Down sendrom taramasında genetik sonogram

1. Prof. Dr. Sebahat ATAR
GENETİK SONOGRAM

2. GENETİK SONOGRAM
•2. üçayda USG ile kromozom anomali taraması
• Bromley, 1999
•Tanı: %65-%85
• Vergani ve ark, 2008; Bottalico ve ark, 2009
•Yüksek risk grubunda tanı oranı daha yüksek
• De Vore, 2000
•Yüksek risk grubunda amacı:
• Yalancı pozitifliği azaltmak
• İnvaziv girişim sayısını azaltmak
•Düşük risk grubunda amacı:
• DS saptama oranını arttırmak

3. ULTRASON PARAMETRELERİ
• Konjenital kalp anomalileri
• Omfalosel
• Diyafram hernisi
• Korpus kallozum agenezi
• Holoprosensefali
• Duodenum atrezisi
• Dandy Walker
• Diğer
•↑Kromozom anomali riski
•Sıklık
• Down sendr : %25-%30
• Shields, 1998
• Trizomi 18 : %70-%80
• Hill, 1996
• Trizomi 13 : %90
• Nyberg ve Souter, 2000; Papp 2007
I-CİDDİ YAPISAL ANOMALİLER

4. ULTRASON PARAMETRELERİ
• Hipoplazik burun kemiği
• Kalın ense pilisi
• Patolojik duktus venosus
kan akımı
• Triküspitte kaçak
• Kısa femur/humerus
• Ekojenik barsak
• Klinodaktili/clenched hand
• Sandal gap/talipes
• Koroid pleksus kisti
• Tek umbilikal arter
• Kalpte ekojenik odak
• ARSA
• Diğerleri
II- BELİRTEÇLERII

5. ULTRASON PARAMETRELERİ
• Önemi bilinmeyen USG görünümleri
• Bethune, 2007
• Gn son üçayda geriler
• Bromley ve Benacerraf, 1995; Achiron ve ark, 1997
• Sıklık: DS: >%50 Normal: %15
• Nadel ve ark, 1995; Vintzileos ve ark, 1997
• Birden fazla ise karyotipleme önerilir
• Nicolaides ve ark, 1992, Bromley ve ark, 2002
• Birbirinden bağımsız
• Anne yaşı ile ilişkili değil
• Yüksek risk grubunda DS saptama oranı daha yüksek
• Verdin, 2000
II- BELİRTEÇLERII

6. Fetal karyotipleme yapılan 22 150 gebe
Kromozom anomalisi: %2.3, 207 (%40.3) DS olgusu
•DS olgularında:
•USG’de patoloji : %63.8
•Yapısal anomali :%28.5
• Kalp anomalisi: %15.9
• SSS anomalisi: %14.5
• Kistik higroma: %6.8
•Belirteç: %57
• NT artış :%28
• Piyelektazi :%20.3
• Kısa femur/humerus: %8.7
• Papp ve ark, 2007

7. SIK GÖRÜLEN BELİRTEÇLERİN DOWN SENDROM VE
NORMAL TOPLUMDA GÖRÜLME SIKLIKLARI (%)
BELİRTEÇ ARAŞTIRMACI NORMAL TOPLUM DS
EK ≥ 5 mm Geipel, 2010 2.7 42.7
EK > 6 mm Odibo, 2008 0 12
Burun K < 0.75 MoM Geipel 2010 3.2 45.9
Kısa femur Nyberg, 1990 6.1 14.3
Klinodaktili Vintzileos, 1996 3.1 15.4
Sandal gap Vintzileos, 1996 1 25
Piyelektazi Vintzileos, 1996 4.7 20
Kalpte ekojenik odak Bromley, 1995 4.7 18
Hiperekojenik barsak Bromley, 1994 0.6 12.5

