Lezione di Medicina Interna Prof. Roberto LEO

1. Fibrillazione atriale
Prof. R. Leo, FACP
Medicina Interna, 15.4.2019

3. FA - ARITMIA BENIGNA
Aritmie “benigne” Aritmie “maligne”
• BESV e BEV isolati
• TA
• TSV
• FlA
• FA
• Extrasistolia
ventricolare ripetitiva
• TV
• FV

5. Argomenti di discussione
• Perché FA è trombogenica?
• Fattori associati a maggiore rischio trombo embolico
• Ruolo della durata degli episodi di FA
• CVF e CVE
• TAO e NAO
• Indicazioni alla terapia sec il rischio tromboembolico
• Rischio emorragico e punteggi di rischio emorragico
• Nuove linee guida 2019 AHA/ACC/HRS
• Altre opzioni. Ablazione. Chiusura percutanea auricola

6. Definizione
Rapida e disordinata attivazione elettrica degli atri
(400-600 b/m) con perdita della contrazione atriale
La trasmissione degli impulsi atriali ai ventricoli è
parziale, per cui il battito cardiaco risulta irregolare
e spesso rapido

7. FA
Aritmia ipercinetica caratterizzata dalla mancanza di
una depolarizzazione coordinata del miocardio atriale

8. ECG
Pulsus Inaequalis et Irregularis
Einthoven W. Le télécardiogramme. Arch Int Physiol 1906;4:132-164.
•Parossistica
•Persistente
•Permanente

9. FA – ECG

10. 1 sec

12. Holter monitor
Benefits
LLimitation
 Every heartbeat recorded over 24
hours
 Paroxysmal episodes recorded even
without symptoms
 Additional information gathered
preceding the event
 Only 24 hours of information
 Low probability of having an
event during the 24 hour
observation period

17. Reveal

21. Patient assistant

24. APPLE WATCH ORA FA
ECG ANCHE IN ITALIA

25. Kardia di AliveCor

26. FA - ECG

27. FA: diagnosi
 Caratteristiche del polso (aritmico con
variabilità dell’ampiezza)
 ECG: perdita onda P (attivazione atriale) e
comparsa onda F
 FA (>350 bpm) o FlA (250-350 bpm)

28. FA: ECG
 Elevata rvm (>100 bpm)
 Normale rvm (50-100 bpm)
 Ridotta rvm (<50 bpm)

29. FA - ECG

30. FA – ECG: elevata rvm

31. Bradi FA: bassa rvm

32. FA - ECG: NSTEMI

33. FA + BBS

34. Interruzione FA e ripristino RS

35. FA: classificazione
• Parossistica: forme che terminano
entro 48h o che sono interrotte entro
questo periodo da CVF o CVE
• Persistente: forme che persistono oltre
48h e/o che sono interrotte da CV dopo
questo periodo
• Permanente: tentativi di CV inefficaci, o
con recidiva immediata della FA

36. < 48 h > 7 giorni > 12 mesi continua

38. FA: classificazione
• Di nuova insorgenza: forme
documentate per la prima volta
• Ricorrente: qualsiasi forma di recidiva
• Silente (o asintomatica): diagnosticata
a seguito di una complicanza della FA
(es. ictus, tachicardiomiopatia o
controllo ECG generico); comprende
qualsiasi forma temporale di FA

39. FA: classificazione
• Secondaria: forme in cui è possibile
identificare la causa, o condizione
favorente o associata
• Primitiva (o isolata): forme che
colpiscono individui età (< 60 aa)
senza segni clinici o eco di
concomitante patologia
cardiopolmonare nè ipertensione
(diagnosi esclusione)

40. FA: classificazione
• Le diverse forme non sono esclusive
nello stesso pz, ma nel tempo ogni
forma può virare in un’altra
• L’aritmia va quindi etichettata tenendo
conto della forma prevalente negli
ultimi 6 mesi

41. Epidemiologia
• E’ l’aritmia sostenuta più
frequente nella pratica clinica
• 1-2% della popolazione generale
nei paesi occidentali
• In Italia
– 600.000 sono i pazienti in FA
– 60.000 nuovi casi ogni anno
– Nel 2050 si prevede un raddoppio
di tali numeri

42. FA: prevalenza
nella popolazione generale
0
2
4
6
8
10
Prevalenza%
50-59 60-69 70-79 80-89
Età
Uomo/donna: 1,5/1

43. FA: associazione MCV
Stroke CHF MIStroke
mortality
Non-
stroke
CV
mortality
Non-
CV
mortality
CV
mortality
Total
mortality
RR
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5 Mortalità Morbidità

44. FA: associazioni cliniche
• Hypertensive heart
disease
• Valvular disease
• Coronary artery disease
• Cardiomyopathy (all
forms)
• Pericardial disease
• Intracardiac masses
• Electrical disease
– Sinus node dysfunction
– Familial causes
• Cardiothoracic surgery
• Congenital heart disease
• Autonomically mediated
(sympathetic or
parasympathetic)
• Toxin expoxure
• Endocrinopathy
(especially thyroid
disease)
• Pulmonary disease
• Neurologic disorders
• Idiopathic
Cardiac causes Non cardiac causes

45. Predisposition to
atrial fibrillation
FA: età
Cardiovascular risk
factors at baseline
40 50 60 70 80 90
0
4
8
12
16
Age
Prevalenza
%

46. Increased potential
for atrial fibrillation
Increased atrial
pressures
Hypertension
High left
ventricular pressures
Hypertension increases the risk of developing
AF almost two-fold
Slowing of atrial
conduction velocity
Impaired ventricular filling
Left atrial enlargement
Left ventricular hypertrophy

47. AF is a progressive disease
• 1 in 5 patients will progress to
permanent AF
• Electrical and anatomical remodelling
–Promotes occurrence and maintenance of
AF
• Shorter atrial refractory period
• Reduced contractility
• The longer AF persists, the harder it
becomes to restore and maintain sinus
rhythm
.

