Проблема повышения эффективности и безопасности гиполипидемической терапии у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

1. Проблема повышения эффективности и
безопасности гиполипидемической
терапии у больных с высоким риском
сердечно-сосудистых осложнений.
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины
Национальное общество доказательной фармакотерапии
Москва, 24 марта 2014 г.

2. Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной
смерти в США, Европе, России.
Гиперлипидемия остается ведущим фактором риска и ее лечение
играет основную роль в снижении сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности.
В соответствии с современными рекомендациями оптимальные
уровни ЛПНП становятся все более низкими, особенно у
пациентов с ИБС и ее эквивалентами.

3. Данные об уровнях смертности в разных странах на
(ССЗ,ИБС,ОНМК, суммарная)
Heart Disease and Stroke
Statistics, 2014 Update

4. Адекватная гиполипидемическая терапия – путь к
снижению смертности больных высокого
сердечно-сосудистого риска

5. Основные классы гиполипидемических препаратов
Препараты Действие на
липиды
Побочные эффекты Противопока-
зания
Влияние на
прогноз
Статины ЛНП ↓18-55%
ЛВП ↑ 5-15%
ТГ ↓ 7-30%
Миопатия, повышение
трансаминаз
Острые или
хронич.
заболевания
печени
Уменьшение общей
смертности, ИБС,
инсульта
Секвестранты
жирных к-т
ЛНП ↓15-30%
ЛВП ↑ 3-5%
ТГ не изм.
Диспепсия, снижение
абсорбции других
препаратов
ТГ>400 мг/дл Уменьшение
смертности от ИБС
Никотиновая
кислота
ЛНП ↓5-25%
ЛВП ↑ 15-35%
ТГ ↓ 20-50%
Чувство жара,
гипергликемия, подагра,
диспепсия,
гепатотоксичность
хронич.
заболевания
печени, подагра,
СД, язвенная б-нь
Уменьшение
коронарных событий
Фибраты ЛНП ↓ 5-20%
ЛВП ↑ 10-20%
ТГ ↓ 20-50%
Диспепсия, камни ж.п.,
миопатия
Нарушение ф-ции
печени и почек
Уменьшение
коронарных событий
Блокаторы
обратного
всасывания
холестерина
ЛНП ↓ 15%,
ЛВП, ТГ – не
изм.
Диспепсия ? Пока не известно
CETP-ингибиторы ЛНП ↓ 15%,
ЛВП ↑ 50-60%
Повышение АД ? Увеличение общей
смертности
Ингибиторы
синтеза АроВ
(мипомерсен)
ЛНП ↓ 28-36% Гриппоподобный с-м,
тошнота, головные боли,
воспалительные
явления в месте
введения
В наст. время
показан только
для лечения
наследственных
ГЛП
?

6. Только статины имеют доказанное
влияние на показатели смертности

7. Не существует убедительных доказательств того, что
добавление других препаратов к терапии статинами
способно улучшить отдаленный результат терапии

8. Противопоказания к назначению
статинов
 Статины не назначают лицам с острыми заболеваниями
печени, гиперферментемии любой этиологии (повышение
активности АСТ и АЛТ > 3-х ВПН, КФК > 5 ВПН).
 Статины не назначают женщинам репродуктивного периода,
которые не пользуются адекватными методами
контрацепции.
 Статины не рекомендуется назначать детям, а также
пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к
ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы

9. Предостережения:
• с осторожностью нужно назначать
статины:
• лицам с заболеваниями печени в анамнезе,
• жировым гепатозом с умеренной
гиперферментемией,
• декомпенсированным СД 2 типа,
• а также субтильным женщинам старше 65 лет,
получающим много препаратов (риск миопатии и
развития СД).
Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и
лечения атеросклероза
Российские рекомендации
V пересмотр.
Москва. 2012 год

10. Сколько в России больных с сердечно-
сосудистыми заболеваниям и
сопутствующей патологией печени
• ???

