Gebelik ve emzirme döneminde ilaç kullanımı

1. GEBELİK ve EMZİRME
DÖNEMİNDE İLAÇ KULLANIMI
Prof. Dr. Sebahat ATAR

2.  Tanım
 Sınaflama
 Kimyasal ajanlar (civa, pestisidler, PCBs)
 Virüsler (rubella, toksoplazma, CMV)
 Çevresel ajanlar (alkol, sigara, kokain)
 Fiziksel faktörler (radyasyon, yüksek ısı)
 Maternal faktörler (diyabet, hipertermi)
 İlaçlar (fenitoin, talidomid, retinoids, warfarin, DES)
Teratojenler

3.  Gebelerin %50-%80’i vitamin dışı ilaç alıyor
 %60’dan fazlasının güvenli olup olmadığı bilinmiyor
 Gebelerin %8’i devamlı ilaç alması gerekiyor
 Major malformasyon: %2-%3
 Minör malformasyon: %7-%8
 %60-%70’inin nedeni bilinmiyor.
 %1’den ilaçlar sorumlu.
 Center for Drug Evaluation and Research, 2005
Doğumsal anomaliler

4.  Ölüm
 Malformasyonlar
 Gelişme geriliği
 Fonksiyonel defektler
Teratojenik etkiler

6.  Teratojeniklere en hassas dönem:
 4.5-11 hf ( döllenme sonrası 18-60. gün)
 Teratojenik eşik dozu
 Az sayıda ilaç, en düşük dozla, lokal yoldan
 Hayvan çalışmaları ilacın insandaki etkileri konusunda
yeterli bilgi vermez.
 Misoprostol, methimazole, carbimazole, enalapril, captopril
 İlaçların >%90’da teratojenik risk tam bilinmiyor.
 J Womans Health 2005
 Besin takviyeleri ile ilgili bilgi çok daha az.

7.  Plazma hacmi %50 artar
 Suda eriyen ilaçların düzeyinde azalma
 Vücut ağırlığı ve yağ miktarı artar
 Yağda eriyen ilaçlarda vücutta birikme eğilim
 Albümin düzeyi azalır
 Plazma protein bağlanma alanlarına hormonlar bağlanır
 Serbest ilaç düzeyinde artma
Gebelikte ilaç kullanımını etkileyen fizyolojik
ve farmakokinetik değişiklikler

9.  Kalp atım hacmi artar
 Böbrek kan akımı ve GF hızı artar
 İlaçların böbrekler yoluyla atılımı artar
 Gastrik sekresyonda azalma
 Mide-barsak motilitesinde azalma
 İlaç emiliminde etkilenme
 İlaçların çoğu plasentadan geçer
 7. hf geçiş başlar
Gebelikte ilaç kullanımını etkileyen fizyolojik
ve farmakokinetik değişiklikler

10.  Fetus ilacın etkilerine karşı daha hassas
 Fetal albümin düzeyi daha düşük
 Serbest ilaç oranı daha yüksek
 Fetal karaciğer immatür
 İlaç daha yavaş metabolize olur
 Fetal böbrekler immatür
 İlacın böbreklerden atılımı daha yavaş
 Fetusun kan beyin bariyeri immatür
 İlaç kolaylıkla beyine geçer

11.  Kategori A:
 İlacın fetus üzerine zararlı etkisinin olmadığını gösteren yeterli
çalışma var
 vitaminler, levotiroksin, ..
 Kategori B:
 Hayvan çalışmalarında fetal risk yok, insanda yeterli çalışma
yok, veya
 Hayvan çalışmalarında fetus üzerine zararlı etki gösterilmiş,
insan çalışmalarında zararlı etki olmadığını gösteren yeterli
çalışma var.
Penisilin, sefalosporin, makrolit antibiyotikler
FDA ilaç kategorileri

12.  Kategori C:
 Hayvan çalışması yok, veya
 Hayvan çalışmasında fetal risk gösterilmiş, insanlarda
yeterli çalışma yok
 Faydalı etkisinin olası riskinden daha fazla olduğuna
inanılıyorsa verilebilir
 İlaçların 2/3’ü bu grupta
 Albuterol, zidovudine, lamivudine, nifedipine, beta
blokörler, ciprofloksasin