48. Triggers of AF
Atrial distension
 Stretching the atrium
 Little evidence of stretch-mediated ion
channels
 May enhance fibrosis and promote
reentrant circuits
 Increased left atrial pressure due to:
- congestive heart failure
- hypertension
 Increased right atrial pressure due to:
- pneumonia
- pulmonary embolism
- hypoxia
- chronic obstructive pulmonary
disease (COPD) and OSAS

49. Triggers of AF
Vagal stimuli
 Increased vagal tone
 Involves acetylcholine-mediated
ion channels
 Often at night
 Slow heart rate, pain, cold
beverages
 Associated with diverticulitis
and gastric reflux

50. Triggers of AF
Thyroid disease
 Hypothyroidism or
hyperthyroidism both linked
to atrial fibrillation
 Thyroid receptors in the
heart, but no mechanism
defined

51. Triggers of AF
Metabolic factors
 “Holiday heart” (alcohol-
associated atrial fibrillation)
 Factors that increases
sympathetic tone
- stimulants
- amphetamines
- bronchodilators
- stress

52. A
T
R
I
A
L
F
I
B
Alcohol
Thyroid disease
Rheumatic heart disease
Ischaemic heart disease
Atrial myxoma
Lung (pulmonary embolism)
Phaeochromocytoma
Idiopathic
Blood pressure (hypertension)
Other causes are known
What causes AF?

55. AF – pathogenesis
 Multiple re-entry circuits with
shorter wavelengths
 Atrial tissues with highly variable,
shorter effective refractory periods
Spiral wave of contraction
Rapid atrial rate
Pulmonary veins
Right atrium
Left atrium
Site of origin

56. AF – pathogenesis
Atrial remodelling
Mechanical
remodelling
Continued
atrial fibrillation
Facilitated
micro-re-entry
Shortening of
action potential
duration
“Atrial fibrillation begets atrial fibrillation”

59. AF – consequences
•Loss of atrial systolic function
(atrial contribution to ventricular
filling is lost)
•Irregular rapid ventricular
contractions
Abnormal blood flow and stasis in
the atria
Cardiac output reduced
Formation of intra-atrial thrombus
Right
atrium
Left
atrium

60. Left atrial appendage (LAA)
Pulmonary trunk
AF: LAA

61. AF: LAA

66. 2. Unstable thrombotic mass
(transoesophageal echocardiography)
A transoesophageal view clearly shows a large
thrombus (red arrow) in the left auricle that may break
away at any moment.

67. 4. Fibrin threads
(scanning electron micrograph)
Fibrin forms rapidly in stagnant blood. Thrombin plays a
pivotal role in the polymerisation of the fibrin strands.
Red blood cells become trapped in the fibrin network as
the thrombus grows.

68. 3. Thrombus formation in the left auricle
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
The irregular beating of the heart in atrial fibrillation
creates ideal conditions for thrombus formation in the
left auricle, especially in patients with mitral valve
insufficiency.

69. 5. Fragmentation of the thrombus
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
As the size of the thrombotic mass increases, it
becomes more of a threat. Especially if the heart rate is
normalised, fragments of the thrombus may break away
to be swept into the circulation.

70. 6. Thrombotic material in the aortic arch
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
Once fragments of the thrombus are in the blood stream
they may be carried to any part of the body. Small
fragments may result in a transient cerebral ischaemic
attack. Larger pieces may have more devastating
consequences.

71. 7. Cerebral thromboembolism
(computer graphics superimposed on in-body
photograph)
25 percent of the blood flow from the heart is pumped to
the brain. Cerebral thromboemboli most frequently affect
the middle cerebral artery.

72. FA: DIMENSIONE DEL PROBLEMA
MORTE O GRAVE INVALIDITA’
40% STROKE DOVUTI A FA

75. AFSinus Rhythm
Mean peak velocity 52 cm/s Mean peak velocity 26 cm/s
Clot in the LAA on MRI Clot in the LAA on Echo Thrombus
LAA Emptying Flow Velocity Echo Signals
With AF, LAA blood flow velocity decreases, increasing
risk of thrombus formation

76. A. 3-D CT
B. Angio: Red arrow—normal MCA
White arrow– absence of MCA
C. CAT scan: Arrow showing LAA clot
Association of LAA Clot and Stroke

77. FA e rischio di stroke
• La FA comporta una condizione pro-trombotica
• Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal
fatto che il paziente sia affetto da forma parossistica
o persistente
• Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a
30 giorni del 25%
• L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di
~50% a 1 anno

79. AF – manifestations
 Palpitations
 Rapid heartbeat
 Sudden pounding in the chest
 Dizziness
 Syncope
 Chest discomfort
 Shortness of breath
Symptoms of AF

80. FA: sintomi
100
80
60
40
20
0
Sincope Intolleranza
esercizio
Pazienti(%)
Angina Vertigini Dispnea
14
29
33
49
68 69
78
Affaticabilità Palpitazioni

