1. Kontrollü İlaç Salınımı
DİFÜZYON KONTROLLÜ
SİSTEMLER
LALE SEÇGİNLİ
Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Biyoteknoloji Anabilim Dalı

2. Kontrollü İlaç Salınım Sistemleri
Kontrollü salınım sistemleri etkin maddenin bölgesel veya sistematik olarak
önceden belirlenmiş oranlarda ve spesifik zaman aralıklarında salınım
yapmasını sağlar.
Kontrollü salınım sistemlerinin temel hedefi, kan plazma konsantrasyonundaki
etkin madde miktarını sabitlemektir.
Etkin madde salınımı, dozaj formu içerisinde kullanılan polimerin özellikleri ile
bağlantılıdır.
Bu nedenle kullanılacak olan polimerin özelliklerinin, formülasyona
uygunluğunun ayrıntılı olarak tetkik edilmesi gerekmektedir.
Kontrollü salınım sistemleri;
pH, iyonik kuvvetler, motilite hızı ve enzim gibi
fizyolojik koşulları oluşturan faktörlerden etkilenmektedir.

3. Kontrollü ilaç salımının yararları şunlardır:
1) tedavi edici oranda ilaç düzeyinin sürekli korunması,
2) hedeflenebilmesi nedeniyle zararlı etkilerin azaltılması,
3) gerek duyulan ilaç miktarının azaltılabilmesi,
4) önerilen ilaç rejimine hastanın uyumunu geliştirecek şekilde dozaj miktarının
azaltılabilmesi,
5) kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçlar (örneğin proteinler ve peptid ilaçlar) için ilaç
yönetiminin kolaylaştırılması.
Ancak, bu tür sistemler geliştirilirken aşağıdaki noktalar gözönünde bulundurulmalıdır:
- ilacı taşıyan (salan) malzemelerin ya da bozunma ürünlerinin toksisitesi ya da hızlı ilaç
salımı gibi diğer güvenlik hususları,
- sistemin kendisinden ya da vücuda yerleşiminden kaynaklanan rahatsızlık,
- ilaç taşıyıcı malzemeler ya da üretim süreci nedeniyle sistem maliyetinin artışı.

5. İlaçların polimer ya da lipid sistemlerinden salımı için
dört genel mekanizma bulunuyor:
1) ilaçların sistemden difüzyonu,
2) bir kimyasal ya da enzimatik reaksiyonla sistemin bozunmasını
takiben ilaç salımı ya da ilaç molekülünün sistemden kopması,
3) sistemin şişmesi ya da ozmoz yoluyla çözücü hareketlenmesi,
4) fizyolojik bir gereksinime cevap olarak salımının
gerçeklenmesidir.
Ayrıca bu mekanizmaların kombinasyonu da mümkündür.

6. Etkin maddenin hidrofilik matriks tabletten salınımının mekanizması

7. Farklı Tiplerde Kontrollü Salınım Sistemleri:
1. Disolüsyon kontrollü sistemler
a. Enkapsülasyon Disolüsyon kontrollü sistemler
b. Matriks Disolüsyon kontrollü sistemler
2. Difüzyon Kontrollü Sistemler
a. Rezervuar Kontrollü sistemler
b. Matris kontrollü sistemler
3. Disolüsyon ve Difüzyon Kontrollü Sistemler
4. Su penetrasyon kontrollü sistemler
4. a. Şişme kontrollü sistemler
b. Osmotik kontrollü sistemler
5. Kimyasal Kontrollü sistemler

9. Difüzyon-Kontrollü Sistemler
Difüzyon kontrollü sistemler, matriks sistemler
olarak da bilinir.
İlacın salınım oranı, suda çözünmez membran
bariyerlerden difüzyonuna bağlıdır.
İki farklı tip mekanizmaları içerir:
1. Rezervuar difüzyon sistemleri
2. Monolitik matriks difüzyon sistemleri

11. 1. Rezervuar Difüzyon Sistemleri:
Katmanlı matriks sistemi de denir.
Sistem, suda çözünmez membranla
çevrili iç dolgu içerir.
Hız kontrol basamakları:
- Kaplamadaki polimerik içerik
- Kaplamanın kalınlığı
- Mikrokapsülün sertliği
Kullanılan polimerler :
- HPC,
- Etil Selüloz
- Polivinil Asetat
Difüzyon-Kontrollü Sistemler

12. Difüzyon-Kontrollü Sistemler
Rezervuar Difüzyon Sistemleri:
Bu sistemlerde ilaç, şişen veya şişmeyen
polimerik tabaka ile çevrili bir depoya
konur. İlacın polimerik tabakadan
difüzyonu bu sistemlerde salım hızını
Kontrol eden basamaktır.
Bu sistem etkin maddenin matriks
sisteminden salınımını kontrol eder.
Etkin madde membran boyunca
difüzyona bağlı olarak salınım
sağlar ve etkin madde
parçacıklarının
çevrelemesi gereken
difüzyonun mesafesi ile
salınım sabit tutulur.