8. İzole USG belirteçlerinin DS için olabilirlik
katsayıları (likelihood ratio)
Belirteç Nyberg ,
2001
Aagaard-
Tillery, 2009
Smitht
Bindman, 2001
Nicolaides,
2003
Ense pilisi 11.0 49.0 12.9 9.8
Kısa femur 1.5 4.6 1.1 1.6
Kısa humerus 5.0 5.0 1.6 4.1
Kalpte ekojenik
odak (KEO)
1.8 6.3 1.4 1.1
Piyelektazi 1.5 5.5 1.6 1.0
Ekojenik barsak 6.7 24.0 2.5 3.0
Normal USG 0.4 0.4 0.5 0.3

9. Nicolaides ve ark, iki önemli çalışmanın (Nyberg, 2001; Bromley,
2002) verilerinden hesapladığı DS için Olabilirlik Katsayıları (OK)
DS sıklık
(%)
Normal
(%)
Pozitif
OK
Negatif
OK
İzole olgu
OK
Ense pilisi 33.5 0.6 53.05 0.67 9.8
Kısa humerus 33.4 1.5 22.76 0.68 4.8
Kısa femur 41.4 5.2 7.94 0.62 1.6
Piyelektazi 17.6 2.6 6.77 0.85 1.0
Ekojenik odak 28.2 4.4 6.41 0.75 1.1
Ekojenik barsak 13.3 0.6 21.17 0.87 3.0
Major anomali 21.4 0.65 32.96 0.79 5.2

12. BELİRTEÇ/ANOMALİ ve SIK GÖRÜLEN KROMOZOM
ANOMALİLERİ
BELİRTEÇ/ANOMALİ KROMOZOM ANOMALİSİ
Ventrikülomegali Trizomi 21, 18, 13
Piyelektazi Trizomi 21, 18, 13
Ekojenik barsak Trizomi 21, 18
Kısa femur/humerus Trizomi 21, 18
Buruk kemiği yokluğu/kısalığı Trizomi 21, 18
Klinodaktili Trizomi 21, 18
Tek umbilikal arter Trizomi 18, 13
Ense kalınlık (EK) artışı Trizomi 21
Sandal gap Trizomi 21
Koroid pleksus kisti Trizomi 18
Kalpte ekojenik odak Trizomi 13

13. SIKLIKLA KULLANILAN BELİRTEÇLER
ENSE CİLT KALINLIĞI
• Kullanılan ilk belirteç
• Benacerraf, 1985
• Ölçüm tekniği
• Belirleyiciliği yüksek
• Ölçüm zamanı: 15-21 hf
• Normal ölçüm: 1-5 mm
• DS fetuslarda >6 mm: %12-%75
• Eşik değer: 6 mm, 5 mm, her
ikisi
• DS saptama oranı: %33-%78
• ECK artışı geçici olabilir.

14. İZOLE ECK ARTIŞINDA YÖNETİM
•Ölçümün doğru düzlemde yapıldığından emin ol.
•Birinci üçay USG de ES normal ise fetal hidrops ?
•OK: 10 ile yeni DS riskini hesapla.
•Ör. Önceki risk 1-1000 ise yeni risk 1/100
•Ayrıntılı USG
•Fetal eko

15. HİPOPLAZİK BURUN KEMİĞİ
•Sonek ve Nicolaides ilk
bildirdi (2002).
•Ölçüm tekniği
•Eşik değer
• Var/Yok (Vintzileos, 2003)
• Hipoplazik
• < 2.5 mm/3 mm
• < 2.5/5/10. persentil
• < 0.75 MoM
• BPD/BK > 10/11

16. BK DOWN SENDROM SAPTAMA ORANI
Araştırmacı Gebelik
hf
Olgu
sayısı
Ölçüt DS saptama
(%)
Vintzelos, 2002 17-21 200 Yok/Var 41
Cicero, 2003 15-22 1046 Yok/Var
<2.5%
62
Odibo, 2004 11-22 632 Yok/Var
<2.5%
BPD/BK
>11
50
Geipel, 2010 14-18 870 Yok/Var
<0.75
MoM
46