81.  Urgency of restoring heart
rhythm
 Identification and
management of factors
associated with arrhythmia
Impact on quality of life determines
Quality of life

82. Awareness of arrhythmia
Palpitations; a sensation that the heart is skipping
beats, or being inappropriately fast or slow
Aware Unaware

83. Exercise tolerance
 Loss of atrial kick
 Inappropriate
heart rate
response
Reduced exercise
tolerance

84. AF – echocardiography
 Provides important information for initial evaluation
 Either transthoracic or transoesophageal echocardiography
may be appropriate
 Initial goal: Establish presence or absence of structural heart
disease
 Left atrial size is an important predictor of outcome
 Transoesophageal approach needed to detect thrombi or
asses left atrial apendage anatomy
Left atrial appendage

87. FA: ospedalizzazioni

88. Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed with
atrial fibrillation: data from a community-based cohort
Yoko Miyasaka1,4, Marion E. Barnes1, Ronald C. Petersen2, Stephen S. Cha3, Kent R. Bailey3,
Bernard J. Gersh1, Grace Casaclang-Verzosa1, Walter P. Abhayaratna1, James B. Seward1,
Toshiji Iwasaka4, and Teresa S.M. Tsang1*
European Heart Journal (2007) 28, 1962–1967
Demenza e deficit cognitivo sono frequenti dopo la diagnosi di FA

90. ESC GUIDELINES ON AF
CHA2DS2VASc % embolie/anno
0 0
1 1.3
2 2.2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 10,0
8 11,1
9 19
C = CONGESTIVE HEART
FAILURE
H = HYPERTENSION
A2 = AGE > 75 YEARS
D = DIABETES
S2 = STROKE, TIA, EMBOLISM
V = VASCULAR DISEASE
A = AGE 65 – 74
Sc = SEX CATEGORY (female sex)
CHA2DS2VASc score

91. Barbieri C et al Best Practice dell'Istituto Italiano di Ricerche Cliniche ed Epidemiologiche (IST.RI.C.E.)

92. FA: terapia

93. FA: terapia
• Controllo del ritmo (inclusa CV)
O
• Controllo della frequenza (RVM)
PLUS
• Terapia anticoagulante

94. FA: terapia
Controllo ritmo
CVF e CVE
Antiaritmici (Class IC and
III antiarrhythmics)
Ablazione
Impianto PMK
Controllo FC
Farmaci che agiscono sul
nodo AV
Ablation plus impianto PMK

95. Controllo ritmo
• Ripristino normale RS
– CV
• Mantenere il RS
– Prevenzione delle recidive

96. Strategie controllo ritmo
vs controllo frequenza
Superiorità della strategia del controllo
del ritmo rispetto a quella del controllo
della frequenza nella prevenzione del
rischio cardioembolico

97. CV
• Ripristino RS
• CVF o CVE
• Rischio di cardioembolismo acuto
– terapia anticoagulante efficace

105. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
NAO
• I NAO sono ora considerati equivalenti e preferiti al warfarin
per la gestione del rischio di ictus da FA in base alle linee guida
aggiornate e condivise dall'American College of Cardiology
(ACC), dall'American Heart Association (AHA) e dalla Heart
Rhythm Society (HRS)
• Le raccomandazioni sono state pubblicate sulle riviste ufficiali
tre società scientifiche, nell’ordine “Journal of American College
of Cardiology” (JACC), “Circulation” e “Heath Rhythm”
• Una valvola cardiaca meccanica o una stenosi mitralica da
moderata a severa sono ancora controindicazioni ai NAO

106. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
Anticoagulanti e CV
• La raccomandazione delle precedenti LG sulla TAO in
concomitanza con la CV è stata equiparata all’uso dei NAO
• Questo il testo finale: per i pazienti con FA o FlA > 48 h, o
quando FA non è databile, si raccomanda TAO con warfarin
(INR 2.0 a 3.0) o NAO per almeno 3 settimane prima e almeno
4 settimane dopo CV, indipendentemente dal punteggio
CHA2DS2-VASc o dal metodo (elettrico o farmacologico)
utilizzato per ripristinare il RS
• In seguito la necessità della terapia anticoagulante deve
considerare il rischio tromboembolico ed emorragico del pz

107. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
Anticoagulanti e CV
• Se è necessaria CV urgente per instabilità emodinamica la
terapia anticoagulante va iniziata il prima possibile
Se il pz non era in trattameno anticoagulante si raccomanda,
prima della CV, di eseguire ETE e di eseguire CV se non vi sono
trombi. Anche in questo caso la terapia anticoagulante va
iniziata prima dell‘ ETE e proseguita per almeno 4 settimane
Nel caso FA o FlA durino < 48 h si consiglia eparina o NAO da
iniziare il prima possibile e prima della CV

108. Disadvantages of
cardioversion
• The high relapse rate of atrial fibrillation
• The risk of thromboembolism

109. CVE
ECGMetal
paddle
Heart rhythm
in atrial fibrillation
Cardioversion
shock
Normal heart
rhythm

110. CVE
Recommendations for successful cardioversion:
 Antiarrhythmic drugs to maintain normal sinus rhythm
 Anticoagulation >3 weeks before and >1 month after chemical or
electrical cardioversion, or permanently if necessary
 TEE to detect any clot in the left atrial appendage before
cardioversion
 Successful cardioversion is more likely if the patient:
- has no other cardiovascular problems
- has normal sized atria
- has been in atrial fibrillation for a relatively short period
- had factors contributing to atrial fibrillation (e.g., hyper- or
hypothyroidism)
Heart rhythm
in atrial fibrillation
Cardioversion
shock
Normal heart
rhythm
ECGMetal
paddle

