Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri

PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2

Insulinoresistenza deficit β-cellulare

DIABETE TIPO 2

INSULIN RESISTANCE: THE ORIGIN OF
SEVERAL ABNORMALITIES IN TYPE 2 DIABETES
AND THE METABOLIC SYNDROME

Hypertension Thrombophilia
Hyperglycemia
Dyslipidemia Hyperuricemia

INSULIN RESISTANCE

INSULIN RESISTANCE
INSULIN RESISTANCE

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE
Microangiopatia
- retinopatia ---> cecità
- nefropatia ---> insufficienza renale
Macroangiopatia
- infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi,
gangrena e amputazioni, etc.
Neuropatia
- sensitiva (dolori e perdita di sensibilità)
- motoria (paralisi, atrofia muscolare)
- autonomica (alterato assorbimento nutrienti,
ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa,
piede diabetico, etc.)

TERAPIA FARMACOLOGICA
DEL DIABETE
• Insulina*
• Ipoglicemizzanti orali
– stimolanti la secrezione insulinica*
– sensibilizzanti all’azione insulinica
– interferenti con l’assorbimento intestinale dei
carboidrati

*: possono causare ipoglicemia

Esercizio fisico nel diabete
- implicazioni -
• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla
malattia (prevenzione, terapia, complicanze)

• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico
legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia

• Rischi legati alle complicanze già presenti

Problematiche specifiche dell’anziano

Glucosio

Lattato Corpi chetonici

Contributo percentuale dei diversi substrati come
fonte energetica durante esercizio fisico

Glicogeno
100 muscolare
FFA
ematici
75

50 Glucosio ematico

25

0 1 2 3 4 ore

glicogeno captazione di  captazione glucosio
glucosio + FFA  captazione FFA

↓
↓

0

00
↓

NORMALE

↑ ↑ ↑ ↑ ↑
8 12 16 20 24

Principali ormoni coinvolti
nell’omeostasi glicemica

Glucagone
Catecolamine
Insulina
Cortisolo
GH

iperglicemia ipoglicemia

REGOLAZIONE INSULINICA
DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO

-Tessuti insulinodipendenti (muscolo,
grasso, fegato):
tessuti di deposito, possono utilizzare
glucosio solo in presenza di insulina
-T
essuti non insulinodipendenti
(sistema nervoso, globuli rossi):
tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in
assenza di insulina

REGOLAZIONE ENDOCRINA
DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA
Ormoni controinsulari
Insulina

+ _ SANGUE
+ _
MUSCOLO/
TESS. ADIP.
FEGATO Glucosio

SNC/GR

Insulina

+
_ SANGUE + _
MUSCOLO/
TESS. ADIP.
FEGATO Glucosio

SNC/GR
INTESTINO

Principali risposte ormonali
all’esercizio fisico

Aumentano: Si riduce:
Glucagone Insulina
Catecolamine
Cortisolo
GH ipoglicemia

iperglicemia

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI
GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO
Insulina

+ _ + _
TESSUTI
SANGUE INSULINODIP.

FEGATO Glucosio MUSCOLO
CHE LAVORA

SNC/GR

FATTORI CHE AUMENTANO LA
CAPTAZIONE MUSCOLARE DI
GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO

- Aumento del flusso sanguigno ai muscoli
in attività
- Apertura dei capillari con aumento del letto
vascolare
- Reclutamento di trasportatori del glucosio
(GLUT-4)

Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4

Insulin Exercise
• • •• Glucose
• • •••• • • • •• • • • paracrine
• Plasma
membrane
IRS-1 Autocrine
(no adenosine?)
PI3-kinase ?
Rab4 • •
• •
contraction
• •
• •
• • MAPK/JNKp38
?
GLUT4 Vesicles Chronic adaptations?

calcium
Transverse
tubule Sarcoplasmatic reticulum

Curve dose-risposta fra concentrazione di glucosio
Trasporto (nmol/g min)
e trasporto del glucosio nel muscolo in vitro

400 contrazioni+insulina

300
riposo+insulina (10mU/ml)
contrazioni (48/min)
200

100
riposo

0 citocalasina B
0 10 20 30
glucosio (mmol/l) (da Nesher et al, 1985)

EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL
TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL
MUSCOLO

Aumentato Attivazione Traslocazione
rapporto Kinasi AMP- GLUT4
AMP/ATP dipendente

