia 150-200 ng/dl dopo 1° anno
De Santo LS et al. Transpl Proc 2005, in press

da Gennaio 2001
• Induzione Thymoglobuline 1.5mg/Kg/24h per 5 giorni
• Mycophenolate mofetil: 1500mg x 2/24h
• Ciclosporina:

De Santo LS et al. Transpl Proc 2005, in press

dal Maggio 2005
• Induzione ATG 1.5mg/Kg/24h per 5 giorni
• Everolimus: 1,5 mg/die
• Ciclosporina:

100%
Libertà attuariale da rigetto acuto (>1B)
100,0% 98,0%
91,5% 90,7% 89,7% 89,7%
90%
83,5%
80% 79,7%
71,4% 77,4% 73,7% 73,7%
70% 64,7% 60%
70,1% 68,5%
60%
50%
40%
30%
p = 0.001 C vs A & B
20%
10%
0%
0 1 mese 6 mesi 1a 3a 5a
1988-1995 1996-2000 2001-2005

Sorveglianza del rigetto acuto

♦ Biopsia endomiocardica settimanale nei primi
due mesi post-trapianto, bisettimanale nel
terzo mese
♦ Ecocardiogramma in occasione della BEM
♦ Esami ematochimici con dosaggi dei farmaci
immunosoppressori
♦ ECG e visita con aggiornamento terapia

New Era in Immunsuppression
IS scheme for all patients

Individualised Immunsuppression

high low
preTX rejection markers high (PRA‘s, posXM)
Early rejection
recurrent rejection
Early development of graft vasculopathy or BOS
Late Retransplantation
old Patients
Diabetics
Skin-tumors

Infections
cancer
Combination of drugs depending on risk factors Side effects

Protocollo Profilassi Infezioni
Monitoraggio infettivologico:
• Screening pre-inserimento in lista con tampone faringeo, TINE test, urinocoltura;
• Screening pre-intervento con colturale espettorato, emocoltura, urinocoltura;
• Emocolture sul donatore all’atto dell’espianto
• Registrazione di esami colturali precedentemente eseguiti sul donatore (es. broncoaspirato)
Profilassi antibiotica standard con Amoxicillina + Ac. Clavulanico ev 6.6 gr/die per 2 gg ed
Amikacina 500 mg ev in monosomministrazione
Monitoraggio Virologico CMV sul ricevente:
determinazione in immunofluorescenza indiretta dell’Ag pp65 ogni settimana per i primi due
mesi, ogni 15 giorni il terzo mese ed ogni mese fino al sesto mese dal trapianto.
<10 cellule/2 x 105 PMN ⇒ Sorveglianza
≥10 cellule/2 x 105 PMN ⇒ PRE-EMPTIVE
• Ganciclovir ev (10 mg/kg/die) per 15 gg +
• Ganciclovir os (3g/die) per 30 gg
De Santo LS, Della Corte A, Romano G, Amarelli C, Onorati F, Torella M, De Feo M, Marra C, Maiello C, Giannolo B, Casillo R,
Ragone E, Grimaldi M, Utili R, Cotrufo M. Midterm results of a prospective randomized comparison of two different rabbit-
antithymocyte globulin induction therapies after heart transplantation. Transplant Proc. 2004 Apr;36(3):631-7

Casillo R, Grimaldi M, Ragone E, Maiello C, Marra C, De Santo L, Amarelli C, Romano G, Della Corte A, Portella G, Tripodi MF,
Fortunato R, Cotrufo M, Utili R. Efficacy and limitations of preemptive therapy against cytomegalovirus infections in heart transplant
patients. Transplant Proc. 2004Apr; 36(3):651-3.