111. CVE
• Specialised equipment and
expertise required
• Unpleasant experience for patients
• Good cardioversion rates but risk of
immediate or long-term recurrence
• Pharmacological therapy required to
prevent recurrences of AF

112. Vaughan Williams classification
of antiarrhythmic agents
Verapamil, diltiazemCalcium channel blockIV
Ibutilide, sotalol*,
dofetilide, amiodarone*
Potassium channel block, increase
repolarisation and refractoriness
III
Bisoprololo,Propanolol,
Atenolol, Sotalol*
b-adrenergic blockade, slow sinus
rhythm, prolong PR interval
II
Propafenone, flecainide,
amiodarone*
Little effect on repolarisation
(most potent Na+ channel block)
IC
Lidocaine, tocainideShorten repolarisationIB
Quinidine, procainamide,
disopyramide, amiodarone*
Prolong repolarisationIA
Sodium channel blockI
ExamplesActionClass
Antiarrhythmics used for: 1. Conversion of AF
2. Prevention of recurrence of AF
* mixed effects across different classes

113. Amiodarone
• Classe III
• Riduzione velocità depolarizzazione e conducibilità
• Prolungamento durata potenziale azione miocardio
atriale, ventricolare e delle fibre del Purkinje
• Prolungamento del periodo refrattario effettivo del
nodo AV
• Azione antiadrenergica alfa e beta di tipo non
competitivo

114. Amiodarone
• CVF FA e FlA
• Preparazione CVE di FA e FlA
• Applicazione elettiva nei pz. con CAD,
cardiomiopatie, valvulopatie

115. Amiodarone
• Controindicazioni: tireopatie, s. bradi-tachi
(SSS)
• Precauzioni: monitorare PA, FC, ECG
• Valutare sempre FT3, FT4, TSH prima
dell’infusione
• Il bolo iniziale va somministrato lentamente
per il rischio ipotensione
• Possibili flebiti

116. Amiodarone
• Carico rapido > 150 mg in 10 min. > 1 fl +
100 ml SG 5%
• Infusione > 6-8 fl in 500 ml SG 5% in 24h

117. Amiodarone e tireotossicosi
Analogie strutturali con la tiroxina. Il
37% del suo peso e’ costituito da iodio.
200 mg > 75 mg
AIT tipo 1: tireopatia sottostante > eco: flusso
parenchimale irregolare o aumentato > antitiroidei
(metimazolo o propiltiouracile e perclorato di
potassio)
AIT tipo 2: azione distruente diretta del farmaco
(assenza di pregressa tireopatia) > eco:
vascolarizzazione assente > cortisonici

118. Flecainide
Classe IC
• Non modifica durata potenziale azione
• Diminuisce velocità di depolarizzazione
• Deprime la conducibilità a tutti i livelli
• Marcato effetto depressivo a livello delle vie
accessorie

119. Flecainide
Carico: 1-2 mg/kg in 10 min.
Infusione: 0.20 mg/kg/h

120. Propafenone
Classe IC
• Blocca i canali rapidi del sodio
• Depressione della velocita’ di conduzione a
livello di tutte le strutture cardiache
> ipotensione, bradicardia, blocchi conduzione,
sincronizzazione aritmie SV

121. Propafenone
• Carico rapido: 2 mg/kg in 10 min
• Infusione: 0.0078 mg/kg/min > 2 fl in
210 ml SG 5% a 58 ml/h (per 70 kg)

122. PCV
• Most effective if performed early after AF onset
• Less effective than ECV (50% conversion)
• Risk of proarrhythmias
• Class IC agents not suitable for patients with
structural heart disease
Class IC agents Class III agents
(most commonly used) (most commonly used)
Propafenone, Flecainide Amiodarone

124. Prevention of recurrence of
atrial fibrillation
• Normal sinus rhythm must be
maintained after cardioversion
– Pharmacological or non-pharmacological
strategies
• Risk of embolic events
– Continued effective anticoagulation
required

125. Trattamento upstream con farmaci
non antiaritmici
• ACEI e ARB: modifica cardiopatia di
fondo > riduzione insorgenza FA (prev.
primaria)
• Statine: effetti pleiotropici sul
rimodellamento atriale
(antinfiammatorio e antiossidante)
• Omega 3: idem

126. Permanent pacemaker
therapy
• AF is not an accepted indication
unless bradycardia
is present
• Moderately effective in some
patients
• Highly effective in some patients
with strictly vagal AF
• Specific preventive algorithms
under development

129. Ventricular rate control
 Pharmacological agents
 Surgical procedures with
device implantation

130. Basics of ventricular rate control
• Target heart rate of 60–80 beats
per minute at rest
• Slow or stop conduction through AV node
• Dosing of pharmacological agents
requires careful monitoring
Control ventricular rate while
the heart stays in AF

131. Verapamil, diltiazem
Rate control - calcium channel
blockers
• Reduce contractions by blocking the
entry of calcium into heart cells
• Preferred in patients with heart or
lung disease
• Verapamil most commonly prescribed
• Can cause prolonged hypotension