13.  Kategori D:
 Fetus üzerine zararlı etkisi var.
 Sistemik kortikosteroidler, fenitoin, karmazepin,
lityum, spiranolakton, ACE inhibitörleri, metotreksat
 Kategori X
 Gebelikte kullanılmaları kontrendike
 Oral kontraseptifler, aminopterin, isotretinoin,
radyoizotoplar

14.  İlacın alındığı gebelik dönemini dikkate almaz
 Hayvan çalışmaları teratojenik etki ile ilgili
güvenilir bilgi vermeyebilir
 Thalidomide embriyopatisi
 Sistemik kortikosteroidlerin kullanımı
FDA sınıflamasının olumsuz yanları

15. Talidomide faciası
 1956 yılında kullanıma girdi
 Sedatif, hipnotik, antiemetik
 Hayvan çalışmalarında risk yok
 1956-61 arasında , 46 ülkede 10 000 den fazla
bebek anomalili doğdu
 1961’de kullanımdan geri çekildi
 İlaçların lisans almasından önce çok sıkı
testler ile kontrolünü zorunla hale getirdi

16. İlaç Zararlı etkisi
ACE Böbrek anomalileri
Statinler Fetal anomali
Androjenler Maskulinizasyon
Carpamazapine Fetal ölüm, zeka geriliği, anomali (kalp, genitalya, vb)
Coumadin Kemik ve kıkırdak deformiteleri, zeka geriliği, görme
Folik asit antagonistleri Düşük, anomali
Leflunomide, talidomid Ekstremite anomalileri
Lityum Kardiyovasküler anomaliler
Phenytoin Fetal hidantoin sendromu (IUGR, dismorfik yüz, yarık
dudak-damak, parmak uçlarında hipoplazı, kalp
anomalisi
Streptomisin, kanamisin ototoksisite
Tetrasiklin İskelet anomalileri, dişte kalıcı leke
Valproik asit İUGR, kalp anomalileri, sipina bifida
İsoretionin Düşük, anomali

17.  Analjezikler (salisilat, asetaminofen)
 Erken gebelikte düşük riskinde artış
 Fetal gastroşizis riskinde artış olabilir
 Duktus arteriozis erken kapanma riski
 CLAPS çalışması, 1994
 Düşük doz aspirin, anomali riskinde artış yok
Gebelikte sık kullanılan ilaçlar

18.  Endometazin
 Hidramnioz tedavisi ve tokoliz amaçlı kullanılır
 Duktus arteriozusta erken kapanma ve YD da
pulmoner hipertansiyon neden olabilir
 34. hf önce kesilirse risk yok
 Diğer olmusuz etkileri.
 İntraventriküler kanama
 Nekrotizan enterokolit
 Bronkopulmoner displazi

19.  Teratojenik etkileri yok
 Kronik kullanımda YD da çekilme sendromu
 YD da solunum depresyonu
 NST’de sinüzoidal kalp ritmi
Narkotik analjezikler (morfin, meperidin,
kodein, propoxyphene)

20.  Ergotamin
 1. trimestir kullanında NTD riski
 Uterusta kasılma
 Fetal bradikardi
 Uterin kan akımında azalma
 Sumatriptan
 Anomali riskinde artış yok

21.  Antiemetikler (doxylamine, piperazine, phenothiazine,
metoclopramide, chlorpromazine, ondansetron)
 Fetal anomali riskinde artış yok
 H2 reseptör antagonistleri (ranitidine)
 Fetal anomali riskinde artış yok
 Proton pompası inhibitörleri (omeprazol)
 Fetal anomali riskinde artış yok
 Dekonjestanlar (pseudoephedrine, phenylephrine,
phenilpropanolamine, Oxymetazoline, Xylometazoline
 Fetal anomali riskinde artış yok

22.  Cetrizine, astemizole, fexofenadine, chromoly
sodium, ethanolamine, piperinide, butyrophenone,
piperazine deriveleri
 Fetal anomali riskinde artış yok
 Loratadine
 Fetal etkisi ile ilgili yeterli veri yok
Antihistaminikler

