Farmasötik Yardımcı Maddelerin Toksisitesi

1. YARDIMCI MADDELERİN
TOKSİKOLOJİSİ VE GÜVENLİK
DEĞERLENDİRMESİ
Bürde Süheyla SUNAR
Gamze RÜZGAR
Ocak 2014

2. EKSİPİYANLARI
N
TOKSİKOLOJİSİ
500 yıl önce Paracesius toksikolojinin prensibini şöyle tanımlamıştır: ‘’Omnia
venenum sunt, nec sine veneno quicquam existit; dosis sola fcit ut venenum non sit’’ yani ‘’Tüm
maddeler zehirdir; zehir olmayan yoktur.’’.Bu düşünce toksikolojinin temel
inancı olarak günümüze kadar gelmiştir..
Eksipiyanların kötü şöhreti 1930’ların başlarında başlamıştır. Massengill
Company, sülfonamid eliksirinin pediatrik kullanımında ekşi tadını gidermek için
tatlandırıcı olarak dietilen glikol (DEG) kullanmıştır.
Zamanında Massengill Company DEG'in olası toksisite potansiyelini tam olarak
araştırmamıştır. Bunun sonucunda bir çok çocuk bu bileşenle ilgili olarak böbrek
yetmezliğinden dolayı ölmüştür.

3. EKSİPİYANIN GÜVENLİK
DEĞERLENDİRMESİ
İlaç Pazarında bir eksipiyan için, üretici tarafından
değerlendirilmesi gereken bir çok güvenlik sorunu
vardır.
İlk değerlendirme materyalin ilaç üretiminde
kullanılmasının daha önce bir örneği olup olmadığıdır.
Eğer kullanımının örneği olduğu saptanmışsa;
maddenin güvenliği, potansiyel kullanımı için zaten
uygun olabilir.

4. FDA, Inactive Ingredient Database (IID) olarak
websitesinde eksipiyanlar için bir veritabanı
sağlamıştır.
IDD kullanım örneği olup olmadığını saptamak
zorundadır. Çünkü her bir eksipiyan, onaylanmış yeni
ilaç ürünündeki kullanımının bir sonucu olarak
listelenmiştir.
Her eksipiyan isim, dozaj formu, onaylanmış bir ilacın
içerdiği maksimum eksipiyan miktarına göre
listelenmiştir.

5. Avrupa'da ilaç üretiminde kullanılması için
onaylanmış kapsamlı bir eksipiyan listesi yoktur.
Bu kılavuzun hazırlandığı zamanda Avrupa Birliği,
bazı eksipiyanlar için GMP prensiplerinin
uygulanmasını zorunlu kılmıştır.
Bu eksipiyanlar, hastalar için yüksek güvenlik riski
oluşturabilecek eksipiyanlardır. Ve şunları içerir:

6. • Hayvan türlerinden elde edilmiş maddelerle hazırlanmış
olanlar (laktoz hariç)
• Viral kontaminasyon riski yüksek olan hayvan/insandan
elde edilmiş olanlar
• Endotoksin/pirojen kontrolleri yapılması istenenler
• Propilen glikol ve gliserol gibi spesifik maddeler

7. Bazı eksipiyanlar için GMP uygulanması zorunluluğunun
kamu yararına olmadığı, 2007 yılında kamu ve endüstri
istişaresi tarafından ileri sürülmüştür.
Ancak, nihai karar alınmış değildir; IPEC tüm eksipiyanlar
için, IPEC-PQG Excipient GMP Kılavuzu'nda açıklanan GMP
prensiplerinin uygulanmasını önermektedir.

8. Eğer söz konusu eksipiyanın daha önceden kullanılmamışsa,
yeni bir eksipiyan olarak değerlendirilir.
Belirtilen kullanım dozunda, amaçlanan farmasötik uygulamada
kullanılacak eksipiyanın güvenliğini ortaya koymak için
toksikolojik değerlendirme yapılmalıdır.
USP-NF Eksipiyan Biyolojik Güvenlik Değerlendirme Yönergeleri
<1074> yeni bir yardımcı madde için bir güvenlik değerlendirmesi
yapılması konusunda rehberlik sağlamaktadır.
FDA ayrıca, yeni maddeler için non-klinik çalışmalar için rehber
yayınlamıştır.