132. Rate control - b-blockers:
E.g. propranolol, atenol, bisoprolol
• Decrease sensitivity to adrenaline
• Preferred for young, active patients
• Not suitable for patients with asthma
• Can cause hypotension and
bradycardia

133. Rate control - digoxin
• Most widely prescribed for rate control
• Promotes AF by shortening atrial refractory
period
• Slow onset of effect
• Little effect on ventricular rate in active patients
• Sometimes used for conversion or prevention of
recurrence of AF – lack of evidence to support
this approach

134. Limitations of rate control
• AF still present – normal SR not restored
• Careful dose titration required
• Administration with 2 or more rate-
control agents is common
• Can cause ‘sick sinus syndrome’ in
patients with a diseased AV node

135. ABLAZIONE DELLA FA

136. FA: ablazione transcatetere
• Procedura di efficacia consolidata, con
complicanze definite e nel complesso non
gravi
• Valida indicazione da eseguire in centri
qualificati, quando FA sia fortemente
sintomatica, ed i farmaci antiaritmici
(almeno uno) siano inefficaci
• Più efficace nei pazienti con FAP (meno
rimodellati)

137. Catheter Ablation of AF:
isolation of the pulmonary veins

138. Ablazione – isolamento elettrico
vv. polmonari
• Buoni risultati nella FAP (dove prevalgono triggers a
partenza dalle vv. polmonari)
• Minori nella FA persistente specie di lunga durata
(substrato dilatazione e fibrosi AS) > ablazione dei
potenziali elettrici atriali frammentati o CFAE
(complex fractioned atrial electrograms) e/o lesioni
lineari a livello dell’istmo mitralico, della parete
posteriore e del tetto dell’ASx

139. FAP
Ablazione Transcatetere

140. Ablazione – Estensione
ablazione ad altre zone AS
• Maggior danno atriale
• Rischio piu’ elevato di complicanze:
perforazione cardiaca e pro-aritmia (FlA
atipico e TA da macrorientro)

141. Mappaggio elettroanatomico

143. Mapping elettroanatomico

146. Mappaggio elettroanatomico Eco integrato
CartoSound – Carto 3 (Biosense Webster)

147. Mappaggio elettroanatomico Eco integrato
CartoMerge – Carto 3 (Biosense Webster)

148. Ablazione transcatetere–
Efficacia a breve-medio
termine (1 anno)
• FA parossistica: 60-75% dopo singola
procedura
• FA persistente: 45-60% dopo singola
procedura
• L’efficacia aumenta di un’addizionale
10-15% dopo multiple procedure

149. Ablazione transcatetere –
Efficacia a lungo termine (> 1
anno)
• A 2-5 aa.: 8-79% dopo singola procedura
• FA persistente di lunga durata: 20% dopo singola
procedura; 45% dopo multiple procedure (5 aa. di
follow up)
• L’ablazione non puoò quindi essere considerata ad
oggi come una cura definitiva, ma come un’opzione
terapeutica, al pari dei farmaci antiaritmici, da
utilizzare per un miglior controllo dell’aritmia e dei
suoi sintomi

151. ESC GUIDELINES ON AF
CHA2DS2VASc % embolie/anno
0 0
1 1.3
2 2.2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 10,0
8 11,1
9 19
C = CONGESTIVE HEART
FAILURE
H = HYPERTENSION
A2 = AGE > 75 YEARS
D = DIABETES
S2 = STROKE, TIA, EMBOLISM
V = VASCULAR DISEASE
A = AGE 65 – 74
Sc = SEX CATEGORY (female sex)
CHA2DS2VASc score

152. WARFARIN
una storia esemplare nella
ricerca in medicina
Wisconsin
Alumni
Research
Foundation
1933
1953
1940

153. ESC GUIDELINES ON ATRIAL
FIBRILLATION
CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO
ELEVATO (CHA2DS2VASc ≥ 2) TAO/NAO
INTERMEDIO (CHA2DS2VASc = 1)
TAO O ASPIRINA
(meglio TAO)
BASSO (CHA2DS2VASc = 0)
ASPIRINA o niente
(meglio niente)

154. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
• conferma che per FA e CHA2DS2-VASc > 2 negli uomini o > 3 nelle
donne, sono raccomandati gli anticoagulanti orali. La novità consiste
nell’introduzione nella lista dei farmaci raccomandati dell’endoxaban
• I NAO sono raccomandati rispetto al warfarin in pz a loro idonei,
tranne che nei pz con stenosi mitralica moderata-grave o valvola
cardiaca meccanica
• Nei pz trattati con NAO, viene ora raccomandata la valutazione
periodica della funzionalità epatica, oltre a quella renale. Questi
parametri andrebbero valutati prima dell’inizio del farmaco e
dovrebbero essere rivalutati almeno una volta l’anno
• Una modifica minore riguardo ai criteri di esclusione è stata posta
nella raccomandazione per i bassi valori di CHA2DS2-VASc. Ovvero: nei
pz con FA (eccetto che per quelli con stenosi mitralica moderata-grave
o valvola cardiaca meccanica) e un punteggio CHA2DS2-VASc pari a 0
negli uomini o 1 nelle donne, è ragionevole omettere la terapia
anticoagulante