23.  Dextromethorphan
 Anomali riskinde artış yok
 Narkotik içerenler
 Uzun süreli kullanımda çekilme sendromu ve
solunum depresyonuna neden olabilir
 Alkol içerenler
 Kısa süreli kullanımda olumsuz etkisi yok
Antitussifler (öksürük kesiciler)

24.  Guaifenesin
 Sık kullanılır, anomali riskinde artış yok
 İyot içerenler
 10. hf sonra kullanılmamalı, fetal guatr riski
Espektoranlar

25.  Digoksin
 Plasentadan kolayca geçer, fetal olumsuz etkisi yok
 Gebede kalp yetmezli, atrial fibrilasyon, flatter,
supraventriküler taşikardi ted, fetal aritmilerde k.
 Antiaritmikler
 Quinidine
 Antiaritmik, fetal olumsuz etkisi yok
 Lidocaine, procainamide
 Plasentadan geçerler; fetal anomali riskinde artış yok
Kalp ilaçları

26.  Amiodarone
 Ciddi aritmilerin tedavisinde kullanılır.
 10. hf sonra verildiğinde fetus ve yenidoğanda
hipotiroidizme neden olabilir
Kalp ilaçları

27.  Verapamil
 Antianjinal, antihipertansif, antiaritmik
 Ekstremite defektleri ve hipertrofik
kardiyomyopati riskinde artış
 Uterin kan akımında azalma,
 Digoksin ile birlikte kullanıldığında kardiak
depresyon, YD da kardiak arrest neden olabilir
 Hayatı tehdit eden ciddi durumlarda, son seçenek
olarak kullanılır.

28.  Metildopa
 Gebelikte HT olgularında en sık kullanılan ilaç
 Fetal olumsuz etkisi yok
 Hidralazine
 Fetal olumsuz etkisi yok
 Sodyum nitroprusside
 Fetal karaciğerde siyanür birikimine yol açabilir
 Clonidine
 Alfa adrenerjik antagonist; fetal olumsuz etkisi yok
Antihipertansifler

29.  Beta blokörler
 Uzun süreli kullanımda IUGR ve YD da hipoglisemi riski
 YD da geçici hafif hipotansiyon ve beta blokaja neden
olabilir
 Kalsiyum kalan blokörleri
 Nifedipine: erken gebelikte kullanıldığında ekstrimite
defekti ve fetal kayıp riskinde artış
Antihipertansifler

30. ACE inhibitörleri
 Gebelikte kontrendike
 ACE inhibitör fetopatisi
 böbrek perfüzyonunda azalma,
 oligohidramnioz,
 akciğer hipoplazisi,
 ekstremite kontraktürleri

31.  Tiazid
 YD da trombositopeni, kanama, elektrolit
bozuklukları
 Furosemide
 Plasentadan geçer. Fetusta IUGR, YD da PDA riski
 Spironolakton
 Antiandrojenik, erkek ratlarda feminizasyon, dişi
ratlarda cinsel olgunlaşmada gecikme
 Fetal etkisi ile ilgili yeterli veri yok
Diüretikler

32.  Acetazolamide
 Kemirgenlerde ekstremite defekti riskinde artış
 İnsanlarda bu etki gösterilememiş
 Diüretikler kalp yetmezliği veya AC ödemi gibi
durumlarda, yararının riskinde fazla olacağına
inanıldığında verilir.
Diüretikler

33.  Varfarin
 Plasentadan kolayca geçer
 İlk trimestirde kullanımı kontrendike
 Varfarin embriyopatisi. İlk 10 hf içinde kullanımda
 Ufak burun
 Yüzün orta kısmında hipoplazi
 Vertebra ve femur epifizlerinde nokta tarzı
kalsifikasyonlar
 İskelet anomalileri
 Gelişme geriliği
 Diğer sistem anomalileri
Antikoagülanlar

34.  Heparin
 Büyük molekül yapısına sahip, plasentadan
geçmez
 Fetal anomali riski yok
 Gebede osteopeniye neden olabilir

35. Antiepileptikler
 Phenytoin
 Fetal hidantoin
sendromu (%5-%10)
 Kraniofasiyal anomaliler
 Hipoplazik tırnak ve
falankslar
 IUGR
 Yarık damak/dudak
 Kalp anomalileri
 Carbamazepine (%1-2)
 Fetal hidantoin
sendromu
 NTD

