HİDROJEL

1. HYDROGEL NANOPARTICLES INHYDROGEL NANOPARTICLES IN
DRUG DELIVERYDRUG DELIVERY
Bürde Süheyla SUNARBürde Süheyla SUNAR
Bahar 2014Bahar 2014

4. 1. GİRİŞ: İLAÇ SALINIMINDA1. GİRİŞ: İLAÇ SALINIMINDA
NANOPARTİKÜLLERNANOPARTİKÜLLER
• Nanosistemlerin küçük/büyük molekül ağırlıklı etken maddelerin ya da
diğer biyoaktif ajanların kontrollü salınımını ve hedeflendirilmesini
sağlaması nedeniyle son yıllarda nanoteknolojinin ilaç salınımında olası
kullanımları için çok çaba harcanmıştır.
• Farmasötik teknoloji nanopartikül, nanokapsül, misel sistemler gibi
biyouyumlu nanoformlar üzerine yoğunlaşmıştır.

5. • Bu sistemler ilaç salınımında birçok avantaj
sağlar:
İlacın güvenliğini ve etkinliğini iyileştirmek
İlaç hedeflendirmesini sağlamak
Biyoyararlanımı artırmak
Hedef dokuda uzatılmış gen/etken madde salımı
Enzimatik ve kimyasal degredasyona karşı
stabiliteyi artırmak

6. İlaç salınımında kullanılabilecekİlaç salınımında kullanılabilecek
nanoyapılar:nanoyapılar:
• Biyodegredabl nanopartiküller
• Polimerik miseller
• Katı nanopartiküller
• Lipid nanopartiküller
• Katı lipid nanopartiküller (SLN)
• Nanoyapılı lipid taşıyıcılar (NLC)
• Lipid drug conjugate (LDC)
• Nanoliposomlar
• İnorganik nanopartiküller
• Dendrimerler
• Manyetik nanopartiküller
• Ferro-fluids
• Quantum dots

7. 2. HİDROJELLER2. HİDROJELLER
• Hidrofobik jelleri biyolojik kullanım amacıyla
ilk olarak 1960’ların başlarında Wichterle ve
Lim tanıtmıştır ve günümüze kadar da
hidrojeller üzerinde çok fazla çalışılmıştır.
• Sürekli gelişen hidrojel teknolojisi farmasötik
ve biyomedikal alanlarında birçok avantaj
sağlamıştır.

8. • Hidrojeller, üç boyutlu
polimerik ağ yapısı ile
su ve diğer biyolojik
sıvıları absorplama
yeteneğine sahiptir.
• Suyu absorplama
kapasitesi hidrojel
yapısını oluşturan
polimerin sahip olduğu
hidrofilik gruplarla
ilişkilidir. (-OH, -CONH,
-CONH2 ,-SO3H)

9. • Hidrofilik grupların ağ yapısına katılımına
göre polimerin hidratasyon derecesi
değişmektedir. (bazı durumlarda %90’dan
daha fazla olabilmektedir.)
• Bunun aksine polilaktik asit (PLA), PLGA gibi
polimerin hidrofobik karakteri arttığı zaman
polimerin su absorplama kapasitesi
sınırlanmaktadır. ( <%5-10)

10. • Hidrojelin su içeriği onun spesifik
fizikokimyasal karakterini belirler ve bu
yapıların diğer sentetik biyomateryallere
nazaran canlı dokulara fazla benzer fiziksel
özellikleri vardır.
• Hidrojellerin yumuşaklığı, yoğunluğu, düşük
yüzey gerilimi su ya da diğer biyolojik sıvı
içerikleriyle ilgilidir.

11. • Hidrojellerin yüksek su absorpsiyon affinitesine
rağmen, sahip oldukları çapraz bağlar sebebi ile sulu
ortamda çözünme yerine şişme davranışı sergilerler.
• Hidrojellerin sahip olduğu çapraz bağlar iki çeşittir:
i. Fiziksel
ii. Kimyasal
Polimer ağındaki çapraz bağlar: kovalent bağ, hidrojen
bağları, Van der Waals etkileşimleri ve fiziklel
entanglemets

12. 2.1. HİDROJELLERİN2.1. HİDROJELLERİN
SINIFLANDIRILMASISINIFLANDIRILMASI
Hidrolellerin;
•fizikokimyasal parametreleri,
•salım profilleri,
•polimer ağ sentezi ve kimyası,
•kantitatif özellikleri,
•parçalanma ve salım kinetikleri,
•transportu
mutlaka belirlenmelidir.