155. Target
INR
(2.0–3.0)
I VKA hanno un ristretto
range terapeutico
International Normalized Ratio (INR)
<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5
0
20
40
60
80
Eventi/1000pazienti-anno
L’effetto
anticoagulante dei
VKA è ottimale quando
le dosi terapeutiche
vengono mantenute
entro un range molto
stretto
Stroke ischemico
Emorragia intracranica

156. CONTROLLO DELL’INR NEL
MONDO REALE
0
5
10
15
20
25
30
0-20% 21-40% 41-60% 61-80% 81-100%
% time spent in therapeutic INR range
%dipazienti
60% of time in INR range in clinical trials and in anticoagulation
services
Anticoagulation service
Usual care

158. HAS – BLED bleeding risk score
H Hypertension 1 point
A Abnormal renal and liver
function
1 point for each
S Stroke 1 point
B Bleeding 1 point
L Labile INR 1 point
E Elderly (age > 65) 1 point
D Drugs or alcohol 1 point for each
…Score ≥ 3 indicates high risk and some caution and regular review
of the patient is needed following initiation antithrombotic
therapy…..

159. FA + CAD: DIMENSIONE DEL PROBLEMA
1-2% prevalenza della FA nella popolazione generale
70-80% dei pazienti in FA hanno indicazione a TAO
CAD nel 20-30% dei pazienti con FA e indicazione a TAO
1-2 milioni di pz anticoagulati in Europa sono candidati a PCI

160. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
FA e SCA
• Si raccomanda anticoagulazione se CHA2Ds2VASc > 2
• Nei pz sottoposti a PCI si preferisce duplice terapia associando un
antiaggregante inibitore del P2Y12 (clopidogrel) con warfarin o NAO
(rivaroxaban o dabigatran)
• Se si ritiene necessaria una triplce terapia si associa anche ASA; però
la triplice terapia andrebbe usata solo per 4-6 settimane dopo la PCI,
cioè quando maggiore è il rischio di trombosi; poi si dovrebbe passare
alla duplice terapia
• Nei pz con CHA2DS2VASc 0 o 1 si può considerare una duplice terapia
antiaggregante, valutando nel tempo la necessità di una terapia
anticoagulante

161. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
FA e SC a bassa FE (HFrEF)
• Tra le altre raccomandazioni, che aggiornano le linee guida sulla
gestione della FA del 2014, alcune riguardano l'ablazione
transcatetere che potrebbe giovare a pz con SC con bassa FE (HFrEF)
e FA
• In particolare, nei pazienti con HFrEF l'ablazione transcatetere
potrebbe ridurre l'ospedalizzazione per SC e ridurre il rischio di morte

162. LA DIFFICILE GESTIONE DEL FARMACO
+ ??

163. NAO non necessitano
monitoraggio INR
(anti IIa) Dabigatran
(anti Xa) Rivaroxaban
Apixaban
Endoxaban

165. Vantaggi dei NAO
• Rapido effetto terapeutico Non necessario “bridging”
• Target su specifico enzima coagulazione Basso rischio di eventi avversi
• Bassa interferenza con i cibi No restrizioni dietetiche
• Basse interazioni con farmaci Meno restrizioni
farmacologiche
• Effetto anticoagulante NON necessario
prevedibile monitoraggio di laboratorio

166. NAO vs Warfarin
Difficoltà logistiche TAO
Pregresso stroke ischemico
Pregressa emorragia intracranica
Giovane età
Paziente candidato alla CVE

167. NAO: vantaggio
farmacodinamico
- mantengono inalterati i livelli di PC e PS, vit.
K-dip., che svolgono un importante ruolo di
feed-back negativo sulla formazione di
trombina
- sono in grado di inibire sia i substrati in fase
fluida che quelli legati alla fibrina
- hanno anche attività profibrinolitica
- presentano un grado di interferenza con
farmaci e dieta chiaramente inferiore a quanto
si riscontra con i VKA

168. NAO: potenziali svantaggi
- mancanza pratica di antidoti in caso di
sovradosaggio o emorragie
-necessità di un aggiustamento empirico del
dosaggio, essendo difficile monitorare il loro
effetto con gli attuali test laboratoristici
- difficoltà di controllare l'aderenza del pz

171. Anticoagulanti e coagulazione
dabigatran
argatroban
ximelagatran
hirudin, bivalirudin
inibitori indiretti:
fondaparinux
LMWH
antagonisti
vitamina K:
warfarin
acenocumarolo
inibitori diretti:
rivaroxaban
apixaban
betrixaban
edoxaban

172. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
Antidoti
• Le linee guida suggeriscono anche l'uso di antidoti
per invertire gli effetti dei NAO in caso di emorragie
gravi o interventi chirurgici di emergenza

173. Antidoti: oltre la Vitamina K
• Il wafarin, anticoagulante a buon mercato, ha
mantenuto una quota di mercato sostanziale in
parte grazie alla disponibilità di vitamina K come
agente di inversione facile.
• I medici che in precedenza diffidavano di prescrivere
i nuovi anticoagulanti orali a causa della mancanza
di un agente di inversione avranno ora una nuova
opzione per aiutare a gestire i loro pz