36.  Valproat (%1-2)
 NTD
 Lamotrigine
 Diğer antikonvülsanlara göre düşük risk
 Fenobarbital (%10-%20)
 Yarık damak/dudak
 Kalp anomalileri
 Üriner sistem anomalileri
Antiepileptikler

37.  Tek ajan ile tedavi %3-%4
 İki ajan ile tedavi %5-%6
 Üç ajan ile tedavi %10
 Dört ajan ile tedavi %25
Epilepsi tedavisi alanlarda anomali
sıklığı

38.  Beclomethasone, prednisone
 Fetal olumsuz etkisi yok
 Triamcinolone
 Hayvan çalışmalarında teratojen
 Epinephrine ve terbutalin
 Fetal olumsuz etkisi yok
 Teofilin
 Fetal olumsuz etkisi yok
Astım tedavisi

39. Tiroid hastalıklarında tedavi
 Propiltiourasil
 Fetal guatr ve
hipotiroidi riski
 Fetal anomali riski yok
 Methimazole
 Skalp defektleri
 Özefagus ve chonal
atreziye yol açabilir
 Thyroxin
 Plasentadan geçmez
 Anomali riski yok
 Potasyum iodide,
sodyum iodide
 Tiroid cerrahisi veya tiroid
krizinde kısa süreli
kullanılabilir
 Uzun süreli kullanımda YD
da guatr riski

40.  Antineoplastik ilaçlar
 Hepsi D grubu
 Konjenital anomaliler
 Gelişme geriliği
 Hayat kurtarıcı durumlarda verilebilir
Hormonlar

41.  Androjenler
 Dişi fetusta maskulinizasyon
 Testosteron ve anabolik steroidler
 İlk trimestir kullanımda labio-skrotal füzyon
 Geç gebelikte kullanıma phallusta büyüme
 Medroksiprogesteron asetat
 Ratlarda dişi fetusda virilizasyon
 Erkek fetusda feminizasyon
 İnsanlarda bu etki gözlenmemiş
Hormonlar

42.  Danazol
 Kliterusda büyüme
 Labial füzyon
 Ürogenital sinüs anomalileri
 Oral kontraseptifler
 Anomali sıklığında artış yok
 Norethindrone
 Dişi fetusta maskulinizasyon %1
Hormonlar

43. Hormonlar -DES
 Dişi fetus
 Vajinal clear cell
adenocarcinoma
 Cervikal ektropion
 vajinal adenosis
 Hipoplastik, T şeklinde
uterus
 Erkek fetus
 Epididim kisti
 Mikrofallus
 İnmemiş testis
 Testiküler hipoplazi
 Hipospadias

44.  Diazepam
 Hayvanlarda teratojenik (kemirgenlerde yarık damak,
ekstremite ve diğer anomaliler)
 İnsanda teratojenik etkisi tartışmalı
 Uzun süreli kullanımda YD da depresyon ve çekilme
semptomları
 Lityum tuzları
 Ebstein anomalisi
 YD da diyabetes insipidus, hipotiroidi, hipoglisemi
Psikotropik ilaçlar

45.  Seçici serotonin gerialım inhibitörleri
 Fetal anomali ve fetal kayıp riskinde artış yok
 Trisiklik antidepresanlar
 Fetal anomali riskinde artış yok
 Phenothiazin
 Teratojenik etkisi minimal
Psikotropik ilaçlar

46.  Vitamin A günlük önerilen doz 5000 IU
 Isoretinoin
 En güçlü teratojenik ajanlardan birisi
 İlk üçay kullanıma yüksek oranda kayıp ve
malformasyon oranında 26x artış ile birlikte
 Tretinoin
 Lokal kullanım teratojenik değil
Retinoid (vitamin A deriveleri)

47. Antibiyotikler
 FDA kateorisi
 Penicillins B
 Cephalosporins B
 Tetracyclin D
 Aminoglicozides C/D
 Kloramfenikol C
 Makrolidler antibiyotikler
(eritromisin) B
 Klindamisin B
 Sulfonamid B
 Nitrofurantoin B
 Vancomycin C
 Kinolones C
 Tuberküloz ilaçları
güvenli