13. Hidrojeller çok çeşitli şekillerde
sınıflandırılabilirler:
 İçerdikleri yan gruplara göre
(nötral ve katyonik)
 Mekanik ve yapısal özelliklerine göre
(affine or phantom)
 Hazırlama metoduna göre
(homo/kopolimer)
 Fiziksel yapısına göre
(amorf, semikristal, hidrojen bağlı, süpermoleküler,
hidrokolloidal)
 Fizyolojik ortam tarafından etkilenmesine göre
(ph, iyonik kuvvet, sıcaklık, elektromanyetik radyasyon vs.)

14. • Fotooooooooooooo dropbox table 1

16. 2.2. HİDROJEL MATRİSİNDEN SALIM2.2. HİDROJEL MATRİSİNDEN SALIM
MEKANİZMASIMEKANİZMASI
• Hidrojellerde görülen en yaygın salım
mekanizması pasif difüzyondur.
• Hidrojellerden etken madde salım
mekanizmaları, hız sınırlayıcı basamaklar
dikkate alınarak şöyle katagorize edilmiştir:
i. Difüzyon kontrollü salım mekanizması
ii.Şişme kontrollü salım mekanizması
iii.Kimyasal kontrollü salım mekanizması

17. i. Difüzyon Kontrollü Salım
Mekanizması
• I. Fick Kanunu’na göre difüzyon kontrollü salım
davranışı, hidrojellerden etken madde salınımını
en iyi tarif eden mekanizmadır.
• Hidrojel matrisinden etken madde difüzyonu
öncelikle jel matrisin mesh büyüklüğüne
bağlıdır.
• Mesh büyüklüğünü ise; çapraz bağlar,
monomerlerin kimyasal yapısı ve dış etkiler
belirler.

18. • Mekanik direnç, degredabilite, difüze olabilme ve hidrojel
matrisinin diğer fiziksel özellikleri büyük oranda jelin mesh
büyüklüğüne bağlıdır.
• Biyomedikal hidrojellerin (şişmiş halde) mesh genişlikleri 5-100
nm arasındadır ve en küçük etken madde moleküllerinden kat ve
kat büyüktür.
• Bu nedenle, bu ilaçların difüzyonu şişmiş halde iken önemli ölçüde
geciktirilemez (retarded).
• Oligonükleitler, peptidler ve proteinler gibi makromoleküllerin
sürekli salımı yapılabilir ve arzu edilen makromoleküler difüzyon
oranına göre şişmiş hidrojellerin mesh büyüklüğü dizayn
edilebilir.

19. ii. Şişme Kontrollü Salım
Mekanizması
• Etken madde difüzyonu hidrojel şişmesinden
önemli derecede hızlı olduğu zaman, şişme
kontrollü salım açısından önem arzeder.

20. iii. Kimyasal Kontrollü Salım
Mekanizması
• Kimyasal kontrollü salım mekanizması hidrojel
matrisinde meydana gelen kimyasal
reaksiyonlarla kontrol edilir.
Bu reaksiyonlar:
 Hidrolitik ya da enzimatik degredasyon ile
polimer zincir kırılması
 Etken madde molekülü ile polimer ağı arasında
oluşan revesible/irreversible reaksiyonlar

21. 2.3. HİDROJEL SİSTEMLERDEN2.3. HİDROJEL SİSTEMLERDEN
KONTROLLÜ SALIMKONTROLLÜ SALIM
• Hidrojel salım sistemleri iki ana katagoriye
ayrılmaktadır:
I. Zaman kontrollü sistemler
II.Uyarıcılarla indüklenen salım sistemleri

22. • Çevresel uyarılara karşı hassas olan hidrojel
sistemlere “smart” ya da “intelligent” sistemler
de denilmektedir ve üç alt gruba ayrılmaktadır:
I. Fiziksel indüklenen salım sistemleri
(Sıcaklık, elektrik, ışık, basınç, ultrasound,
magnetik alan)
II. Kimyasal indüklenen salım sistemleri
(Çözücü bileşeni, iyonlar, Ph, spesifik moleküller)
III. Diğer uyarıcılarla indüklenen salım sistemleri

