L'iperuricemia è una condizione caratterizzata da elevati livelli di acido urico nel sangue, spesso associata alla gotta, una malattia infiammatoria articolare. La prevalenza della gotta aumenta con l'età e colpisce più frequentemente gli uomini, con sintomi che includono dolore acuto, infiammazione e febbre. La gestione dell'iperuricemia comporta l'individuazione della causa sottostante e il monitoraggio dei livelli di acido urico, con l'obiettivo di mantenerli sotto i 6 mg/dl.

1. Iperuricemia - Gotta
Prof. R. Leo, FACP
Medicina Interna, 20.10.2016

4. Gout

5. Description of acute attack:
• The victim goes to bed and sleeps in good
health. About 2 am he is awakened by a severe
pain in the great toe; more rarely in the heel ,
ankle, or instep. The pain is like that of a
dislocation, and yet the parts feel as if cold water
were poured over them…..Now it is a violent
stretching and tearing of the ligaments…. So
exquisite and lively meanwhile is the feeling of
the part affected , that it cannot bear the weight
of bedclothes nor the jar of a person walking in
the room.
Primer on the Rheumatic Diseases. 12th ed. Arthritis Foundation; 2001:313.
The night is spent in torture
!

7. Epidemiology
• Ancient disease : “the king of diseases and
the disease of kings”
• first identified by the Egyptians
• 5thcentury BC: Hippocrates referred to
gout as “unwalkable disease” and noted
links between gout & lifestyle,
demographics & other variables

8. • In USA 2.9 million in 2015, projected to
increase to 3.6 million in 2025
• The prevalence of gout is much higher in
men than in women and rises with age.

12. IPERURICEMIE
•gruppo di malattie metaboliche relativamente comuni
•causate dalla aumentata produzione o ridotta escrezione del
prodotto terminale del metabolismo delle purine

13. PURINE
• Le purine sono basi (adenina e guanina) che sono legate a zuccheri
(ribosio e deossiribosio) e gruppi fosfato, per svolgere importanti funzioni
legate alla replicazione del materiale genetico, trascrizione genica, sintesi
proteica e metabolismo cellulare:
 creano acidi nucleici incorporati in DNA ed RNA
 partecipano al metabolismo energetico (ATP)
 partecipano al signaling intracellulare (GMP)
 partecipano alla comunicazione tra cellule (adenosina)

14. ACIDO URICO
• L’acido urico è il prodotto catabolico finale del metabolismo delle purine
• è un acido debole che si ritrova in forma ionizzata (urato monosodico)
• se i liquidi corporei che contengono acido urico divengono soprasaturi,
l’acido urico può precipitare formando cristalli
• la saturazione dipende dalla temperatura, dal pH, dalla concentrazione
di sodio e da altre caratteristiche dei liquidi biologici:
 il plasma si satura a concentrazioni >7 mg/dl (0.41 mmol/L) a pH
7.4, 37°C e normale concentrazione di sodio
 i tessuti avascolari (cartilagini) o poco vascolarizzati (tendini e
legamenti) o più distali (padiglione auricolare) sono più freddi e si
saturano a concentrazioni inferiori: >4 mg/dl a 30°C
 nelle urine la solubilità è molto più alta: urea, proteine e
mucopolisaccaridi aumentano la solubilità, l’acidità la diminuisce.
- a pH 5.0 le urine si saturano a concentrazioni 6-15 mg/dl
- a pH 7.0 le urine si saturano a concentrazioni 158-200 mg/dl

15. METABOLISMO DELL’ACIDO URICO
Le purine sono
anche
introdotte con la
dieta
Le purine sono
sintetizzate in
tutti i tessuti
Le basi possono
essere riciclate
grazie all’enzima
fosforibosil-
transferasiSolo i tessuti con
xantina-ossidasi
(fegato, intestino)
possono produrre
acido urico
70% dell’acido urico è escreto dal rene,
il resto prevalentemente dall’intestino

16. L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto
finale del metabolismo purinico e dell’attività
della xantino-ossidasi; questo enzima tende
ad aumentare lo stress ossidativo e la
produzione di radicali liberi dell’ossigeno che
sono direttamente responsabili della
produzione di citochine e dell’apoptosi e
disfunzione endoteliale.