48.  Clotrimazole, nystatin,
 Lokal kullanımı gebelikte güvenli
 Fluconazole
 Tek doz oral kullanım anomali riskinde artışa neden olmaz
 Fluconazole,
 Parenteral yüksek dozda anomali (yarık damak, kalp
anomalileri) riskinde artış ile birlikte
 Griseofulvin
 Teratojenik , gebelikte kullanılmaz
Antifungallar

49.  Zidovidine (AIDS ted)
 Gebelikte güvenli
 Acyclovir (herpes ted)
 Gebelikte güvenli
 Ribavarin
 Teratojenik, gebelikte kullanılmaz
 Idoxuridine, gangcyclovir, Mamivudine,
nevirapine, Indinavir, vb
 Gebelikte kullanım ile ilgili yeterli veri yok.
Antiviraller

50.  Metronidazole (trichomonas, amebiasis ted)
 Gebelikte kullanımı güvenli
 Chloroquine (sıtma ted)
 Gebelikte kullanımı güvenli
 Mefloquine,
 2. ve 3. trimestirde ölü doğuma neden olabilir
Antiparazitik ilaçlar

51. GEBELİKTE SİGARA İÇİLMESİ
FETAL ETKİLERİ
 Erken doğum
 Fetal gelişme geriliği
 Düşük doğum ağırlığı
 Ani infant ölümü
 Yarık damak/dudak
PASİF İÇİÇİLİK
 Ani infant ölümü
 Bebekte kulak enf
 Bebekte solunum
sist hast
 Bronşit
 Astim

52. ANNEYE İLİŞKİN KOMPLİKASYONLAR
 Plasenta previa
 Zarların erken açılması
 Dekolman plasenta
 Dış gebelik?
 Düşük?
 Kanser gelişimi (AC, Cx, pankreas, mesane, böbrek)
 Erken menopoz
 Kalp damar hastalıkları
 Akciğer hastalıkları
GEBELİKTE SİGARA İÇİLMESİ

53.  ABD’de oranı: %16.5 (gebelik), %29 (gebe değil)
 Ülkemizde %10-%20 civarında
 Gebelikte sigarayı bırakma: %30-%60
 Doğumdan sonra sigaraya başlama: %70
 Sigarayı bırakma girişimleri başarılı
 Eşi de sigarayı bırakmalı
 Gebelik, sigarayı bırakmak için yüksek motivasyon
kaynağı
GEBELİKTE SİGARA İÇME

54.  ABD’de oran: %11.8/%2.9 (normal alım/aşırı alım)(Gebelikte)
%53/%23,6 (Gebelik dışı)
 ABD’de önemli önlenebilir doğumsal anomali ve gelişim
defekti nedeni
 Güvenli olarak alınabilecek bir düzey yok
FETAL ETKİLERİ
 Doğumsal anomali -Düşük
 IUGR -Mental retardasyon
 Davranış bozuklukları -Erken doğum
 İntraventriküler kanama
GEBELİKTE ALKOL ALIMI

55.  Kraniyofasiyal
anomaliler
 Filtrum hipoplazisi-
agenezisi
 Geniş üst dudak
 Basık burun kökü
 Mikrognati
 Mikroftalmi
 Kısa burun
 Kısa palpebra
• Mental retardasyon
• Davranış bozuklukları
• Beyin defektleri
• Kalp anomalileri
• Spinal defektler

56.  Gebelikte yapılması güvenli aşılar
 Tetanoz Kuduz
 Grip Hepatid B
 Pnömokok Meningekok
Gebelikte aşılama

57. Gebelikte aşılama
 Gebelikte kontrendike
aşılar
 Kızamık
 Kızamıkçık
 Kabakulak
 Varicella
 Sarı humma
 Gebelikte yapılması
önerilmeyen aşılar
 Polio
 Tifo

58. Emzirmede ilaç kullanımı
 Emzirmede
kontrendike ilaçlar
 Sitotoksik ilaçlar
 Radyoaktif bileşimler
 Uzun süreli ergotamin
 Tetrasiklin
 kloramfenikol
 Meprobamat
 Klortalidon
 INH
 Bromokriptin
 Lityum
 İyot ve türevleri