Regolazione endocrina della mobilizzazione
delle riserve energetiche

Catecolamine GH Glucagone Cortisolo

T. adiposo Fegato Muscolo
glicogenolisi
chetogenesi
Lipolisi neoglucogenesi Proteolisi

↑acidi grassi ↑chetoni ↑glucosio ↑aminoacidi
GH
Produzione ATP Sintesi proteica

Ruolo degli ormoni controinsulari
nell’adattamento all’esercizio fisico
Effetti emodinamici
• aumento gettata cardiaca
• ridistribuzione del flusso sanguigno
Effetti metabolici
• aumento glicogenolisi muscolare
• aumento produzione epatica di glucosio
• aumento lipolisi e chetogenesi
• riduzione utilizzazione del glucosio
Effetti ventilatori
• broncodilatazione
• aumento frequenza respiratoria

Significato della riduzione dell’insulinemia
nell’adattamento all’esercizio fisico
• favorisce l’effetto di stimolo degli ormoni
controinsulari su produzione epatica di
glucosio e lipolisi
• modula l’effetto iperglicemizzante degli
ormoni controinsulari
• riduce la captazione di glucosio nei
muscoli non impegnati nella contrazione
• non impedisce l’aumento della captazione
di glucosio nel muscolo in attività

Effetti acuti dell’esercizio fisico sulla
produzione e utilizzazione di glucosio
• Aumento utilizzazione muscolare di glucosio,
malgrado la riduzione dei livelli di insulina
(aumento sensibilità periferica all’insulina)
• Aumento produzione epatica di glucosio
(glicogenolisi + neoglucogenesi), a bilanciare
l’aumentato consumo e garantire l’apporto del
substrato per muscolo e SNC
• Graduale sostituzione del glucosio con gli acidi
grassi come substrato energetico muscolare
• Nell’esercizio protratto riduzione progressiva della
glicemia

DIABETE MELLITO
Tipo 1 :
carenza assoluta di insulina
- esordio in genere in età giovane
- peso in genere normale
Tipo 2 :
carenza relativa + inefficacia
dell’insulina (insulinoresistenza)
- esordio in genere in età adulta/senile
- spesso associato a obesità

Il soggetto con diabete tipo 1 può fare
attività fisica?

Steve Redgrave
5 volte oro olimpico
(1984,1988,1992,1996,2000)

Diabete tipo 1

E’ utile che il soggetto con diabete
tipo 1 faccia attività fisica?

Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e
glicemia nel diabete tipo 1
riposo
insulinemia (mU/l) esercizio glicemia (mmol/l)
.
insulina/colazione insulina/colazione
.
.

esercizio esercizio
16 12

12 9

8 6

4 3

0 0
0 40 80 1 20 160 0 40 80 120 160
minuti minuti
(Ronnemaa e Koivisto, 1988)

Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548)
25 suddivisi in quintili di attività fisica

20 p=0.001

15
%

10

5

0
1 2 3 4 5
Quintili di attività fisica
(Moy et al, 1993)

Insulina

+ _ SANGUE
+ _
MUSCOLO/
TESS. ADIP.
FEGATO Glucosio

SNC/GR

Insulina esogena

Principali fattori che influenzano la risposta
glicemica all’esercizio nel diabete tipo 1
• terapia insulinica
– tipo di insulina e dose
– distanza di tempo dalla somministrazione
– sito di iniezione (evitare arto esercitato)
• controllo metabolico del momento
• alimentazione prima e durante l’esercizio
• intensità e durata esercizio
• temperatura esterna

Andamento dell’insulinemia durante
esercizio nel diabete insulino-trattato

iperinsulinemia
insulinemia

normoinsulinemia
(stabile)
soggetto non diabetico
ipoinsulinemia

durata esercizio

Inconvenienti di un deficit di
insulina durante esercizio fisico
• ridotta captazione di glucosio nel muscolo che
lavora, con scadimento della performance

• mancato bilanciamento effetto iperglicemiz-
zante degli ormoni controinsulari, con aumento
della glicemia
• eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con
aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi

Inconvenienti di un eccesso di
insulina durante esercizio fisico
• aumento captazione di glucosio indotto dalla
attività muscolare, con rischio di ipoglicemia
(che persiste anche dopo l’esercizio)

• inibizione mobilizzazione acidi grassi, con
ridotta disponibilità di substrati energetici
alternativi al glucosio

Principali fattori determinanti il tipo di risposta della
glicemia all’esercizio in pazienti con diabete tipo 1
• Riduzione della glicemia
- iperinsulinemia relativa
- esercizio protratto (>30-60 min) o intenso
- distanza dal pasto > 3h/mancanza di spuntini
• Glicemia stabile
- esercizio di breve durata
- insulinemia e alimentazione adeguate
• Aumento della glicemia
- ipoinsulinemia
- esercizio estenuante
- eccesso di carboidrati prima/durante esercizio