17. BIOSINTESI

19. Uricasi
Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita
del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel
Miocene, in un periodo quindi compreso fra 10 e 20 milioni
di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivo in
un momento in cui i primati che si alimentavano con cibiun momento in cui i primati che si alimentavano con cibi
vegetali, e quindi poveri di sale, stavano assumendo la
posizione eretta.

23. Uricasi
L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa
dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il
mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosamantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosa
rendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo.

24. S in t e s i d e ll’a c i d o u r ic o
G lu c o s io 6 - f o s f a t o
G lu c o s io 1 - f o s f a t o
F r u t t o s io 6 - f o s f a t o
R ib o s io 5 - f o s f a t o F o s f o r ib o s il p ir o f o s f a t o
F o s f o r ib o s ila m i n a
A c id o g u a n ilic o A c i d o in o s in ic o A c id o a d e n ilic oA c id o g u a n ilic o A c i d o in o s in ic o A c id o a d e n ilic o
G u a n in a I p o x a n t in a A d e n in a
X a n t in a A c i d o u r i c o

27. A pH fisiologico ed a normale temperatura il
livello intestinale, la flora batterica residente
degrada l’acido urico mediante un processo
di uricolisi. Le purine endogene
rappresentano la principale fonte di acido
urico. L’altra fonte di acido
quantitativamente minore,
rappresentata purine introdotte con la dieta,
catabolica tissutale.

28. La clearance renale
dell’acido urico
Glomerulo
Filtrazione
100%
Riassorbimento
Escrezione
6-12%
GlicinaCO2
Aspartato
Acido urico
Riassorbimento
URAT-1
Tubulo
prossimale
Tubulo distale
Riassorbimento
98-100%
Secrezione
50%
Glutamina
Riassorbimento
40-45%

29. CONCENTRAZIONE DI ACIDO URICO
• La concentrazione di acido urico varia con sesso ed età: da 3-4 mg/dl
nell’infanzia, si eleva nei maschi durante la pubertà (6.8 mg/dl) e più
tardivamente nelle femmine prima della menopausa (6.0 mg/dl). Dopo la
menopausa scompare il dimorfismo sessuale.
• età, altezza, peso corporeo, pressione sanguigna, funzione renale e
intake alcoolico si associano positivamente alle concentrazioni di acido
urico
• IPERURICEMIA si ha quando la concentrazione di acido urico eccede
7.0 mg/dl. Questa definizione si basa su diversi criteri:
 fisico-chimico: il limite di saturazione nel plasma è 6.8 mgdl
 epidemiologico: il cut-off per il 95% dei valori nella popolazione
generale (media+2SD) è 7 mg/dl
 rischio di malattia: la probabilità di sviluppare complicanze (artrite
gottosa e nefrolitiasi) è proporzionale ai valori di acido urico a partire
da 7.0 mg/dl

30. IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA

31. IPERURICEMIA: CLASSIFICAZIONE
FISIOPATOLOGICA

32. AUMENTATA PRODUZIONE
• DIETA: contiene una significativa quantità di purine (fegato, timo,
pancreas, rene, aciughe) che compaiono in larga parte nelle urine come
acido urico.
• AUMENTATA BIOSINTESI DI PURINE: porta ad aumento di
produzione ed escrezione di acido urico
 aumentata attività di amidoPRT, l’enzima chiave che inizia la
sintesi di purine
 ridotta attività di HPRT, l’enzima chiave per il salvataggio delle
purine
• AUMENTATA DEGRADAZIONE DI NUCLEOTIDI:
 rapido turnover proliferazione e morte cellulare, crisi blastiche
leucemiche, terapie citotossiche, emolisi
 eccessiva degradazione di ATP muscolare in esercizio strenuo,
stato epilettico, glicogenosi II, V, VII, in infarto miocardio, fumo e
scompenso respiratorio acuto

33. RIDOTTA ESCREZIONE
• l’efficienza di escrezione renale è ridotta (-40%) nel 90% degli individui
con la gotta.
• acidosi (ketoacidosi,digiuno, intossicazione da etanolo, salicilati e
acidosi lattica) produce acidi organici che competono con l’acido urico
per la secrezione tubulare
• aumentato riassorbimento tubulare (diabete insipido, diuretici)