9. FDA Rehberi: Güvenlik Değerlendirmesi Amacıyla
Yeni Eksipiyanlar İçin Non-klinik Çalışmalar
A: ICH S7A’ya göre güvenlik farmakolojisi: tüm yeni maddeler
için standartlar
B: Kısa süreli kullanım için eksipiyanlar (14 gün ya da daha az)
1. Acute tox., 2. ADME (ICH S3A, S3B), 3. Genotox. (ICH S2B), 4. 1-Month-repeat dose-tox, 5. Reprotox
(ICH S5A und S5B) incl. teratogenicity tests at non-rodents
C: Orta vadeli kullanım için eksipiyanlar (2 hafta-3 ay)
1.A und B, plus 3 month repeat dose-tox.; if applicable: studies with parenteral application
D:Uzun süreli kullanım için eksipiyanlar (3 aydan fazla)
1.A, B, C, 2. 6 months-repeat-dose tox. at rodents with max. dose, 3. chronical tox. at a mammal (no
rodent) with the appropriate application. If tox. and pharmacological findings in subchronical studies
were not positive, 6 month data sufficient (otherwise 9-12 months), 4. carcinogenicity study or
justification of abandonment
E: Pulmonal, paranteral ve topikal kullanım için eksipiyanlar
A, B, C, D, with adequate administration, allergisation study, parenteral: hemolysis, kreatininkinase,
protein bínding; topical: if applicable: ocular irritation

11. IPEC Avrupa Güvenlik Komitesi de benzer bir
rehber yayınlamıştır.
Yeni eksipiyan üreticileri, eksipiyanın kullanım
amacına uygun olarak bu kılavuzlarda önerilen
güvenlik bilgilerini geliştirmelidir.
Bu bilgiler, eksipiyanın özel bir dozaj
formundaki kullanımının uygunluğunu tespit
etmede bir temel oluşturur.

12. 1 Nonproprietary Names
2 Synonyms
3 Chemical Name and CAS Registry Number
4 Empirical Formula and Molecular Weight
5 Structural Formula
6 Functional Category
7 Applications in Pharmaceutical Formulation
or Technology
8 Description
9 Pharmacopeial Specifications
10 Typical Properties
11 Stability and Storage Conditions
12 Incompatibilities
13 Method of Manufacture
14 Safety
15 Handling Precautions
16 Regulatory Status
17 Related Substances
18 Comments
19 Specific References
20 General References
21 Authors
22 Date of Revision

13. PEDİATRİK
FORMÜLASYONLAR
The US National Institude of Child Health and Human Development (NICHD),
pediatrik formülasyonlarda kullanılan eksipiyanlar için bir veritabanı
geliştirmeyi ve eksipiyanlar hakkındaki bilgileri toplamayı planlamaktadır.
Bu çalışmanın amacı;
Klinik açıdan anlamlı toksisite laboratuvar bulgularını ya da semptomların
sıklığı ve görüntüsünü karakterize etmek,
Bilgi boşluklarını ve gerekli çalışmaları tespit etmek ya da hipotez odaklı
güvenlik ve toksisite çalışmalarının geliştirilmesi için temel sağlamak,

14. Pediatrik formülasyonlarda kullanılan eksipiyan
grubunun farmakoloji, toksikoloji ve güvenlik
verilerinin üst düzey bilimsel literatür incelenmesinin
yapılması,
Klinik önemi olan farmakolojik/ toksikolojik
gelişimsel bulgularının tanımlanması,
Pediatrik alt popülasyonlar ya da bir bütün olarak
pediatrik yaş gruplarındaki toksisitenin klinik
öneminin kanıtlanması ve maruziyet ile arasındaki
ilişkinin belirlenmesidir.

15. ÖZELLİKLE PEDİATRİK İLAÇ FORMLARINDA
EKSİPİYANLARIN KULLANIMINDA DİKKAT
EDİLMESİ GEREKENLER:
• Farmasötik form
• Eksipiyanın güvenlik profili
• İlacın, dolayısıyla eksipiyanın kullanım süresi
• Potansiyel alerji ve hassasiyet
• Güvenlik bilgisinin yetersiz olduğu yeni eksipiyanlar

16. RENKLENDİRİCİLER
Mümkün olduğunca renk maddelerinin kullanımından
kaçınılmalıdır.
Eğer kullanılacaksa bu tartışılmalı ve gerekli olduğu
gösterilmelidir.

17. TATLANDIRICILAR
Lezzeti son derece önemlidir.
Kullanımı ve seçimi gerekçelendirilmelidir.
Kantitatif ve kalitatif bileşim sağlanmalıdır.
Olası güvenlik sorunları ele alınmalıdır.

18. SAKARİN
Ağızda zayıf bir tat bırakır.
Sınırlı kabul edilebilirliği vardır.
Özellikle dermatolojik aşırı duyarlılık reaksiyonuna sebep olabilir.
Sülfonamidlere alerjisi olanlarda kaçınılmalıdır.
ASPARTAM
Fenilamin kaynağıdır bu nedenle de feniketonürü için sorun teşkil eder.
Çocuklarda aşırı duyarlılık reaksiyonuna neden olabildiği düşünülüyor ama henüz
kanıtlanmamıştır.
SORBİTOL
İshale neden olabilir.