Esercizio fisico e diabete tipo 1
Principi fondamentali da seguire
• Avere una buona conoscenza della malattia e degli
effetti dell’esercizio
• Intensificare l’autocontrollo in occasione
dell’esercizio per prevenire effetti metabolici
sfavorevoli e per saggiare la risposta individuale
allo sforzo e ai provvedimenti adottati
• Assumere supplementi di carboidrati nel corso
dell’esercizio in caso di sforzo protratto o di
sintomi di ipoglicemia
• Sottoporsi a controlli medici regolari
• Rendere nota la malattia ad un compagno/allenatore
• Evitare sport particolari (roccia, immersione subacquea)

Attività fisica e diabete
Adattamento della terapia

- Ridurre la dose di insulina precedente ed
eventualmente successiva all’esercizio fisico,
tenendo presente il valore della glicemia
- Se la riduzione non è possibile, prevedere un
aumentato consumo di glucosio e compensarlo, se
necessario, con aumentata introduzione di
carboidrati
- Sperimentare le reazioni individuali all’esercizio
fisico e verificare la risposta ai vari aggiustamenti
adottati

Attività fisica nel diabete insulino-trattato
- automonitoraggio -

• controllare le urine prima (chetonuria e glicosuria)

• controllare la glicemia prima (se possibile durante)
e dopo

Attività fisica e diabete tipo 1
Norme pratiche generali

- controllare la glicemia e la chetonuria prima di
iniziare l’esercizio fisico
• con chetonuria: NO ESERCIZIO FISICO
• con glicemia non elevata: INGERIRE CHO

- Attenzione all’ipoglicemia durante e dopo:
al primo segno di malessere assumere
bevande zuccherate o caramelle

Esercizio fisico programmato nel
diabete insulino-trattato

1.Ridurre la dose di insulina pronta precedente

2.Iniziare l’attività fisica 1-2 ore dopo il pasto
3.Iniettare l’insulina in zone non interessate
dall’attività fisica
4.Nelle ore successive assumere un supplemento
di carboidrati, se necessario (misurare glicemia)

Esercizio fisico non programmato nel
diabete insulino-trattato

1. Se la glicemia è vicina alla norma, ingerire CHO
subito e quindi ogni 20-30 minuti

2. Se la glicemia e sopra la norma, iniziare l’esercizio
e assumere CHO dopo 20-30 minuti

3. Se l’esercizio fisico è intenso e protratto, ridurre
la dose insulinica successiva e/o aumentare
l’apporto di CHO

Esercizio fisico nel diabete tipo 2
- elementi da tenere presenti -

• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla
malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori
di rischio CV spesso associati

• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico
legate al diabete e all’insulinoresistenza

• Rischi legati alle complicanze già presenti

Problematiche specifiche dell’anziano

PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ ETA’
20
Mirano Study (20-59 anni – con OGTT)
Brunico Study (40-80 anni – con OGTT)
15 Vicenza Study (tutte le età)
Verona Study (tutte le età)

% 10

5

0
≤9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70
anni

Effetti di una singola seduta di esercizio sulla
omeostasi glucidica

• Aumento dell’utilizzazione del glucosio

• Aumentata sensibilità all’insulina per la
captazione del glucosio

Gli effetti possono persistere per diverse ore
dopo la cessazione dell’esercizio

Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante
esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2

8 Glicemia (mmol/l) 25 Insulinemia (mU/l)

7
20

6 diabetici
diabetici 15
5

10
4 controlli
controlli

3 5
-15 0 30 60 90 120 150 180 -15 0 60 120 180
minuti minuti

(Devlin et al, 1987)

Effetti metabolici a lungo termine
dell’esercizio fisico aerobico
• Aumentodella sensibilità insulinica
aumento massa magra
aumento capillarizzazione muscolare
aumento trasportatori di glucosio nel muscolo
aumento attività glicogeno-sintasi
• Modificazioni anti-aterogene del profilo lipidico
aumento colesterolo HDL
riduzione trigliceridi
riduzione colesterolo LDL (specie LDL piccole dense)

Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione
all’esercizio fisico
• L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi
patogenetici della malattia e sui fattori di rischio
cardiovascolare associati al diabete: è uno
strumento di cura.

• Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente
l’esercizio può precipitare uno scompenso
metabolico.