34. MECCANISMI COMBINATI
• deficit di glucosio 6 fosfatasi causa eccessiva degradazione di ATP in
caso di digiuno e ipoglicemia. La deplezione di nucleosidi causa up-
regulation di amidoPRT. L’acidosi di questi soggetti a sua volta causa
ridotta secrezione tubulare
• intolleranza ereditaria al fruttosio causata da deficit di fruttosio 1P
aldolasi: si accumula FRU 1P, con deplezione di ATP, e quindi
accelerato catabolismo e sintesi di purine. Si determina acidosi che
contribuisce a ritenzione di urati. Un terzo degli eterozigoti (1-1.5% della
popolazione) sviluppa gotta.
• alcolici: aumentato consumo epatico di ATP, acidosi lattica. La birra
ha un alto contenuto di purine.

35. IPERURICEMIA: COSA FARE
 non è necessariamente da trattare
 bisogna 1) individuare la causa, 2) stabilire le potenziali conseguenze
e 3) decidere su questa base
 aumentata produzione o ridotta escrezione?
 dosare l’escrezione di acido urico
dopo dieta priva di purine deve essere <600 mg/die nell’uomo
a dieta libera deve essere <800 mg/die
* in insufficienza renale i dati possono essere falsati verso il basso. Se
sono assunti uricosurici, glucocorticoidi, acido ascorbico e >2g salicilati i
valori possono essere falsati

36. LE CONSEGUENZE DELL’IPERURICEMIA
(prevalenza 2-13%)
• ARTRITE GOTTOSA: prevalenza 1-2% negli adulti. Nel maschio è la forma più
frequente di artropatia infiammatoria La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e
dalla durata dell’iperuricemia.
• NEFROLITIASI: i calcoli di acido urico non sono esclusivi della gotta. La probabilità
di svilupparli dipende dalle concentrazioni nel siero e nelle urine: 50% di coloro che
hanno una escrezione >1100 mg/die
• NEFROPATIA DA URATI: è una manifestazione tardiva e oggi rara di gotta severa.
Reazione infiammatoria ai cristalli di urati nell’interstizio midollare e nelle piramidi.
Questa lesione può non dare conseguenze o causare proteinuria, ipertensione
insufficienza renale.
• NEFROPATIA DA ACIDO URICO: causa reversibile di insufficienza renale acuta
causata da precipitazione di cristalli nei tubuli e nei dotti collettori che causano
ostruzione.
 aumentata produzione ed escrezione di acido urico in crisi blastiche, terapia
citolitica, neoplasie, crisi epilettiche, esercizio strenuo. Precipitata da acidosi e
disidratazione
 potenzialmente mortale ma trattabile se diagnosticata, sulla base delle
concentrazioni urinarie: la concentrazione di acido urico > creatinina

37. ARTRITE GOTTOSA
• prevalenza 1-2 %. La probabilità di svilupparla dipende dai livelli e dalla
durata dell’iperuricemia. i tessuti avascolari (cartilagini) o poco vascolarizzati
(tendini e legamenti) o più distali (padiglione auricolare) sono più freddi e si
saturano a concentrazioni inferiori rispetto al plasma: >4 mg/dl a 30°C
• cristalli di urato monosodico si depositano a forma di ago in cartilagini,
tendini e legamenti, padiglione auricolare e articolazioni periferiche. Nella
malattia cronica grave i cristalli si possono depositare anche nelle
articolazioni centrali.
• si possono creare aggregati di cristalli, tofi gottosi, che possono essere
documentati radiologicamente (lesioni a stampo dell’articolazione) e poi
essere palpati come noduli sottocutanei

38. Stages of classic gout
1.Asymptomatic hyperuricemia
2.Acute intermittent gout
3.Advanced gout (chronic tophaceous gout)

39. Asymptomatic hyperuricemia
• Clinical laboratories define hyperuricemia
as > 8-8.5 mg/dl
• In physiologic terms , any levels > 6.8
mg/dl because it exceeds the soluble
concentration of MSU in body fluid
• Incidence of gout increases with age as
well as degree of hyperuricemia

40. • However vast majority of people with
hyperuricemia never develop symptoms
associated with uric acid excess .