11. Побочные действия статинов у больных без
заболеваний печени очень редки
• Как с больными с сопутствующими
заболеваниями печени ?

12. Повреждение печени, связанное с приемом
статинов
Клинические проявления Частота комментарии
Бессимптомное
повышение
аминотрансфераз
0,1 – 3% Зависит от дозы, класс
эффект, клинически не
значим
Клинически значимое
повреждение печени
Очень редко Может наблюдаться при
сочетании с др. препаратами
(эзитимиб)
Печеночная
недостаточность
Единичные сообщения Установлено, что риск
возникновения не более чем
2 : 1 000 000
Аутоиммунный гепатит Единичные сообщения Гепатит развивается у
генетически
предрасположенных б-х

13. Пациенты с сочетанной патологией
• Пациентам с кардиальной патологией, метаболическим
синдромом, эндокринными заболеваниями часто
необходимо назначить статины.
• Часто терапию статинами нужно проводить в высоких
дозах, длительно, для того, чтобы достичь целевых
показателей липидного спектра.
• Довольно часто такие пациенты имеют еще и различные
заболевания печени, сопровождающиеся подъемом
трансаминаз, билирубина, ЩФ, ГГТП.

14. Назначение статинов у пациентов с заболеваниями
печени
 Потенциальная гепатотоксичность требует более тщательного контроля б/х
параметров, отражающих явления цитолиза или холестаза
 При гепатитах (в т.ч. алкогольных) статины могут быть назначены только
после нормализации уровня ферментов
 Пациентам с хроническими заболеваниями печени, неалкогольным
жировым гепатозом или неалкогольным стеатогепатитом терапия статинами
не противопоказана в том случае, если уровень трансаминаз (АЛТ и АСТ) не
превышает 3-х ВПЛН.
 При хр.гепатитах статины назначаются при повышенном риске ССО и при
тщательном мониторировании возможной гепатотоксичности
 После пересадки печени назначение статинов требует тщательного
клинического контроля

15. Проблема повышения
безопасности и приверженности
гиполипидемической терапии
• Существует ли она ?
– По разным причинам статины реально принимает
лишь небольшая часть больных, которым они
показаны в соответствии с современными
клиническими рекомендациями.

16. Применение статинов у пациентов с
хроническими заболеваниями печени:
• В современных рекомендациях нет
противопоказаний к назначению статинов
у пациентов с хроническими
заболеваниями печени.
Однако, врачи опасаются назначать статины данной
группе пациентов
25% пациентов не получают адекватной терапии

17. Возможные пути решения проблемы:
1. Снижение дозы статина или его замена при
подъеме маркеров поражения печени.
2. Прием препарата через день.
3. Использование гепатопротекторов и
комбинированной терапии.
Доказанность эффективности всех этих мер невелика (класс
рекомендаций IIb, уровень доказательства С

18. «Изучение влияния урсодезоксихолевой
кислоты (Урсосана) на эффективность и
безопасность терапии статинами у
больных с нарушенной функцией
печени»
АНО «Научно-исследовательский центр
«Национальное общество доказательной медицины»

19. Предпосылки исследования:
 Статины являются основой современной гиполипидемической терапии
и показаны большинству больных с высоким рискм сердечно-
сосудистых осложнений.
 Длительная терапия статинами в целом достаточно безопасна.
Наиболее значимыми (но достаточно редкими) побочными действиями
статинов является миопатия, а также нарушения функции печени.
 Менее ясен вопрос о безопасности длительной терапии статинами у
больных с исходно нарушенной функцией печени. Поскольку больных с
такими нарушениями достаточно много, вопрос о предупреждении
побочных действий статинов у них достаточно актуален.
 Предлагается для предупреждения нарушения функции печени у таких
больных использовать так называемые гепатопротекторы, в частности
урсодезоксихолиевую кислоту (УДХК), однако объективного
подтверждения эффективности такого метода в настоящее время не
существует.