• L’eventuale iperinsulinemia è in genere
conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce
con il miglioramento della sensibilità insulinica (non
è così se farmaco-indotta)

CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE
ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE
GLICEMICA

Concentrazione di glucosio
nel plasma venoso (mg/dl)
Diabete mellito Digiuno ≥126
Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200

Ridotta tolleranza glucidica Digiuno<126 e 2-h OGTT 140-199

Alterata glicemia a digiuno Digiuno 110-125
(prescinde da OGTT)

Normalità Digiuno <110 e 2-h OGTT<140

Cambiamenti nel peso e nell’attività fisica in 3234 soggetti con IGT
assegnati a un programma intensivo di modifica dello stile di vita*,
metformina o placebo
peso (kg) Attività fisica (MET.h / settimana)
4 8
Stile di vita
2 Placebo
6
0

-2 4
Metformina
-4 Metformina
2
-6 Stile di
vita
Placebo
-8 0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
anni anni
* dieta ipocalorica ipolipidica (obiettivo: calo ponderale
≥7%) + attività fisica moderata ≥150 min/settimana Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Effetto della modifica dello stile di vita o della terapia
con metformina sulla comparsa di diabete tipo 2
in 3234 soggetti con IGT
40
Placebo
p<0.001
30 Metformina

Stile di vita
(%)

20

10

0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
anni
Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Correlazione tra controllo glicemico, durata del diabete e retinopatia diabetica
(Adattata da : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 44:968, 1995)
Tasso di progressione della retinopatia

24 Media HbA1c = 11% 10%
20 9%

16

12
8%
8
7%
4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Durata del follow-up (anni)

UKPDS - GLUCOSE CONTROL STUDY
AGGREGATE CLINICAL ENDPOINTS
Relative risk & 95%CI
RR p CI 0.3 1 1.8

Any diabetes-related endpoint 0.88 0.029 •
Diabetes-related deaths 0.90 0.34 •
All-cause mortality 0.94 0.44 •
Myocardial infarction 0.84 0.052 •
Stroke 1.11 0.52 •
Microvascular 0.75 0.0099
•
Favours Favours
intensive conventional

PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICI
NEL DIABETE TIPO 2
(Verona NIDDM Complications Study, n=1780)

80

%
60

40

20

0
Sovrappeso Adiposità Ipertensione Dislipidemia
e obesità centrale arteriosa

SINDROME METABOLICA
E ATEROSCLEROSI
obesità
iperglicemia dislipidemia ipertensione
centrale

ATEROSCLEROSI

flogosi disfunzione stress
endoteliale trombofilia
cronica ossidativo

RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE
CARDIOVASCOLARI IN MASCHI DIABETICI DI ETA’ >40 anni
(Framingham Study, 1979)
60
Probabilità di CHD in 8 anni (%)

50 46 %
40
33 %
30 2% nei non-diabetici
senza fattori di rischio
20 32 %
non
8% diabetici
10
3%
0
Fumo - - - +
P.A. sistolica 135 195 195 195
Colesterolo 185 185 336 336

Perché consigliare l’attività fisica
al soggetto diabetico?

• Migliora il controllo glicemico
• Migliora il profilo cardiovascolare
• Riduce l’incidenza delle complicanze croniche
• Migliora l’aspettativa di vita
• Migliora il senso di benessere psico-fisico

Effetti favorevoli dell’esercizio fisico sui fattori di
rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2
• Riduzione glicemia
• Aumento sensibilità insulinica
• Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi
• Aumento colesterolo HDL
• Riduzione tessuto adiposo, specie viscerale
• Riduzione fattori pro-coagulanti
• Controllo dell’ipertensione (lieve)

Riduzione mortalità cardiovascolare

OBIETTIVI TERAPEUTICI
per la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete
mellito di tipo 2

• Riduzione di peso corporeo e obesità viscerale
• HbA1c < 7.0 %
• Colesterolemia LDL < 100 mg/dl
• Colesterolemia HDL > 40 mg/dl
• Trigliceridemia < 150 mg/dl
• Pressione arteriosa < 135/85 mmHg
• Sospensione del fumo
• Attività fisica ( > 10 MET)

Effetti del training sul metabolismo
energetico
• Aumento dell’ossidazione dei lipidi

• Diminuzione relativa dell’utilizzazione
del glucosio

• Minore produzione di acido lattico

Attività fisica raccomandata
nel diabete tipo 2
Intensità 40-60% VO2max

Durata 30 – 60 minuti/seduta

Frequenza Almeno 3-4 volte alla settimana
(preferibilmente tutti i giorni)