41. Acute intermittent gout
• Decades of untreated, chronic
hyperuricemia increases body urate
stores, advancing the severity of the
disease:
– Flares last longer
– Flares occur more often
– Intercritical segments (flare free periods)
decrease
– Persistent pain and stiffness occur

43. • In Their Own Words
– “It is by far the most horrendous pain one
should have to endure.”
– “I can’t believe how much this hurts.”
– “I've broken legs, arms, ribs, all nothing
compared to my big toe. Even a bed sheet
hurts.”
– “There’s worse things, but they don’t hurt as
much as gout.”

44. A typical attack of gout:
• Rapid development of warmth, swelling,
erythema and pain in the affected joint
• Pain escalates to most intense level in 8-
12 hrs
• Initial attack is usually monoarticular and
>50% cases involve the 1st
MTP joint.
• Other joints involved in early stage:
midfoot, ankles, heels and knees. Less
commonly wrists , fingers and elbows.

46. ARTRITE GOTTOSA: sintomi e segni
• presentazione acuta, improvvisa: microtraumi, alimenti ricchi di purine,
alcolici, stress chirurgico, medico e psichico
• dolore mono o poliarticolare, acuto spesso ad insorgenza notturna,
ingravescente ed insopportabile
• segni di infiammazione acuta
• manifestazioni più frequenti:
• sedi più colpite: articolazione metatarso falangea dell’alluce, arco
plantare, caviglia, ginocchio, polso gomito
• accompagnamento: febbre con brivido, tachicardia, leucocitosi
• evoluzione: attacchi monoarticolari della durata di qualche giorno,
possono diventare pauciarticolari, sequenziali per settimane. Inizialmente la
funzione articolare torna normale, ma con attacchi ripetuti si verificano
lesioni permanenti

47. ARTRITE GOTTOSA
• artrite cronica gottosa consegue a ripetuti attacchi acuti in assenza di
adeguata profilassi. Raramente può costituire la presentazione della
malattia
• la ciclosporina causa gotta a livello delle grandi articolazioni centrali (anca,
sacroiliache)

48. ARTRITE GOTTOSA: diagnosi
• sospettata su base clinica: gli attacchi acuti sono tipici
• uricemia elevata <7 mg/dl: rafforza la diagnosi ma è aspecifica e poco
sensibile (assente nel 30% in corso di attacco acuto)
• agoaspirato di liquido sinoviale o di depositi tofacei con dimostrazione
della presenza dei caratteristici cristalli: patognomonico, conferma la
diagnosi
• risposta rapida alla colchicina: test poco specifico
• immagine Rx di tofi: poco sensibile (>5mm) e poco specifica

49. 5 Gout Commandments
• Hyperuricemia ≠ Gout
• Goal sUA < 6
• Use prophylaxis for at least 3 months after
initiating gout therapy
• Do not stop gout medication unless patient
is showing evidence of drug toxicity or
adverse reaction
• Ask your friendly rheumatologist for help!

50. • If left untreated , acute gout varies from
episodes of mild pain “petits attacks” to
several attacks that last 1 to 2 weeks.
• Over time, attacks typically become more
frequent, longer in duration, and involve
more joints, and spread to the upper
limbs.

51. • Intercritical period:
– Previously involved joints are virtually free of
symptoms
– Despite this, MSU crystals often can be
identified in the synovial fluid of previously
inflamed joints which reflect ongoing
subclinical inflammation

52. Differential dx:
1.Crystal-induced arthritis:
– CPPD
– Hydroxyapatite
– Calcium oxalate
1.Infectious arthritis
2.Systemic diseases:
– Psoriatic arthritis
– RA
– Reactive arthritis

53. Advanced gout
• It is characterized by chronic destructive
polyarticular involvement with low-grade
joint inflammation, joint deformity, and
tophi
• Tophaceous gout develops within 5 years
of onset of gout in 30% of untreated
patients
• Tophi are painless and rarely become
infected but function and health-related
QoL can be severely affected with chronic
gout