Tipo di Infezioni nel ricevente d’organo

100%

80%
Protozoi
60%
Fungine
40% Virali
Batteriche
20%

0%
1° mese 2-3° mese >3 mesi

ADULT HEART RECIPIENTS
Functional Status of Surviving Recipients
(Follow-ups: April 1994 - June 2004)

100%

80%

60%

40%

20%
No Activity Limitations Performs with Some Assistance Requires Total Assistance

0%
1 Year (N = 15,901) 3 Years (N = 13,954) 5 Years (N = 11,872) 7 Years (N = 9,144)

ISHLT 2005

ADULT HEART RECIPIENTS
Employment Status of Surviving Recipients
(Follow-ups: April 1994 - June 2004)
100%

80% Retired

60% Not Working

Working Part Time
40%

Working Full Time
20%

0%
1 Year (N = 14,888) 3 Year (N = 12,842) 5 Year (N = 10,848) 7 Year (N = 8,371)

ISHLT 2005

Exercise intolerance in heart
transplant
• I pazienti trapiantati che non effettuano un
ciclo di riabilitazione cardiorespiratoria
presentano una VO2 max ridotta rispetto ai
controlli di pari età.

Causes of Exercise Intolerance in Heart Transplant Patients

Altered Anatomy and Physiology

Functional denervation
Chronotropic incompetence
Decreased chronotropic reserve
Slower kinetics of the chronotropic response
Heart rate increased at rest
Heart rate decreased at peak exercise
Abnormal circulatory response to exercise
Lowered cardiac output
Diastolic dysfunction

Effects of Previous Cardiac Illness
Deconditioning
Diminished pulmonary diffusion
Skeletal muscle metabolism
Skeletal muscle strength
Peripheral circulation

Effects of Immunosuppressive Agents
Cyclosporine induced diastolic dysfunction
Osteopenia
Osteoporosis
Myopathy
Infections

Attivazione adreno-midollare e ANP

Efficacia sull’incremento della VO2 max

POST-HEART TRANSPLANT MORBIDITY FOR ADULTS
Cumulative Prevalence in Survivors within 1 Year Post-Transplant (Follow-ups: April 1994 - June 2003)

Within 1 Total number with
Outcome
Year known response
Hypertension 73.2% (N = 15,305)

Renal Dysfunction 26.2% (N = 15,249)
Abnormal Creatinine < 2.5 mg/dl 16.2%
Creatinine > 2.5 mg/dl 8.6%
Chronic Dialysis 1.3%
Renal Transplant 0.2%
Hyperlipidemia 52.0% (N = 16,178)

Diabetes 25.0% (N = 15,300)
CAV 7.9% (N = 13,812)

Cumulative Prevalence in Survivors within 5 Years Post-Transplant (Follow-ups: April 1994 - June 2003)

Outcome
Years known response


Diabetes 32.8% (N = 5,128)
CAV 32.9% (N = 3,644)

Cumulative Prevalence in Survivors within 7 Years Post-Transplant (Follow-ups: April 1994 - June 2003)

Outcome
Years known response


Diabetes 35.0% (N = 2,362)
CAV 43.0% (N = 1,510)

Incidenza cumulativa di complicanze post-trapianto
Variabile 1 anno 5 anni

Ipertensione 36.8% (92/250) 57.6% (136/236)

Iperlipidemia 54.4% (136/250) 62.5% (148/236)

Diabete 19.6% (49/250) 26.7% (63/236)

100% 100,00%
94,80% 94,80%
93,20% 93,20% 93,20%
96,30%

90% 92,10% 92,10%

87,00%

80%
80,0%

p = 0.11
70%
1a

2a

3a

4a

5a
0

Creatinina < 1,5 Creatinina > 1,5

Hyperlipidemia.
1. An elevation in blood lipids is documented in almost 50% of cardiac
recipients by 5 years posttransplantation.

2. Both steroids and CsA are thought to contribute to this problem.

3. Hyperlipidemia is also associated with posttransplant obesity.[38]
During the first months posttransplantation, patients gain weight
rapidly. Along with the gain in body weight, both serum cholesterol
and triglycerides rise.

4. Management of hyperlipidemia begins with attention to diet and
exercise. Lipid-lowering agents, especially the HMG-CoA inhibitors
or "statins," are used routinely. It is reported that recipients started
on these drugs within the first 6 weeks posttransplantation have a
lower incidence of CAD, fewer serious acute rejection episodes, and
improved survival.