13. Membran sistemlerin farmasötik açıdan en önemli üstünlükleri sıfırıncı
dereceden salım kinetiğine uymasıdır:
• Sıfırıncı
Qt = Q0 + K0 t
where
Q0 = initial amount of drug
Qt = cumulative amount of drug release at time “t”
K0 = zero order release constant
t = time in hours
• İlaç salınım oranı çözünmüş maddenin konsantrasyonundan bağımsızdır.

14. Rezervuar Difüzyon Sistemleri:
CYPHER: Sirolimus-kaplı Stent
Daralmış, sorunlu periferal ya da koroner damarlara yerleştirilir ve
hücre proliferasyonunu bloke etmek için yavaşça ilaç salınımı yapar.
Fibrozis ve trombus oluşumunu engeller.

15. 1.Jenerasyon ilaç salınımlı stentler
İLAÇ
SALINIMLI
STENT
STENT
PLATFORMU
STRUT
KALINLIĞI
(μm)
POLİMER YAPISI ANTİPROLİFERATİF İLAÇ
Cypher Select Paslanmaz çelik 140 Polyethylene-co-vinyl acetate ve
poly(n-butyl methacrylate)
Sirolimus
Taxus
Express
Paslanmaz çelik 132 Poly(styrene-b-isobutylene-b-
styrene)
Paklitaksel
Taxus
Liberte
Paslanmaz çelik 97 Poly(styrene-b-isobutylene-b-
styrene)
Paklitaksel
Taxus
Element
Platin
kromyum
81 Poly(styrene-b-isobutylene-b-
styrene). Nikel içeriği diğer ikisine
oranla daha azaltılmıştır
Paklitaksel

16. Norplant®
• Consists of 6 silicone rods with 36mg of
levonorgestrel dissolved in polymer matrix
• Implanted under skin in upper arm
• Delivers progestin (hormone) continuously for up
to five years
• Discontinued due to multiple lawsuits in the USA
Norplant® implants and subsequent insertion

17. Tulobuterol Transdermal Drug Delivery System (Asthma patch, Japan) AVEVA
Tulobuterol uzun etkili, selektif β2-adrenerjik reseptör stimüle edici bir bronkodilatördür.
Adezif polimerin ilaçla aşırı doyurulmasıyla(oversaturation), ilaç kristalizasyonunu indükler,
böylece yamada daha yüksek konsantrasyonda ilaç bulunur.
Deri çözünen maddeyi absorpladıkça, kristaller çözünerek temas noktasında
maksimum termodinamik aktivite sağlanır.

18. Monolitik matriks sistemleri
İlaç, homojen bir şekilde dağılmış ve polimer içinde çözünmüş
olarak bulunur. Polimerden difüzyon yoluyla salınır.
Hız kontrol basamağı:
Matrikste çözünmüş ilacın difüzyonu
Difüzyon-Kontrollü Sistemler

19. Monolitik matriks sistemleri
– Proteinler için kullanışlı bir sistemdir
– Kullanılan materyaller biyoparçalanır polimerlerdir,
yavaşça çözünür
– Polimer degradasyonu/disolüsyonu, ilaç dağılım
hızını kontrol eder
– Yüksek yüzey alanı, salınım hızını artırır
– Salınım hızı zamanla azalır

20. • Bu sistemlerde ilaç katı polimer içinde çözülür veya dağıtılır.
• Membran sistemlere göre matris sistemlerin fabrikasyonu daha kolay ve
ucuzdur.
• Ancak ilacın polimer yapıda dağılımı nedeniyle genellikle sıfırıncı
dereceden salım kinetiğine ulaşılamaz.
• Matris sistemlerde sıfırıncı dereceden kinetiğe dolayısıyla sabit salım
hızına ulaşılması için matrisin özel geometrik şekillerde hazırlanmıştır.
Difüzyon uzaklığının artması ile salım hızındaki azalmanın, uzaklıkla salım
yüzeyinin artırılarak giderilebileceği düşüncesinden hareketle, değişik
geometrik şekillerde matrisler hazırlanmıştır.

22. • Higuchi salım eşitliği:
Q=KHt1/2
Q = “t” zamanında ilaç salımının kümülatif miktarı
KH = Higuchi sabiti t = zaman(saat)
• Higuchi eşitliği, difüzyonla ilaç salımını göstermektedir.