17. •AS için gelen 1046 tekil
gebelik, 15-22 hf
•BK yok/var veya hipoplastik
(2.5mm, 2.5 persentil altı)
•Hipoplazik BK
• Down Sendrom : %61.8
• Normal : %1.2
• Diğer kromozom a : %3.3
•BK yokluğu
• Beyaz ırk : %0.5
• Afrika kökenli : %8.8
•BK yokluğu pozitif OK: 50
• Cicero, 2003
•14-18 hf arası 870
olgu
•BK, patolojik DV,
triküspitte kaçak,
ECK
•DS olgularının
%46’ında BK
yok/hipoplastik
•ECK + BK: DS
saptama oranı: %65
(YP: %5.8)
• Geipel , 2010

18. BURUN KEMİĞİ YOKLUĞU/HİPOPLAZİSİ
•DS saptama oranı: %40-
%60 (YP: %5-%7)
•Pozitif olabilirlik
katsayısı: 50-83
• Cicero, 2003; Bromley 2002
•En duyarlı belirteç
•Ölçümün tekniğine uygun
yapıldığında emin ol
•Genetik danışmanlık
•Karyotipleme
SONUÇ YÖNETİM

19. KISA FEMUR
•DS fetuslarda kısa
femur/humerus daha sık
• Lockwood, 1987; Benacerraf 1987
•DS saptama: %40-%50 (YP: %2-
%7)
•FL DS fetuslarda normalden
farklı değil
• LaFollette, 1989; Lynch, 1989; Hadlock, 1992)
•Farklı sonuç nedenleri
• Irklar arasında fark
• Ölçüm hatası
•Eşik değer
• < 5. persentil
• Beklenen/ölçülen
FL ≤ 0.91

20. KISA FEMUR
• Kombine tarama + 2. trm FL
ile şartlı ardışık (contingent)
tarama
• DS riski 1/100-1/1000 → 2.
trm FL ölçümü
• DS saptama: %88.4 (YP: %3)
• DS riski 1/200-1/1000 → 2.
trm FL ölçümü
• DS saptama: %92.3 (YP:%4)
• Salomon, 2010
Kombine tarama
<1/100: ileri test
1/100-1/1000 FL
ölçümü
>1/1000 rutin
takip
İZOLE KISA FEMUR-YÖNETİM
-İUGR ve iskelet displazisi
açısından değerlendir
-OK: 2 ile yeni DS riskini hesapla
-FL/HL gelişimini takip et

21. KISA HUMERUS
• Daha duyarlı ve spesifk
• FitzSimmons, 1989
• BK ve ECK’dan sonra en
önemli belirteç
• Bethune, 2007
• DS yakalama oranı: %50-
%75
• Benacerraf, 1991; Rodis, 1991
• Pozitif olabilirlik oranı: 5.4-
12.8
• Benacerraf, 1991; Nyberg, 1993
• Kısa femur + kısa humerus
→ DS riski 11x
• Nyberg, 1993
• YÖNETİM
• İUGR ve iskelet displazisi
açısından değerlendirilir.
• OK: 5-7.5 ile yeni DS riskini
hesapla
• kısa FL+HL var ise OK: 10
• USG ile uzun kemiklerin
gelişiminin takibi

22. HİPEREKOJENİK BARSAK
•Sık görüldüğü durumlar
• Kromozom anomalileri
• İUGR
• İntraamniyotik kanama
• İU enf (özellikle CMV)
• Talasemi
• Yüksek frekanslı prob
•Olumsuz perinatal sonuç
• İUGR
• Prematurite
• Fetal ölüm
• En az kemik ekojenitesinde
• İzole HB varlığında DS: %7
• İlave patoloji var ise :%12
• Strocker, 2000

23. İZOLE HİPEREKOJENİK BARSAK VARLIĞINDA YÖNETİM
• Öyküde travma, kanama, kistik fibrozis taşıyıcılığı,
geçirilmiş enfeksiyon, talasemi vb sorgulanır.
• Anne ve babada kistik fibrozis taşıyıcılığı araştırılır; her
ikisinde de taşıyıcılık saptanılır ise prenatal tanısı planlanır
• CMV Ig G ve Ig M istenir.
• OK 6-10 ile yeni DS riski hesaplanır.
• Devam eden gebeliklerde fetal gelişim ve diğer sorunlar
açısından yakından izlenir.