Mechanisms of CAV vs time
Recipient pre-existing risk factors for CAD

Donor-transmitted CAD:
- Age, male gender

Transplant -  ischemia time
- diabetes
- COD: stroke
-  BMI
Brain death

Acute rejections (cellular & humoral)

CMV infection
Post-transplant risk factors for CAD:
- Obesity
- Hyperlipidemia
- Hypertension
Time

Mechanisms of CAV vs. time
Recipient pre-existing risk factors for CAD
Donor-transmitted CAD:
- Age, male gender

Transplant -  ischemia time
- diabetes Endothelial
- COD: stroke
-  BMI damage
Brain death

Acute rejections (cellular & humoral)

CMV infection

Post-transplant risk factors for CAD:
- Obesity
- Hyperlipidemia
- Hypertension
time

Cellular consequences of vascular injury
INJURY neointimal hyperplasia

platelet adhesion
leukocyte infiltration VSMC autocrine activation:
activation
cytokines migration
growth factors proliferation
chemoattractants matrix deposition

E.C. injury
Internal elastic lamina breaks

lumen

media
hours days weeks

Courtesy of H. Eisen

100% 100% 98,5%
90% 86,9%
80%
76,1%
70%
63,4%
60% 57,1%
50%
42,2%
40%
30%
20%
10%
0%
0 1a 3a 5a 7a 10a 15a
Libertà da Rigetto cronico

IVUS is an important technique for the assessment of
the vessel wall morphology

PATIENT SURVIVAL AFTER REPORT OF CAV AND PATIENT
SURVIVAL IN PATIENTS WITHOUT CAV*
(Transplants: April 1994-June 2003)
100
CAV (N = 3,349)

90 No CAV (N = 9,946)
Survival (%)

80

70

60
p < 0.0001

50
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time after Report of CAV (Years)
ISHLT 2006 * Patients without CAV conditioned on survival to
median time of CAV development (562 days)

CAV clinical case with everolimus.
Female 26 year old primitive cardiomyopathy (STATUS 1B)
Donor characteristics
Postoperative therapy
Male, 43 year old
Thymoglobuline 1,5 mg/kg/d
90 kilograms x 192 cm
CYA
BMI = 24
MMF 3 g/die
High inotropic support
Steroids until 1 year
Trauma
Hypertension
Smoker
CMV positive to positive
Postoperative risk factors

Ischemia/reperfusion Hypertensive status during 1 year

Ischemic time 255 min Hyper-lipidemia

Protection with Celsior No obesity (BMI =26 )

Max troponin peak= 3,45 No rejection

CAV clinical case with everolimus.
S. V.: Female 26 year old primitive cardiomyopathy
1st year IVUS: eccentric stenosis on Proximal DA and LMC 55%

After 6 months: eccentric stenosis on Proximal DA and LMC 55%

2nd year IVUS:
severe stenosis of LMC interessing also coronary ostia of IVA and Cx

PTCA with drug eluting stent Cypher 3,5mm x 13 mm
Patient begins Everolimus and Clopidogrel

After 6 months: normal stress echocardiography

3rd year IVUS:
absence of neointimal proliferation , optimal angiographic results

CAV clinical case with everolimus in Naples.

3-year angiography

Conclusioni
La presenza di un gruppo cardiologico di supporto alla equipe chirurgica
permette una migliore stratificazione prognostica dei pazienti indirizzati al
centro per il trapianto.

La conoscenza da parte del cardiologo delle problematiche in ordine alle
donazioni d’organo ed alla ottimizzazione dell’outcome ospedaliero
permette di concordare il momento dell’inserimento in lista di pazienti
border-line.

La ottimizzazione della terapia medica e il follow-up dei pazienti in lista
d’attesa per trapianto di cuore permette di identificare i pazienti che si
giovano di terapie alternative (complementari) al trapianto di cuore
(assistenze ventricolari).

Una collaborazione stretta è necessaria per il trattamento e il follow-up delle
morbidità di interesse cardiologico e per migliorare ulteriormente i risultati
a lungo termine dei trapianti di cuore.

Trapianto 08 02 2008

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Editor's Notes