23. Monolitik matriks sistemleri
Taxus Express: Paclitaxel-Kaplı Koroner Stent Sistemi
Daralmış, sorunlu periferal ya da koroner damarlara yerleştirilir ve
hücre proliferasyonunu bloke etmek için yavaşça ilaç salınımı yapar.
Fibrozis ve trombus oluşumunu engeller.

24. VANTAS® (histrelin acetate) implant
Subkutan implant: 50 mg histrelin asetat içerir
Histrelin: doğal gonadotropin salgılatıcı hormonun sentetik analoğu
İlerlemiş prostatkanserinin palyatif tedavisinde
Non-biyoparçalanır, difüzyon kontrollü, histrelin asetat içeren
hidrojel polimer rezervuarıdır. İlaç difüzyonu için mikropor içerir.
Histrelin: doğal gonadotropin salgılatıcı hormonun sentetik analoğu
Sistemden, 12 ay boyunca 50mcg/gün histrelin salgılanır.

25. Classification of Transdermal Drug Delivery Devices

26. Transderm-Nitro: Nitrogliserin içeren kontrollü salımlı transdermal sistem
Nitrogliserin’in salınım hızı sistemin uygulanan yüzey alanıyla doğru orantılıdır:
0,002mg/cm².saat nitrogliserin
Sistem 4 bölümden oluşur:
1) Aluminize plastik arka tabaka, nitrogliserine geçirgen değildir.
2) Laktoza absorbe olan nitrogliserin, kolloidal silikon rezervuar ve silikon medikal sıvı
3) Etilen-vinil asetat kopolimer membran, nitrogliserine geçirgen
4) Hipoallerjik silikon adesif tabaka

27. Uzatılmış Salınımlı Fomülasyonlarda
Kullanılan Polimer Tipleri
Çok sayıda monomer birimlerin bir araya gelmesiyle
polimer zincirleri elde edilir.
Polimerler kovalent olarak bağlı monomer birimlerinden oluşmaktadır.
Polimerler;
• Düz zincirli
• Dallanmış yapıda
• Çapraz bağlı olabilir
Dallanmanın olması polimerin çözünürlüğünü düşürür.
Çapraz bağlı yapılarsa çözünmeyip çözücüyü emerek şişerler.
Eğer çapraz bağlı polimerler su ortamında şişerse buna jel ya da
hidrojel denir.
Çözünenin difüzyon katsayısının büyüklüğü; polimer yapıdaki çapraz bağlanma derecesi,
dallanma, kristalinite, kristal bölgelerin büyüklüğü ayarlanarak ve termodinamik
değişimler ve engelleme yoluyla difüzyon işlemini yavaşlatan maddeler kullanılarak kontrol
Edilebilir.

29. Uzatılmış Salınımlı Fomülasyonlarda Kullanılan
Polimer Tipleri
Uzatılmış salınımlı ve kontrollü salınım sistemlerde kullanılan polimerler farklı
karakteristik özelliklere ve etki mekanizmalarına sahiplerdir.

31. HPMC (Hidroksipropilmetilselüloz)
HPMC (Hidroksipropilmetilselüloz) iyonik olmayan selüloz eter
türevi bir polimerdir, pH 3-11 aralığında kararlı bir yapı sergileyen
yarı sentetik bir polimerdir.
Metoksil ve hidroksil gruplarını içeren alkil hidroksialkil selüloz
eterlerinin karışımıdır.
Hidratasyon dediğimiz su tutma oranı HPMC nin bileşimindeki
polimerlerin moleküler yapısı, yer değiştirme derecesi, Metoksil
ve hidrokspropoksil gruplarının oranı ile belirlenmektedir.

32. Tabloda gösterilmiş olan HPMC tiplerinden K tipi kontrollü salınım
uygulamalarında en çok kullanılan tipidir.
HPMC tiplerinin isimlendirilmesinde harflerden sonra gelen rakamlar 20 ºC
%2’lik sulu çözeltideki HPMC’nin viskozitesini milipascal- saniye (m.Pa.s)
olarak belirtmektedir.

33. Hidrojel
Üç boyutlu çapraz bağlı şişebilen
polimer yapılar
Su varlığında hidrofilik yapısından
dolayı şişer
Kimyasal çapraz bağlarından dolayı
çözünmez
Porlu bir yapı

34. Kaynaklar
• Design of diffusion controlled drug delivery systems by Kandarp Patel (Author)
• A.K. Bajpai, Sandeep K. Shukla, Smitha Bhanu, Sanjana Kankane.
Responsive polymers in controlled drug delivery. Progress in Polymer Science 33
(2008)
• Peppas NA, Khare AR. Preparation, structure and diffusional behaviour of
hydrogels in controlled release. Adv Drug Delivery Rev. 1993