23. Lineer polimerler
için çözünme-
çökme, çapraz
bağlı hidrojeller
için sişme-
büzülme geçişinin
gerçekleştiği
sıcaklık Lower
Critical Solution
Temperature-
düşük kritik
çözelti sıcaklığı

24. Uygun pH ve iyonik güce sahip sulu ortamda bazı gruplar iyonlaşarak
jel de sabit bir elektriksek yük oluştururlar. Bu elektrostatik kuvvetlerin
birbirini itmesi sonucunda ağ yapıya çözücü girişi artarak yapı şişer.

27. 2.4. HİDROJELLERİN FARMASÖTİK2.4. HİDROJELLERİN FARMASÖTİK
UYGULAMALARIUYGULAMALARI
Farmasötik hidrojeller:
i. Oral hidrojel sistemler
ii. Transdermal ve implante hidrojeller
iii.Topikal ve transdermal hidrojeller
iv.GIS salım için hidrojeller
v. Hidrojel bazlı oküler salım sistemleri
vi.Nazal sistemler
vii.Vajinal sistemler

28. 3. HİDROJEL NANOPARTİKÜLLER3. HİDROJEL NANOPARTİKÜLLER
(Nanogels(NanogelsTMTM
))
Avantajları:
•Hidrofilik olma
•Esnek olma
•Çok yönlü olma
•Yüksek su absorbsiyon kabiliyeti
•Biyouyumluluk
•Uzun yarı ömür (t1/2)
•Aktif ve pasif hedeflendirme

29. 3.1. KİTOZAN NANOPARTİKÜLLER3.1. KİTOZAN NANOPARTİKÜLLER
• Suda çözünür ve pozitif yüklü olmasından dolayı kitozan, negatif
yüklü polimerlerle ve makromoleküllerle etkileşebilmektedir.
• Bu etkileşimler ve sol-jel geçiş özellikleri nano-enkapsülasyon için
kullanılmaktadır.
α(1-4)-2-amino-2-deoxy β-D-glukan

30. • Kitozanın mukozal yüzeylere adezyonu sayesinde bu
polimer mukozal ilaç salımında kullanılmaktadır.
• Kitozan yüksek biyouyumluluğa ve düşük toksisiteye
sahiptir.
• Kitozanın sahip olduğu bu özelliklerinden dolayı
peptid,protein, antijen, oligonükleitler ve genler gibi
makromoleküler bileşiklerin nanopartiküllerinin
hazırlanmasında kullanılmaktadır.

31. KİTOZAN NANOPARTİKÜLLERKİTOZAN NANOPARTİKÜLLER

32. Kimyasal
Modifikasyon İle

34. 3.2. ALJİNAT HİDROJEL3.2. ALJİNAT HİDROJEL
NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ
• Aljinik asit, α-L- glukoronik asit ve β-D-mannuronik asit düz
zincirlerinden oluşan ve suda çözünürlüğü yüksek, uygun
koşullarda jelleşme eğiliminde olan, biyouyumlu ve toksik
olmayan bir bileşiktir.
• Aljinat nanopartiküller 1990’lardan beri insülin, antitüberküloz,
antifungal vs. ilaçların salınımında kullanılmış ve ayrıca gen
terapisi alanında da umut verici olduğu düşünülmektedir.

35. Aljinat nanopartikülleri hazırlanmasında
partiül büyüklük dağılımını etkileyen faktörler:
•Aljinat konsantrasyonu/viskozitesi
•Zıt iyon konsantrasyonu
•Zıt iyon solusyonunun alginat solusyonuna
eklenme süresi
IN SITUIN SITU

36. • Antitüberkuloz em’lerle yapılan bir çalışmada
isoniazid, rifampin, etambutol oral yolla
deney farelerine uygulanmıştır.
• İsoniazid % 70-90
• Rifampin %80-90
• Etambutol % 88-95
YÜKSEK YÜKLEME ETKİNLİĞİ
YÜKSEK BİYOYARARLANIM