Tipologia Aerobica

Attività consigliate
(Sports di tipo aerobico)

• Podismo
• Marcia
• Ciclismo
• Ginnastica
• Nuoto
• Sci di fondo
• Canoa
• Danza
Attività isometrica solo se supervisionata da persone esperte

CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME
FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA
INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO
GLUCOSE
glucosio acidiFFA
grassi
60
Ra Glucosio e FFA
(µmol·kg-1·min-1)

50
40
30
20
10
0
% VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

da Brooks e Trimmer, J Appl Physiol 80: 1073, 1996

Rischi connessi con l’esercizio fisico
nel diabete tipo 2
Aggravamento complicanze croniche
severe (retinopatia, piede diabetico)

Evento cardiovascolare acuto
• cardiopatia ischemica (silente!)
• neuropatia autonomica

PERCENTUALE DI SOGGETTI DIABETICI CHE
HANNO RAGGIUNTO IL LIVELLO RACCOMANDATO
DI ATTIVITA’ FISICA E STIME DI ATTIVITA’ MEDIA
DOPO 2 ANNI DI ATTIVITA’ EDUCATIVA INTENSIVA

Intervento Controllo p<0.01
80 30
60 20
40
20 10
0 % >10 MET-h/week
0 MET-h/week

Di Loreto et al, 2003

Modificazioni osservate in base al livello di attività fisica raggiunto (MET)
0 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40
Peso Kg + 0.8 + 0.6 + 0.1 - 2.2 - 3.0 - 3.2
Circonf. vita cm + 1.0 + 1.0 - 0.9 - 3.8 - 5.5 - 7.1
HbA1c % + 0.03 - 0.06 - 0.44 - 0.88 - 1.11 - 1.19
PA max mmHg - 1.8 - 1.5 - 6.4 - 5.5 - 6.6 - 9.2
PA min mmHg - 4.6 - 2.4 - 2.9 - 4.8 - 5.3 - 7.1
Col. tot mg/dl - 3.8 - 5.6 - 10.2 - 10.7 - 7.4 - 10.9
Col. LDL mg/dl - 4.5 - 7.1 - 3.4 - 5.3 - 6.3 - 7.7
Col. HDL mg/dl + 0.1 + 1.1 + 2.9 + 5.6 + 10.4 + 6.3
TG mg/dl + 3.4 + 2.1 - 48.2 - 55.2 - 57.4 - 68.4
CHD % + 0.1 - 0.3 - 2.6 - 3.7 - 4.8 - 4.3
p<0.05 Di Loreto et al, Diabetes Care 2005

Massimo carico di lavoro permesso
nei diabetici

Senza complicanze
• Fino alla stanchezza
Con complicanze (clinicamente significative)
• I parametri cardiovascolari e
metabolici devono restare negli
intervalli di normalità

Position Statement 2004
American Diabetes Association
Exercise and Diabetes
• A graded exercise test may be helpful if a
patient…..is at high risk for underlying cardiovascular
disease, based on one of the following criteria:
- age > 35 years
- etc…..

• In patients planning to partecipate in low-intensity
forms of physical activity (<60% of max heart rate),
such as walking, the physician should use clinical
judgment id deciding whether to recommend an
exercise stress test.

Esercizio fisico e diabete tipo 2
Precauzioni generali da adottare

• Preferire attività aerobiche, regolari e non
superiori al 50-60% della VO2 max
• Sottoporsi a visita medica preliminare
• Effettuare autocontrollo glicemico in caso
di terapia farmacologica con insulina o
sulfoniluree

Interazione fra sulfoniluree ed esercizio sull’omeostasi glucidica nel diabete
Dopo assunzione di sulfonilurea (S)
Dopo 60’ di esercizio al cicloergometro (E)
Esercizio + sulfonilurea (E+S)

11
Glicemia (mmol/l) 80 Insulina (pmol/l)

10 
70
 


9  
 
 

60 S

 
8  50 

E+S

   
E 

 
7 S 40 

   E
E+S
6 Glibenclamide 30 Glibenclamide

*
esercizio 20 *
esercizio
0 0
-60 0 70 130 190 -60 0 70 130 190
minuti minuti
(Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Concentrazioni plasmatiche di FFA in 8 pazienti studiati in 3 occasioni:
dopo sulfonilurea (S), dopo esercizio fisico (E) e dopo esercizio fisico
combinato con sulfonilurea (E+S)

0.7 

0.6
*


0.5
FFA (mmol/l)

*

*E
0.4 *




*

* E+S
0.3 

* S
0.2
Glibenclamide *
0.1
*
esercizio
0.0
-60 0 70 130 190
minuti
(Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2
Indagini preliminari