54. Tophi are frequently seen in:
Helix of the ear
Over the olecranon processes
On the Achilles tendons
Within and around the toe or finger joints
Around the knees, and within the pre-patellar
bursae
Spinal involvement can lead to nerve root or
cord compression and might also mimic epidural
infection
Median nerve, which leads to carpal tunnel
syndrome
Rare locations: eyes, breast, vocal cords, heart,
and colon

56. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7

61. Diagnosis
• A typical presentation of gout is highly suggestive of
crystal inflammation, although not specific for gout
• Identification of MSU crystals in synovial fluid or
tophus aspirates allows a definitive diagnosis of gout
• Gout and sepsis can coexist, so gram stain and culture
of synovial fluid should still be done when septic
arthritis is even if MSU crystals are identified
• Serum uric acid concentrations do not confirm or
exclude gout because many people with hyperuricemia
do not develop gout, and during acute attacks serum
concentrations might be within the normal range in a
third of patients

62. • Radiographs useful for differential diagnosis and
might show typical features in chronic gout, but
are not useful for confirmation of diagnosis of
early or acute gout
• Risk factors for gout and associated comorbidity
should be assessed, including features of
metabolic syndrome (obesity, hyperglycemia,
hyperlipidemia, and hypertension)

63. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7

64. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):318-28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7

65. Dieta

71. Gout Management Approach
•Treat acute flare rapidly with anti-
inflammatory agent
•Initiate urate-lowering therapy to
achieve sUA <6
•Use concomitant anti-inflammatory
prophylaxis for up to 6 mo to prevent
mobilization flares
INITIATE
(acute flare)
RESOLVE
(urate-lowering therapy)
•Continue urate lowering therapy
to control flares and avoid crystal
deposition
•Prophylaxis use for at least 3-6
months until sUA normalizes
MAINTAIN
(treatment to control sUA)

72. TRATTAMENTO
• IPERURICEMIA ASINTOMATICA: prevalenza 5% nella popolazione
generale e nel 25% di quella ospedalizzata, non presenta rischio clinico
significativo. Fa parte della sindrome polimetabolica insieme a obesità,
ipertensione, dislipidemia e insulino resistenza, ma non è causa di malattia
cardiovascolare.
 si tende a non trattarla di routine come misura preventiva se non in
condizioni particolari, ad es. in corso di terapia citolitica, per la prevenzione
della nefropatia acuta da acido urico
 le cause vanno però valutate e trattate. La sindrome polimetabolica
associata va ugualmente individuata e trattata

73. TRATTAMENTO
• ATTACCO ACUTO DI GOTTA:
Obiettivi terapeutici:
 interrompere l’attacco acuto con COLCHICINA oppure FANS ad alte
dosi:
 Colchicina: 1 mg inizialmente, poi 0.5 mg ogni 2-3h fino ad un massimo
di 6mg fino alla risoluzione del dolore o a comparsa di sintomi
gastrointestinali (vomito e diarrea). Non superare 7 mg nelle 48ore.
Si ottiene un effetto completo in 36-48 ore
Oppure:
 FANS: diclofenac, ketoprofene, indometacina, naprosene, piroxicam,
sulindac (non usare aspirina): ai pasti per 4-5 giorni
Sono ugualmente efficaci ma più lentamente
+
Misure di supporto: riposo, idratazione

74. • Acute gout flares are treated with 1 tablet
of colchicine hourly until the patient
develops diarrhea or gets better.
74

75. Acute Gout Flare: Colchicin
Colchicine
Dose
% >50%
reduction in
pain
P value vs.
placebo
Adverse
Event Rate
% needing
rescue
medications
High dose 32.7% 0.034 76.9% 34.6%
Low dose 37.8% 0.005 36.5% 31.1%
Placebo 15.5% n/a 27.1% 50.0%
Adverse Events High Dose Low Dose Placebo
All GI Events 76.9 25.7 20.3
Diarrhea 76.9 23.0 13.6
Nausea 17.3 4.1 5.1
Vomiting 17.3 0 0
Terkeltaub, RA., et al. Arthritis Rheum 2010. 75