37. 3.3. POLİVİNİL ALKOL HİDROJEL3.3. POLİVİNİL ALKOL HİDROJEL
NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ
• PVA, vinil asetatın serbest radikal polimerizasyonu ile
gerçekleşir ve geniş molekül ağırlığı dağılımı vardır.
• Molekül ağırlığı dağılımı polimerin özellikleri
açısından önemlidir.
(Kristalizasyon, mekanik direnç, adhezyon, difüzyon)

39. 3.4. POLİETİLEN OKSİT VE3.4. POLİETİLEN OKSİT VE
POLİETİLENİMİN HİDROJELPOLİETİLENİMİN HİDROJEL
NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ
•PEO-cs-PEI: Çapraz bağlı POE ve PEI dispersiyonu
Anyonik/amfifiik moleküller ve oligonükleitlerle
nanokompozitleri oluştururlar.
Poliiyon kompleksine hidrofobik bölgeler, hidrofilik
PEO zinciri ile katılır. Poliiyon olşumuyla disperse
jel partikülleri çöker.

40. • Hidrofobik moleküllerin ya da retinoik asit,
indometazin gibi negatif yüklü moleküllerin
immobilizasyonu sağlanır.
• Polipeptit ligantlar ile modifiye edilerek
reseptör aracılı salıma olanak verir.

41. 3.5. POLİVİNİLPROLİDON HİDROJEL3.5. POLİVİNİLPROLİDON HİDROJEL
NANOPARTİKÜLLERİNANOPARTİKÜLLERİ
• PVP; hidrofilik, biyouyumlu ve non-alerjik bir polimerdir.
• Ters miseller yöntemi ile hazırlanırlar. (monodispers)
• Manyetik nanoküreleri terapötik etkinliği artırmak için
hazırlanmıştır.

42. 3.6. POLİ-N-İSOPROPİLAKRİLAMİD3.6. POLİ-N-İSOPROPİLAKRİLAMİD
HİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİHİDROJEL NANOPARTİKÜLLERİ
• PNIPAM, duyarlı
(responsive) polimer
sınıfının en
ünlülerindendir.
• Sıcaklık artışıyla
büzülürler.
• PNIPAM sulu ortamda,
düşük kritik çözelti
sıcaklığı gösterir.
(Polimerzincirindeki
amid grubu
çeresindeki H
bağlarının bozulması
nedeniyle)

43. 3.7. DİĞER3.7. DİĞER
• Manyetik duyarlı hidrojeller ile hazırlanan
manyetik nanopartiküller
• Pullulan Hidrojel Nanopartikülleri(self-assembled)
• Polymetakrilik asit- PEG Nanopartikülleri (ph
duyarlı)
• Dekstran-PEG Nanopartikülleri (self-assembled)

44. • Mikro robotlar hidrojel yüzgeçlerin yoğunluğunun
insan kanından farklı olmasından yararlanarak,
damarlarda olimpiyat yüzücüleri gibi hızlı ve çevik bir
şekilde yüzecekler. İlk kuşak robotlar saniyede sadece
birkaç mikrometre hızla yüzebilecek. Ancak, insan
vücudunun kısa mesafelerinde bu hız yeterli: özellikle
de mikro robotların kan dolaşımıyla zaten hızla yol
aldığı göz önüne alındığında… Hidrojeller, bunun yanı
sıra, vücutta işi biten mikroskobik robotların kanda
zarar vermeden çözünerek ter veya idrar yoluyla dışarı
atılmasını sağlayacak.
•

49. • Hydrogel nanoparticles in drug delivery, Mehrdad
Hamidi, Amir Azadi, Pedram Rafiei, Advanced Drug
Delivery Reviews 60 (2008) 1638-1649
• Hydrogels: Smart Materials for Drug Delivery, VASHIST
& AHMAD, Orient. J. Chem., Vol. 29(3), 861-870 (2013)
• Biomedical Applications of Hydrogels Handbook,
Nicholas A. Peppas, Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park,
Teruo Okano, 2010
• Chemical reactions of polymer crosslinking and post-
crosslinking at room and medium temperature,
Guillaume Tillet, Bernard Boutevin, Bruno Ameduri,
Progress in Polymer Science 36 (2011) 191–217
KAYNAKLARKAYNAKLAR

50. TEŞEKKÜRLER…TEŞEKKÜRLER…