19. ŞEKER vs TATLANDIRICILAR
Seçilirken şunlara dikkat edilmelidir;
Şekerin karyojenik etkisi (diş çürümesi)
Doz sıklığı
Tedavi süresi
Yüksek şeker konsantrasyonlarında ek
koruyucular
Muhtemel yan etkiler
Diğer bileşenlerle uyumluluğu

20. KORUYUCU AJANLAR
Düşük konsantrasyonlarda kullanılmalıdır.
Hedef yaşa göre uygun koruyucu sistem seçilmelidir.

21. •Oral, topikal ve paranteral preparatlarda yaygın kullanımı
vardır.
•Çocuklarda çok büyük hacimlerde kullanımı önerilmez.
•PG, özellikle yetişkinlerdeki biyolojik yarı ömrü (5h) ile
karşılaştırıldığında yenidoğanlarda(~ 17h) ;
kardiyovasküler, hepatik, solunum ve sinir sisteminde
istenmeyen etkilere yol açabilir.
• Oral yolla alındığında osmatik basınç etkisiyle ishal
yapabilir.
•IV uygulamalarında damara yavaşça enjekte edilmelidir.
PROPİLEN GLİKOL

22. BENZİL ALKOL
•Oral ve paranteral formlar da dahil geniş kullanımı vardır.
•BA, serum fizyolojik ile nebülasyon çözeltilerinin seyreltilerek
kullanılmasıyla yenidoğanlarda ciddi solunum komplikasyonları ve
hatta ölüm gözlenmiştir. Bunun nedeni ise yeterince gelişmemiş
olan metabolizmalarıdır.
SODYUM BENZOAT
•Oral ve paranteral formlar da dahil geniş kullanımı vardır.
•Na Benzoat ve Kafeinin enjekte kombinasyonları yenidoğanlarda
kullanılmamalıdır, ürtiker ve atopik dermatit gibi, non-immünolojik
kontakt tepkiye neden olabilir.
•Yenidoğanlarda doz ≤10mg/kg/day olmalıdır. Çünkü
metabolizması daha yüksek dozları tolere edebilecek düzeyde
değildir.

23. ÇÖZÜCÜLER
ETANOL
Çözünürlüğe yardımcı olmak için kosolvan olarak yaygın kullanımı vardır.
-ABD'de, OTC ürünlerine maksimum izin verildiği miktarlar:
 6 yaşından küçük çocuklar için % 0.5
6-12 yaşındaki çocuklar için % 5
12 yaş üzeri çocuklar için % 10
Akut (aşırı doz) veya kronik (uzun süreli kullanım) toksisite mümkündür.
-Zehirlenme olumsuz belirtilere neden olabilir; uyuşukluk, şuur bulanıklığı, koma,
solunum depresyonu ve kardiyovasküler çöküş görülebilir.
FISTIK YAĞI (PEANUT OIL)
Fıstık yağı bir gıda katkı maddesi olarak ve IM enjeksiyonlarında çözücü olarak
kullanılmaktadır
Çocuklukta fıstık yağı kullanımı (bebek formülü ve topikal preparatlar) aşırı
duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir. Bu nedenle kullanımına son verilmelidir.

24. SEYRELTİCİLER VE DOLGU
MADDELERİ
LAKTOZ
•Laktoz süt ürünlerinde bulunur ve bebek besleme ürünlerinde
kullanılır.
•Sıvı formülasyonlarda tatlandırıcı olarak, kuru toz inhalasyon
ürünlerinde taşıyıcı olarak, liyofilize edilmiş tozlarda, tabletler ve
kapsüllerde seyreltici olarak yaygın bir kullanımı vardır.
•Bağırsaktaki laktaz enzimi eksikliğinde laktoz GIT birikmesinin
neden olduğuğu ‘’Laktoz intoleransı’’ oluşur. Karında şişkinlik ve
kramp görülür.
• Laktaz erken çocuklukta (4-8 yaş) hızla azalır, doğumda yüksek
seviyelerde görülür. Hypolactasia (laktoz emilim bozukluğu) erken
bir yaşta ortaya çıkabilir ve farklı etnik gruplar arasında değişiklik
gösterir.
•Laktoz intoleransı yetişkinlerde de görülebilir ama bu nadirdir.

25. KAYNAKLAR
http://www.ipec-europe.org/
http://www.who.int/en/
http://www.ema.europa.eu/ema/
USP-NF Eksipiyan Biyolojik Güvenlik Değerlendirme
Yönergeleri <1074>

26. TEŞEKKÜRLER