76. Improvement in pain @ 24
hoursHigh-dose
Low-dose
placebo
76

77. ACR Management Guidelines
• Lifestyle Modification for all patients with gout
• Xanthine Oxidase Inhibitor (XOI) first-line urate-
lowering pharmacologic therapy
• Target sUA <6 at minimum, sUA <5 better
• Starting dose of allopurinol should be 100mg, less in
CKD with titration above 300mg prn if needed (even
in CKD)
• Continue prophylaxis for 3 (no tophi) – 6 months
(tophi) after achieving target sUA
77

78. Management Guidelines for Acute
Gouty Arthritis
• The choice of pharmacologic agent depends on severity of
the attack
– Monotherapy for mild/moderate attack
– Combination therapy for severe attack or those
refractory to monotherapy
• Acceptable combination therapy approaches include
– Colchicine and NSAIDS
– Oral steroids and colchicine
– Intra-articular steroids with all other modalities
• Continue current therapy during flare
• Patient education on signs of flare for self treatment

79. Take home points
• Low-dose colchicine had similar efficacy to
high-dose colchicine with lower adverse
effect profile
• Colchicine now has FDA-approved dosing
based on creatinine clearance
– CrCl 30-80 ml/min = 0.6mg daily
– CrCl <30 ml/min = 0.3mg daily
– HD = 0.6mg twice weekly (not dialyzable)
Terkeltaub, RA., et al. Arthritis Rheum 2010. 79

80. La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori
desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte dei
pazienti assumono la dose di 300 mg/die anche se nella
generalità dei casi questa dose non è sufficiente a portare
l’uricemia a target.
Allopurinolo
Nei pazienti con normale
funzionare renale si potrebbe
arrivare ad una dose giornaliera di
800 mg. L'effetto inizia entro 2
giorni e si stabilizza in una-due
settimane
Allopurinolo

82. Allopurinolo
L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni
indesiderate soprattutto a carico dell’apparato
gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute
(eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica
tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistematossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistema
emopoietico (leuco- e trombocitopenia).
Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi
di urolitiasi e di cristalluria in soggetti con uricuria
particolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità
molto rara, ma con una letalità del 25% dei casi

83. Allopurinol and Renal
Insufficiency
• 1984 Hande, et al published “Severe
allopurinol toxicity: Description and
guidelines for prevention in patients with
renal insufficiency”
– “Avoidance of allopurinol or use of reduced doses in
patients with renal insufficiency according to proposed
guidelines should be adequate to inhibit uric acid
production in most patients and may reduce the
incidence of life-threatening allopurinol toxicity.”
Hande KR, et al. Am J Med, 1984.
83

84. QUANDO L’ALLOPURINOLO E’ CONTROINDICATO
… artrite uratica acuta

85. CrCl (mL/min)
Maintenance Dose of
Allopurinol
0 100mg every 3d
10 100mg every 2d
20 100mg
40 150mg
60 200mg
80 250mg
100 300mg
120 350mg
140 400mg
Maintenance Doses of Allopurinol
for Adults based on CrCl
Hande KR, et al. Am J Med, 1984.
Stage 1 renal damage with normal GFR
(GFR > 90 ml/min)
Stage 2 Mild CKD (GFR = 60-89 ml/min)
Stage 3 Modererate CKD (GFR = 30-59 ml/min)
Stage 4 Severe CKD (GFR = 15-29 ml/min)
Stage 5 End Stage CKD (GFR <15 ml/min)
85

86. Pathophysiology
86
hypoxanthine uratexanthine
XO XO
XO=xanthine oxidase
Allopurinol and febuxostat inhibit
xanthine oxidase and block uric acid
formation
Markel A. IMAJ, 2005.
86

87. Oxypurinol
• Oxypurinol, allopurinol metabolite, cleared by
kidney and accumulates in patients with renal
failure
• Oxypurinol inhibits xanthine oxidase
• Increased oxypurinol related to risk of allopurinol
hypersensitivity syndrome
allopurinol oxypurinol
Xanthine
Oxidase
Stevens-
Johnson
Syndrome
Allopurinol
Hypersensitivity
Syndrome
Toxic Epidermal
Necrolysis
87