174. Quando c’è necessità di un
antidoto inibitore del FXa?
• Ogni anno, nell’1-4% dei pz trattati con inibitori del FXa può verificarsi
sanguinamento maggiore, e un ulteriore 1% può richiedere un
intervento chirurgico d'urgenza. Tenendo conto dell'aumento dell'uso
di inibitori del FXa - per la prevenzione dell'ictus nella FA, per il
trattamento e la prevenzione della TVP/EP e la prevenzione della TVP
dopo l'intervento al ginocchio o di sostituzione dell'anca - il numero
dei ricoveri ospedalieri a causa di sanguinamento associato a questi
agenti continua a crescere.
• Con l'aumento dell'uso dei farmaci, un numero sempre maggiore di pz
è stato ricoverato in ospedale a causa del sanguinamento legato
all'inibitore del FXa. Nel 2016 sono stati segnalati più di 115.000 casi
di questo tipo
• Se si considera anche l’enoxaparina, si stima che più di 100mila pz
americani ogni anno potrebbero beneficiare di un antidoto. Fino ad
oggi, per questi pz non esiste un antidoto approvato dalla FDA per gli
inibitori del FXa

175. Antidoti: ANDEXXA
• Approvazione Fda per andexanet alfa, antidoto agli inibitori del fattore
Xa
• ok dell’Fda solo a pz trattati con Eliquis (apixaban) o Xarelto
(rivaroxaban). L'indicazione non si estende agli altri inibitori diretti del
fattore Xa come edoxaban e betrixaban – quest’ultimo approvato lo
scorso giugno per la prevenzione del tromboembolismo venoso - o
enoxaparina, un inibitore indiretto del fattore Xa

176. Antidoti: ANDEXXA
Come funziona il farmaco
• Andexanet ha una struttura simile FXa fisiologico ma è stato
sottoposto a modifiche strutturali volte a limitare la sua attività
biologica. In pratica, il FXa fisiologico è stato modificato
attraverso l’inserimento di una mutazione nel suo sito catalitico
che di fatto ne abolisce l’attività anticoagulante
•
• Andexanet agisce come un FXa che lega e isola gli inibitori
diretti del FXa nel sangue. Una volta legati ad andexanet,
questi ultimi non sono più in grado di legarsi e inibire FXa
fisiologico che potrà, pertanto, prender parte al processo di
coagulazione e ripristinare l'emostasi

177. Antidoti: PRAXBIND
• L'unico altro agente di inversione approvato per I
NAO ad aver ricevuto l’ok dell’FDA nel 2015- è
idarucizumab, un antidoto per l'inibitore diretto della
trombina dabigatran (Pradaxa)
• Praxbind 2,5 g/50 ml > 2 fl ev
Uso ospedaliero Euro 4115

182. Dabigatran etexilato
• Dabigatran etexilato, molecola di piccole dimensioni, è un
nuovo inibitore diretto e reversibile della trombina (DTI)
• Il profarmaco dabigatran etexilate si somministra per via
orale
Dabigatran etexilato
NH2
N
NH
N
N
CH3
N
OO
O
N
O
O CH3
CH3

183. Factor II
(Prothrombin)
Fibrinogen
XII VII
X
XI
IX
Direct Thrombin
Inhibition
XIIa
Thrombin
VIIaXIa
Fibrin
IXa
Xa
Tissue
Factor
Dabigatran (oral)

184. Warfarin
Inibitori Xa - Trombina

185. NAO: Dabigatran
- viene somministrato come profarmaco
- la sua concentrazione plasmatica è proporzionale alla
dose
- il massimo effetto sui parametri della coagulazione
coincide con la massima concentrazione plasmatica
(Tmax 0,5-2 ore)
- assorbimento rapido, come la comparsa degli effetti
farmacologici
- una volta attivo, è in grado di inibire direttamente, con
elevata affinità e specificità, sia la trombina libera che
quella legata al coagulo, consentendo la prevenzione
della formazione del trombo e la lisi di quello già
formatosi

186. NAO: Dabigatran
- biodisponibilità assoluta pari a ca. il 65% (la
bassa biodisponibilità è la ragione per cui le
capsule contengono dosaggi relativamente
elevati di profarmaco)
-basso potenziale di legame alle proteine
plasmatiche
- emivita di 12-14 h
- escrezione prevalentemente renale (85%)

187. NAO: Dabigatran
- il profarmaco ed i suoi metaboliti non sono
metabolizzati dal cit. P450, cosicchè assai
scarso risulta il livello di interazione farmaco-
farmaco e quello con gli alimenti
-il profilo farmacodinamico e farmacocinetico
è, in sostanza, del tutto prevedibile e
riproducibile ed è caratterizzato da una bassa
variabilità intra-individuale

188. NAO: Dabigatran – dosaggio
150 mg b.i.d. > 110 mg b.i.d.
- pazienti > 80 aa
- elevato rischio di sanguinamento (HAS-BLED
≥ 3), - IRC (GFR 30-49 ml/min)
- già in terapia con Verapamil

189. NAO: Rivaroxaban - dosaggio
20 mg/die > da regolare in base alla
funzionalità renale:
GFR ≥ 50ml/min: 20 mg/die
GFR 50-30ml/min: riduzione a 15mg/die, GFR
30-15ml/min: 15 mg/die ma sotto stretto
monitoraggio della funzionalità renale,
GFR < 15ml/min, è controindicato

190. Eleggibilità di trattamento
• scompare il termine di “fibrillazione atriale non valvolare” e
si rinforza ulteriormente il concetto che le uniche condizioni
in cui i NAO non possono essere usati sono la presenza di
valvola protesica cardiaca meccanica e di stenosi mitralica
(in genere post-reumatica) moderata o severa
• I NAO possono, quindi, essere impiegati anche in pazienti
con altre valvulopatie native, con protesi biologiche, con
pregressi interventi di valvuloplastica, con cardiomiopatia
ipertrofica
• rimane indicazione al Warfarin in presenza di protesi
biologiche chirurgiche impiantate per stenosi mitralica
reumatica