24. PİYELEKTAZİ
•Pelvis ön-arka çapı
• 16-20. hf’da ≥4 mm,
• 20-30. hf’da ≥5 mm,
• 30-40 hf’da ≥7 mm
• DS sıklığı: %3.3
• Benacerraf, 1990
• Çok Mkz, 101.600 doğum,
• 737 piyelektazi,
• %1.7 kromozom anomalisi (12
olgu, 3’ü izole)
• İzole-hafif piyelektazi, DS sıklığı
• Yaş ≥ 36 →%2.2; Yaş ≤ 35→ %0.3
• Chudleigh, 2001
• 25,586 gebe,
• 320 (%1.5) hafif piyelektazi,
• izole olgular anöploidi yok
• (Havutcu, 2002)
• YÖNETİM
• OK: 1-2
• 32. hf kontrol

25. KALPTE EKOJENİK ODAK (KEO)
•Sıklıkla solda, tek odak
•Çapı: 1-4 mm
•En tartışmalı belirteç
•Sıklık
• Genel: %2.4
• 13-16 hf: %7.4
• 20-22. hf: %3
• DS : %16
• Trizomi 13: %39
• N. Kromozom: %2
• Beyazlarda: %6-%10
• Asya kökenli: %14-%30
•YÖNETİM
• Yalancı pozitiflik olmadığından emin
ol
• Düşük risk grubunda karyotipleme
gereksiz
• Yüksek risk gr (≥35 Yaş veya Tarama
Testi pozitif) OK: 2 ile yeni DS riski
hesaplanır

26. KOROİD PLEKSUS KİSTİ
•Sıklık: %0.3-%3.6
•Gn. 16-21 hf g.
•26. Hf sonra nadiren g.
•5 mm altında rapor
edilmesi önerilmez
• Bethune 2007, Chittiy 1998
•Trizomi 18’de sıklık %30-
%50
• Normal el görünümü +
KPK: anöploidi riski
artmaz
• Filly 2004
•İZOLE KPK’DA YÖNETİM
•Eller açık, normal ise
karyotipleme gerekmez.
•Yüksek risk gr: OK: 7-9 ile
yeni risk hesaplanır

27. VENTRİKÜLOMEGALİ
•Ventrikül genişliği > 10
mm
•Anöploidi sıklığı: %10-
%25
•%40 olguda yapısal
anomali eşlik eder
•Anöploidi:
• Ventrikülomegali+yapısal
anomali: %20
• İzole ventrikülomegali: %4.5
•YÖNETİM
• Eşlik eden yapısal anomali
için ayrıntılı USG
• Karyotipleme

28. ABERRANT SAĞ SUBKLAVİAN ARTER (ARSA)
•Sıklık
• Normal: %1-%2
• DS : %29
•Aort kavsi veya inen aortadan 4. dal olarak çıkar
•OK: 4 Nicolaides (2013)

30. DUODENUM ATREZİSİ
• Tanı gn 20. Hf sonra korulur
• USG
• Çift baloncuk bulgusu
• Polihidramnioz
• YD da intestinal
obstrüksiyonun önemli bir
nedeni
• Prenatal tanı konulanların
1/3’ünde DS var.
• Anöploidi sıklığı: %30-%40