Valutare la presenza e la gravità di:
1.Retinopatia
2.Nefropatia
3. Coronaropatia (forme silenti!) e macroangiopatia
4.Neuropatia somatica
5.Neuropatia autonomica

Position Statement - American Diabetes Association, 2004

Esercizio fisico e diabete
Raccomandazioni in presenza di retinopatia

Retinopatia non proliferante moderata-severa:
• evitare attività che possono incrementare marcatamente
la pressione arteriosa

Retinopatia proliferante:
• evitare qualsiasi attività strenua o che comporti una
manovra di Valsalva, colpi o scuotimenti bruschi

Position Statement - American Diabetes Association, 2004

Raccomandazioni in presenza di neuropatia periferica

In caso di perdita della sensibilità al monofilamento:
• evitare attività che possono facilitare lesioni al piede
(jogging, step, cammino prolungato, etc)
• favorire nuoto, bicicletta, esercizi agli arti superiori, etc

Il problema della neuropatia
autonomica
• Altera il compenso emodinamico allo sforzo
• Espone il paziente ad un elevato rischio
cardiovascolare e di lesioni al piede
• Non consente di utilizzare la frequenza cardiaca
come indice di intensità dello sforzo
• Comporta una ridotta capacità di contrastare e
percepire l’ipoglicemia
• Può provocare problemi digestivi con
incoordinazione temporale fra effetto dei farmaci e
assorbimento dei nutrienti
Opportuno non far superare livelli di attività fisica
percepiti come sforzo moderato

Position Statement of the American Diabetes
Association, 2004

Raccomandazioni in presenza di neuropatia
autonomica
• Considerare scintigrafia con tallio per valutare la
perfusione miocardica
• Monitorare attentamente la risposta pressoria allo
sforzo
• evitare attività strenue o in ambienti caldi o freddi,
porre attenzione all’idratazione

Position Statement of the American Diabetes
Association, 2004

Raccomandazioni in presenza di nefropatia

• porre attenzione al controllo pressorio

Captazione di ossigeno durante esercizio al
cicloergometro nel diabete tipo 2 non complicato

VO2 max ∆VO2/ ∆ lavoro
35 12
*
30
ml x kg x min

9

ml x kg x min
25
*
20
6
15

10
3
5

0 0
controlli magri sedentari
controlli obesi sedentari
diabetici tipo 2 obesi sedentari Regensteiner et al, 1998

Risposte all’esercizio submassimale nel
diabete tipo 2 non complicato
Lattacidemia VO2/ VO2 max
5 * *
4 controlli
diabetici tipo 2 90 diabetici tipo 2
obesi
mmol/l

%
3
controlli obesi 60
controlli magri
2
30
1 controlli magri

0 0
20 w 30 w 80 w 20 w 30 w 80 w

Regensteiner et al, 1998

Frazione di eiezione del ventricolo sinistro
in diabetici tipo 2 a riposo e durante handgrip

70
* Controlli
60 T2DM
50
40
30
20
10
0
Resting Handgrip
Scognamiglio et al, 2004
* p<0.01 vs controlli

Adiposità e VO2 max in soggetti magri normoglicemici
con familiarità di 1° grado per diabete tipo 2

Sensibilità BMI Adiposità VO2 max
insulinica viscerale
12 30 80 * 70

*
IMGU (mg/kg FFM x min)

60
9 60

ml/kg FFM x min
50
* 20
40
Kg/m2

cm2
6 40
30
10
20
3 20
10

0 0 0 0

controlli
familiari di diabetici Nyholm et al, 2004

insulinoresistenza riduzione
attività fisica

diabete tipo 2

Modificazioni della VO2 max dopo 3 mesi di
training nel diabete tipo 2 (3 h/w 70-85% max)
35
30 *
25
ml x kg x min

20
15
10
5
0
controlli magri controlli obesi diabetici
Base
Dopo training
* p<0.05 vs altri gruppi Brandemburg et al, 1999

Type 2 diabetes
• "Moderate weight training programs that utilize light
weights and high repetitions can be used for maintaining
or enhancing upper-body strength in nearly all patients
with diabetes.“ American Diabetes association
• "It is recommended that resistance training at least 2 days
per week should be included as part of a well-rounded
exercise program for persons with type 2 diabetes
whenever possible. A minimum of 8–10 exercises
involving the major muscle groups should be performed
with a minimum of one set of 10–15 repetitions to near
fatigue. Increased intensity of exercise, additional sets, or
combinations of volume and intensity may produce
greater benefits and may be appropriate for certain
individuals.“ American College of Sport Medicine