191. Follow-up di pazienti in
terapia con NAO
• riveste un ruolo fondamentale il “tesserino del paziente”, in
cui sono riportate indicazioni e dosi del farmaco, alcune
istruzioni pratiche per il paziente e per il medico curante,
l’assunzione di farmaci concomitanti, il programma delle
visite di controllo e degli esami di laboratorio
• si ribadisce l’indicazione pratica a dividere il valore di
creatinina clearance per 10 al fine di ottenere la frequenza
minima, in mesi, di controllo della funzione renale (es. ogni
4 mesi se il paziente ha una creatinina clearance di 40
ml/min)

192. Pazienti con epatopatia:
i NAO sono controindicati in pazienti
con epatopatia associata a
coagulopatia e con cirrosi Child-Pugh C
(Rivaroxaban anche per cirrosi Child-
Pugh B)

193. Pazienti agli estremi del peso
corporeo:
nei pazienti con peso corporeo <60 kg, la dose di
Edoxaban va ridotta a 30 mg/die, mentre la dose di
Apixaban va ridotta se è presente anche un’età >80
anni oppure una creatinina sierica >1.5 mg/dl.
a causa di dati limitati, i NAO dovrebbero essere
evitati in pazienti con peso corporeo < 50 kg o >
120 kg

194. Pazienti con sanguinamento:
in riferimento allo scenario clinico, si possono attuare le seguenti
strategie per la ripresa della funzione coagulativa:
aspettare il ritorno alla competenza coagulativa legato alla “clearance”
del farmaco;
somministrare concentrati di complessi pro-trombinici e, in caso di
coagulopatia concomitante, anche acido tranexamico (è scoraggiato
l’utilizzo di plasma);
in caso di terapia con Dabigatran, vi è la possibilità di neutralizzarne
subito l’azione mediante la somministrazione di Idarucizumab.
E’, comunque, importante diagnosticare e, se possibile, trattare in
maniera specifica e diretta la fonte di sanguinamento. In caso dei
cosiddetti sanguinamenti “minori, ma fastidiosi” (nuisance
bleeding), è indicato ritardare la somministrazione del NAO o
astenersi da 1 dose.

195. Chiusura percutanea dell’auricola
sinistra
Possibili indicazioni
• Eventi tromboembolici durante
corretta terapia anticoagulante
• Rischio emorragico di terapia
anticoagulante molto elevato
(HAS_BLED > 3)

196. Chiusura percutanea dell’auricola
sinistra
Procedura
• Percutanea accedendo all’ ASx per via
transettale
• Dispositivi disponibili: Watchman e
Amplazer Cardiac Plug

198. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
Occlusione dell’auricola
• Raccomandazione dedicata ai dispositivi di occlusione dell’auricola
sinistra.
• A seguito degli studi clinici e dell’approvazione della FDA del
dispositivo Watchman, si stabilisce che l’occlusione percutanea
dell’auricola sinistra può essere considerata nei pz con FA ad
aumentato rischio di ictus, con controindicazioni alla terapia
anticoagulante a lungo termine, in Classe IIb

199. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
Considerazioni sui dispositivi impiantabili
• Si sottolinea che le informazioni provenienti da dispositivi elettronici
impiantabili cardiaci di un pz possono essere clinicamente utili per la
gestione della FA e possono essere utilizzate per guidare la terapia
medica.
• Per i pazienti con ictus criptogenetico, il monitoraggio cardiaco può
essere utile per rilevare una FA

200. NUOVE LINEE GUIDA 2019 AHA/ACC/HRS
Obesità e FA: modifica stile di vita e FR
• A seguito di nuovi dati che dimostrano gli effetti benefici della perdita
di peso sul controllo di FA, una nuova raccomandazione si aggiunge al
documento, consigliando un calo ponderale in questi pz

201. Studio NAVIGATE ESUS: analisi
secondaria (JAMA Neurology aprile 2019)
Pz con ictus embolico di origine
indeterminata
• In presenza di un ingrandimento Asx da moderato a grave possono
trarre beneficio da trattamento empirico con NAO
• Ca. il30% dei pz. con ESUS ha FA durante ECG Holter 24h
• > sta per partire nuova sperimentazione ARCADIA

202. Messaggi da portare a casa
• La fibrillazione atriale è aritmia ad
elevato rischio di eventi
tromboembolici
• Età, ipertensione , diabete, malattia
cardiovascolare, pregresso evento
tromboembolico sono fattori di rischio
per eventi TE
• La terapia con anticoagulante orale è
indicata per ridurre gli eventi in caso
di rischio medio o elevato.

203. Messaggi da portare a casa
(2)
• La TAO comporta un aumento del
rischio emorragico. Anche se il
risultato netto è favorevole, il rischio
emorragico va considerato
nell’indicazione alla TAO
• I NAO dabigatran, rivaroxaban ed
apixaban sono preferibili ai VKA: non
richiedono il monitoraggio INR

204. Messaggi da portare a casa
(3)
• Una ulteriore alternativa, da
utilizzarsi in alternativa ai NAO, è la
chiusura meccanica dell’auricola.