31. KİSTİK HİGROMA
•Lenfatik
obstrüksiyona bağlı
boynun arkasında
kistik kitte
•Yüksek anöploidi riski
ve olumsuz gebelik
sonucu
•Anöploidi sıklığı : %50

32. DİYAFRAM HERNİSİ
•%90 Sol tarfta
•USG bulguları
• Kalpte yana itilme
• Mide, KC, barsaklar göğüs
kafesi içinde
•Erken saptanıldığında AC
hipoplazi riski
•Yüksek fetal/YD kaybı
•Anöploidi riski: %10-%20

33. OMFALOSEL
•Karın ön duvarı defektine
bağlı intraabdominal
yapıların fıtıklaşması
•Anöploidi sıklığı
• %30-%50
•Sadece barsağı
içerenlerde
•Anöploidi riski KC
içerenlerden daha
yüksektir

34. DANDY-WALKER MALFORMASYONU
•USG bulguları
•Serebellar vermiş defekti
•Dördüncü ventrikülde
genişleme
•Anöploidi sıklığı
•%30-%50
•Sıklıkla trizomi 18

35. KORPUS KALLOZUM AGENEZİ
•USG bulguları
• Kolposefali
• Damla şeklinde ventrikül
• Perikallozal arter izlenmez
• Yan ventriküllerin yarasa kanadı
görünümü
• İnterhemisferis fissür 3. Ventriküle
uzanır
•Anöploidi sıklığı
• %20 (trizomi 18, 8, 13)

36. NONİMMÜN HİDROPS
•USG bulguları:
•Asit
•Plevral efüzyon
•Perikardiyal efüzyon
•Polihidramnioz
•Kalın plasenta
•Cilt ödemi
•Anöploidi sıklığı
•%10-%20

37. HOLOPROSENSEFALİ
•Tipleri: alobar, semilobar,
lobar
•Prosensefalonda
bölünme yok veya kısmi
•Beyinde orta hat yapıları
yok veya tam oluşmamış
•Anöploidi sıklığı %50-%60
•En sık trizomi 13

38. DS taramasında Genetik Sonogram sonuçları
Araştırma Saptama
oranı
Yalancı
pozitiflik
Pozitif
LR
Negatif
LR
Benacerraf, 1994 73 4.0 18 0.3
DeVore ve Alfi, 1995 87 7.4 12 0.1
Nadel, 1995 80 4 20 0.2
Bahado-Singh, 1998 60 4.5 13 0.4
Deren, 1998 63 13 5 0.4
Vintzileos, 1999 82 13 6 0.2
Simith-Bindman, 2001 69 8 9 0.3
Nyberg 2001 69 14 5 0.4
Bromley, 2002 81 12 7 0.2
LR: likelihood Ratio: Olabilirlik Katsayısı

39. FASTER ÇALIŞMASI
•DS saptama oranı: %69 (%5 yalancı pozitiflik)
•Genetik sonogram ilavesi ile DS saptama oranı
•Kombine test: %81 → %90
•Dörtlü test : %81 → %90
•İntegre test : %93 →%98
•Sequential taramada yararlı değil
• Aagaard-Tillery, 2099

40. Genetik sonogram ile Trizomi 13 ve 18’de
saptama oranları
Araştırmacı Trizomi Saptama
oranı (%)
Lehman, 1995 13 91 (30-33)
Nyberg, 1993 18 83
DeVore, 2000 18 97
Yeo, 2003 18 100

41. SONUÇ
•Merkezler arasında yakalama oranı farklı.
•USG ile sadece ciddi anomali bakılması ile DS saptama
oranı düşük
•İnvaziv test istemeyen yüksek risk grubunda DS
taraması için iyi bir seçenek olabilir
•Sonuçların bireyselleştirilmesi önemli.
•Tek belirteç ile invaziv girişim yapılması gereksiz
girişime neden olabilir.
•USG’nin normal olması ailenin DS’lı fetusta
karyotiplemeden vazgeçmesine neden olabilir.