Elderly
• "High-resistance exercise using weights may be
acceptable for young individuals with diabetes, but not
for older individuals or those with long-standing
diabetes." American Diabetes association

• "Because sarcopenia and muscle weakness may be an
almost universal characteristic of advancing age,
strategies for preserving or increasing muscle mass in the
older adult should be implemented.... Strength training, in
addition to its positive effects on insulin action, bone
density, energy metabolism, and functional status, is also
an important way to increase levels of physical activity in
the elderly." American College of Sport Medicine

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2
Norme generali

L’attività fisica è uno strumento di cura e
va fortemente incentivata

L’attività fisica intensa non è necessaria;
anche le passeggiate, effettuate con
regolarità, comportano vantaggi metabolici

L’attività fisica va comunque consigliata e
quantificata singolarmente

Principali effetti degli ormoni tiroidei
sul metabolismo intermedio

+ +
Pentosi Glucosio Glicogeno
+
+
+

Lattato/Piruvato

+ + +
Trigliceridi FFA Acetil CoA Aminoacidi Proteine
+
+

CO2 + H2O

Azioni metaboliche generali
degli ormoni tiroidei
-aumento consumo di O2 e substrati
-aumento produzione e utilizzo ATP
-aumento produzione calore

aumento fabbisogno energetico
aumento dispersione di calore
aumento lavoro cardiaco a riposo

Ormoni tiroidei
ed esercizio fisico
Gli ormoni tiroidei controllano la produzione di
energia e numerosi aspetti della fisiologia
dell’unità neuromuscolare (modulazione sintesi
proteine contrattili, regolazione flussi ionici
transmembrana).

L’esercizio fisico sembra esercitare modeste
influenze sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Azioni degli ormoni tiroidei
a livello muscolare
• regolazione sintesi catene pesanti miosina
aumento isoenzima alfa e riduzione isoenzima beta
(prevalenza fibre tipo II, ad elevata attività ATP-asica
ed efficienza contrattile)
• aumento Ca-ATPasi
(potenziamento uptake del calcio nel reticolo
sarco-plasmatico con aumento contrattilità)
• aumento Na/K-ATPasi
(aumento efflusso cellulare di sodio con potenziamento
contrazione e aumento consumo O2 e termogenesi)

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI
SUL CUORE
• Dirette
– regolazione geni specifici
– regolazione canali del calcio

• Indirette
– sensibilizzazione alle catecolamine
– vasodilatazione periferica
– aumento volemia

Principali geni modulati direttamente
dagli ormoni tiroidei nei cardiomiociti

• Isoforma alfa della catena pesante della
miosina

• Ca2+ATPasi del reticolo sarcoplasmatico

• Adrenorecettore β1

Effetti emodinamici degli ormoni tiroidei

rilassamento
muscolatura liscia T3 ↑ sintesi Ca2+ ATPasi reticolo sarcoplasmatico
vasale
az. cronotropa
↑ termogenesi
↑ contrattilità ↑ rilassamento
miocardica diastolico
↑ espressione
adrenorecettori β1 ↑ volemia e massa
eritrocitaria
↑ sensibilità alle
catecolamine
↑ gettata
↓ resistenze
vascolari cardiaca

↓ pressione ↑ pressione
diastolica sistolica

Effects of thyroid hormones on cardiac contractility
(evaluated by the preejection period)
140 P<0.0001
Preejection period (ms)

110

80

50
Hyperthyroid Subclin. Control Subclin. Hypothyroid
Hyperthyroid Hypothryroid
Kahaly and Dillmann, Endocr Rev 2005

Prevalenza alterazioni funzione
tiroidea

Femmine Maschi

Ipertiroidismo 2 0.2

Ipotiroidismo 6 0.8

Effetti avversi delle disfunzioni tiroidee
sull’apparato osteo-muscolare

Ridotta tolleranza allo sforzo

Osteoporosi (ipertiroidismo)

Miopatia (ipotiroidismo)

Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo
correlate all’attività fisica

Debolezza, astenia
Dispnea da sforzo
Intolleranza all’esercizio fisico
Pseudoipertrofia muscolare

Cause di ridotta efficienza muscolare
nell’ipotiroidismo
• ridotta riserva cardio-vascolare
riduzione VO2 max
riduzione gittata cardiaca
aumento lattato
• alterazioni metaboliche
riduzione capacità di ossidazione substrati
• ridotta riserva polmonare
• alterata distribuzione flusso sanguigno
• miopatia