88. Allopurinol Hypersensitivity
Syndrome
• 2% of all allopurinol users develop cutaneous
rash
• Frequency of hypersensitivity 1 in 260
• DRESS syndrome
– Drug Reaction, Eosinophilia, Systemic
Symptoms
• 20% mortality rate
• Life threatening toxicity: vasculitis, rash,
eosinophilia, hepatitis, progressive renal failure
• Treatment: early recognition, withdrawal of drug,
supportive care
– Steroids, N-acetyl-cysteine, dialysis prn 88

89. • The maximum dose of allopurinol in
patients with renal insufficiency
should not exceed 300mg
89

91. Allopurinol vs. Febuxostat
Allopurinol Febuxostat (Uloric)
FDA-approved 1966 FDA-approved 2009
Purine-selective XO Inhibitor Non-Purine Selective XO
Inhibitor
Prevents uric acid production Prevents uric acid production
Renal Metabolism Liver Metabolism
91

92. Febuxostat
A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo
ossipurinolo il febuxostat non è un analogo della purine,
cosa che permette al farmaco di inibire soltanto la xantina
ossidasi e non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle
purine e delle pirimidine.purine e delle pirimidine.
L’assorbimento di febuxostat dopo
somministrazione orale è molto rapido
(circa l’85% si ritrova in circolo dopo 1 ora
dall’assunzione) e non viene influenzato in
modo significativo dall’assunzione di cibo
e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di
circa 12 ore, caratteristica questa che ne
consente la monosomministrazione
giornaliera.

93. Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico
mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione,
epatica e renale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere
aggiustamenti posologici anche nei pazienti con insufficienza renale di
grado moderato e negli anziani
Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il
Febuxostat
Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il
citocromo P450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema
enzimatico.
Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la
possibilità di una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in
ragione della metabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina
ossidasi.

94. Fasturtec (Rasburicase)
si è resa disponibile la forma ricombinante della
urato ossidasi, disponibile endovena, indicata per
la prevenzione dell'iperuricemia indotta da farmaci
cititossici.

95. Take Home Points
• Goal sUA < 6, and use concurrent
prophylaxis
• Colchicine has FDA-approved dosing
guidelines for chronic kidney disease
• Allopurinol doses above recommended
CrCl-based dose is effective with minimal
adverse effect
• Febuxostat is an excellent alternative for
patients with renal insufficiency
• Other treatment alternatives exist, please
refer to your friendly rheumatologist for
difficult cases
95

96. Controllo a lungo termine:
alcalinizzazione urinaria
• Kalnacitrato (Uralyt U)
• Ionizzatori acqua
• Acetazolamide (Diamox)
• Sulfinpirazone (Enturen)
• Farmaci usati per altre indicazioni (losartan,
atorvastatina e fenofibrato) sono uricosurici per
cui possono aiutare efficacemente e sono da
preferire in caso di ipertensione o dislipidemia.

97. TRATTAMENTO
• NEFROLITIASI: TERAPIA ANTIIPERURICEMICA per chi ha artrite
gottosa + calcoli di calcio o acido urico.
 ingestione di fluidi per mantenere il volume di urine >2L die
 alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o acetazolamide
 allopurinolo: in media 300 mg/die una volta al giorno. Farmaco a lunga
emivita, efficace in pochi giorni nel ridurre produzione ed escrezione di acido
urico. Efficace a dosaggio ridotto in insufficienza renale.

98. TRATTAMENTO
• NEFROPATIA DA ACIDO URICO: potenzialmente mortale, ma trattabile e
prevenibile.
 idratazione EV vigorosa + diuresi con FUROSEMIDE
 alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio o acetazolamide
250-500 mg ogni 6-8 ore
 monitorare pH urine >7.0 e sovraccarico di liquidi
 allopurinolo: dose singola 8 mg/kg seguita da dosi giornaliere di 100-200
mg
 EMODIALISI

99. Condizioni associate a iperuricemia
obesità e sovrappeso
ipertensione arteriosa
ipertrigliceridemia
diabete mellito
sd metabolica
aterosclerosi

100. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
MARKER o CONCAUSA?
Il percorso di produzione dell’AU inoltre può
favorire l’ossidazione delle lipoproteine e
l’aggregazione piastrinica, con ovvio
potenziamento dell’attività aterotrombotica
e facilitazione nell’insorgenza e nella
progressione della malattia coronarica e
dello stato ipertensivo.

101. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
MARKER o CONCAUSA?
La tendenza dell’iperuricemia cronica con e
senza deposito di cristalli di urato a
combinarsi con i diversi fattori di
rischio cardiovascolare, dall’ipertensione
all’obesità, al diabete, e con le
malattie cardiovascolari e renali è nota da
oltre un secolo.

102. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
MARKER o CONCAUSA?
Sebbene il ruolo dell’AU non sia stato ben definito,
è ipotizzabile che questa sostanza possa essa
stessa costituire un fattore di rischio
cardiovascolare o divenire un mediatore di altri
fattori di rischio come l’ipertensione, il diabete e la
dislipidemia, può inoltre avere una parte
importante nell’incidenza dello stroke, nel
peggioramento dello scompenso cardiaco e
nell’insorgenza della malattia renale.

103. Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
Non necessariamente un iperuricemico è
anche un gottoso nè un gottoso è
necessariamente iperuricemico
•Frequenza dell’iperuricemia: 20 –25%
•Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali)
•Rapporto Iperuricemia : gotta = 10 : 1

104. Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
La dieta ha un ruolo non trascurabile, nel
favorire l’iperuricemia. Il consumo di carne,
pesce, frutti di mare e di cibi ad alto
contenuto di fruttosio e l’assunzione di birra
e, più in generale, di alcolici aumentano i
livelli di acido urico sia pur in modo
non clamoroso.

105. Iperuricemia e Gotta:
una relazione “complessa”
Ciò rende ragione di come nei paesi
occidentali l’uricemia media sia
sostanzialmente raddoppiata dagli inizi del
Novecento ai giorni nostri con un trend in
ulteriore aumento.

106. Il fruttosio, rispetto ad altri zuccheri, induce
iperuricemia stimolando la conversione di
ATP epatico ad ADP tramite la fruttochinasi;
al consumo di ATP corrisponde un accumulo
di AMP che attivando l’AMP- deaminasi porta
alla sintesi di AU.

107. Trattamento dell’iperuricemia cronica:
gli inibitori della xantino-ossidasi

108. INQUADRAMENTO MODERNO

109. Micro-
albuminuria
CHF
Secondary stroke
Macro-
proteinuria
MI and
Stroke
LV dilation
Cognitive
impairment
LV
remodelling
CVRFs High Cardiovascular Risk Events
Continuum cardio-renal
cardio-cerebrale
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E.
Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Death
Terminal HF
Dementia
ESRD
Endothelial
dysfunction
and
activation
Nefrotic
proteinuria
proteinuria
ATS,
IVS
Cardiovascular
Risk factors
Wellness Frailty

110. Iperuricemia cronica
e rischio cardiovascolare
L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio
cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente
stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico

111. Iperuricemia cronica e
malattia renale
Evidenze ottenute in modelli
sperimentali dimostrano che
concentrazioni elevate di acido urico
sono in grado di indurre lo sviluppo di
un danno renale, soprattutto
rappresentato da glomerulosclerosi,
fibrosi interstiziale e dannofibrosi interstiziale e danno
arteriolare, o di aggravare una
preesistente nefropatia anche in
assenza di deposizioni di cristalli di
urato.
La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla
deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dell’interstizio,
può manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità di
concentrazione delle urine e può essere causa di insufficienza
renale.

112. Hypertension,
Prehypertension
Increased uric acid
(high normal [>5.2 mg/dl])
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Renal disease
(reduced GRF,
Microalbuminuria)
Metabolic
syndrome
Vascular disease
(carotid,
peripheral,
coronary artery)
Stroke
Vascular
dementia
Pre-
Sex and race
(postmenopausal
women, blacks)
or frankly elevated [>6.0 mg/dl])
Demographic (movement
from rural to urban
communities,
westernization,
immigration to Western
cultures)
Obstructive
sleep apnea
Pre-
eclampsia
Inflammation markers
(CRP, PAI-1, soluble
intercellular adhesion
molecule type 1)
Endothelial
dysfunction
Heart
failure