Meccanismi di ridotta efficienza
muscolare nell’ipotiroidismo
aumento fibre lente (tipo I)
alterata funzione ossidativa mitocondriale
riduzione ATP
riduzione fosfocreatina
diminuzione pH intracellulare
precoce esaurimento glicogeno

Manifestazioni cliniche
cardiovascolari dell’ipertiroidismo

- tachicardia sinusale
- ipertensione sistolica
- aritmie sopraventricolari
- dispnea da sforzo

SEGNI E SINTOMI DA ECCESSO DI CATECOLAMINE
E DI ORMONI TIROIDEI
Stato Reversibilità con
Ipertiroidismo
iperadrenergico β-blocco

Frequenza cardiaca SI

Gettata cardiaca SI

Pressione arteriosa variabile differenziale SI

Resistenze vascolari variabile SI

Contrattilità cardiaca NO

Metabolismo basale NO

Retrazione papebrale SI SI SI

Labilità emotiva, ansietà SI SI SI

Forza muscolare SI

CONSEGUENZE FUNZIONALI
DELL'IPERTIROIDISMO

Aumento di:
- velocità flusso sanguigno
- output cardiaco a riposo

Diminuzione di:
- efficienza utilizzo O 2
- soglia anaerobica
- riserva contrattile
- capacità di lavoro

Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo
correlate all’attività fisica

- tachicardia a riposo
- ridotta tolleranza allo sforzo
- debolezza muscolare (specie muscoli
prossimali ed estensori)
- riduzione masse muscolari

Meccanismi di ridotta efficienza
muscolare nell’ipertiroidismo
- aumento frequenza cardiaca a riposo
- aumento gettata cardiaca a riposo
- aumento frequenza respiratoria e ventilazione
- aumento contrattilità del muscolo
- aumento consumo ossigeno (non coordinato con
contraz.)
- ridotta efficienza estrazione e consumo
ossigeno
- aumento tendenza all’ipoglicemia nell’esercizio
protratto

Parametri emodinamici nell’ipertiroidismo prima e dopo terapia
Frequenza Indice cardiaco

p<0.005
p<0.05

p<0.05
n.s.
140

100
120

60
80
riposo esercizio riposo esercizio

8
7
6
5
4
3
2
p<0.05
b/min p<0.05 prima p<0.05
l/min x m2 p<0.05
dopo terapia
Indice di gettata sistolica 55 Frazione di eiezione
n.s.

50

% 45 n.s.

p<0.005
40
p<0.005

35
riposo esercizio
50

35
55

45

40

riposo esercizio
n.s.
ml/ m2 p<0.05 n.s. n.s.
Machill e Scholz, 1994

Rate-pressure product (top), as a parameter of cardiac work,
and work load at maximal exercise (bottom) in hyperthyroidism

n.s.
Rate Pressure Product

3200
(bpm x mmHg)

2800

2400

Hyperthyroid Control
2000 100

Work load (watt)
140

180
p=0.0001
Modified from Kahaly et al, Chest 1996

Ipertiroidismo “subclinico”

Quadro biochimico caratterizzato da
livelli soppressi di TSH con ormoni
tiroidei all’interno dell’intervallo di
riferimento

LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION
AT REST AND DURING EXERCISE
IN PATIENTS RECEIVING TSH-SUPPRESSIVE THERAPY

rest exercise
80
% 70 **
60 **
50
40
30
20
10
0
CONTROLS L-T4

**p<0.01 Biondi et al, JCEM 1996

EXERCISE CAPACITY IN SUBJECTS GIVEN
TSH-SUPPRESSIVE L-T4 THERAPY
Controls L-T4

Max workload Maximal exercise
150 (watts) 12 duration (min)

120
9
90 ** **
6
60
3
30

0 0
**p<0.01 Biondi et al, JCEM 1996

ALTERAZIONI NELLA CAPACITA’ DI ESERCIZIO DURANTE
TERAPIA TSH-SOPPRESSIVA

Controlli (n=9) L-T4 (n=9)

Carico dI lavoro max (watt) 117 + 12 102 + 14 *
VO2 basale (ml/kg min) 3.9 + 0.5 4.2 + 1.2
VO2 max (m/kg min) 22 + 3 17 + 3 **
∆ VO2 / ∆ Watt 10.4 + 2.3 8.2 + 2.6 *
Soglia anaerobica (% VO2 max) 56 + 7 46 + 8 *

* p<0.05; ** p<0.01 Mercuro et al, JCEM 2000

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