20. Вид исследования:
• исследование IV фазы
• проспективное,
• несравнительное
• когортное (в рамках ограниченного регистра
больных)

21. Оценить влияние УДХК (препарата Урсосан) на показатели
функции печени у больных с высоким риском сердечно-
сосудистых осложнений, нуждающихся в терапии
статинами и имеющих сочетанную патологию печени.
Оценить эффективность и безопасность
комбинированного применения статинов и препарата
Урсосан в сравнении с монотерапией статинами у
пациентов с гиперлипидемией в сочетании с ССЗ.
Цель исследования:

22. Задачи исследования:
1. Оценить возможность лечения статинами больных с
нарушенной функцией печени при условии добавления
к лечению УДХК (Урсосан).
2. Оценить эффект УДХК (препарата Урсосан) на уровень
липидов, а также на выраженность нарушений
функции печени на фоне современной
гиполипидемической терапии.
3. Оценить приверженность пациентов к данной терапии.

23. Исследование РАКУРС проводилось в
рамках специально созданного
регистра, т.е. в рамках обычной
клинической практики
• Т.е. врач давал рекомендации больному в
соответствии с существующими клиническими
рекомендациями и официальными
зарегистрированными показаниями к
применению конкретных лекарственных
препаратов.
• Исследование было дополнено специальной
анкетой, отражающей приверженность больного
к назначенной терапии.

24. Москва
(4 пол-ки)
Ростов-на-Дону
(2 п-ки)
Новосибирск
(2 п-ки)
Екатеринбург
(2 п-ки)
Владивосток
(2 п-ки)
300
пациентов
Набор пациентов

25. Критерии включения (популяция)
Мужчины и женщины старше 18 лет
Подтвержденный анамнез сердечно-
сосудистых заболеваний
атеросклеротического генеза или наличие
сахарного диабета
Верифицированный диагноз заболеваний
печени и/или измененные лабораторные
показатели, подтверждающие патологию
печени

26. Критерии включения (ССЗ или СД)
наличие показаний для назначения
статинов:
подтвержденный диагноз сердечно-сосудистого
заболевания или сахарного диабета (при этом
ОХС ≥4,5 ммоль/л или ХС ЛПНП ≥2,0 ммоль/л).
пациенты, уже принимающие статины, но в
неэффективных дозах (целевой уровень ХС
ЛПНП не достигнут).
пациенты, не принимающие статины

27. Критерии исключения (1)
 одновременный прием других гепатопротекторов,
 обтурационная желтуха,
 известная повышенная чувствительность к препаратам
УДХК,
 рентгенположительные (с высоким содержанием
кальция) желчные камни,
 нефункционирующий желчный пузырь,
 выраженные нарушения функции почек и печени,
поджелудочной железы,
 цирроз печени в стадии декомпенсации

28. Критерии исключения (2)
 острые инфекционно-воспалительные заболевания желчевыводящих
путей,
 острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, мозговой инсульт
менее, чем за 6 мес до начала исследования,
 наличие серьезных сопутствующих заболеваний (нарушение ритма
сердца, хр.сердечная недостаточность (III-IV ф.кл. NYHA), нарушение
функции почек),
 вторичная гиперлипидемия (гипотиреоз, нефротический синдром и др.),
 вероятность несоблюдения режима приема препаратов или расписания
визитов,
 невозможность оставаться на стандартной диете и стандартной терапии
в течение всего периода исследования

29. Пациенты,
удовлетворяющие
критериям
включения
Получают
статины
Не получают
статины
M0-1
M0
M1
M3 M6
Дизайн исследования:
Срок наблюдения
6 месяцев
Рекомендована УДХК
Назначение
статинов

30. Визит 1
(М0)
• Включение в программу и обследование пациента:
• Биохимическое исследование крови: АСТ, АЛТ, КФК, билирубин: в т.ч.
непрямой, ГГТ, липидный спектр (ОХ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ), глюкоза
• УЗИ печени всем пациентам
• Назначение терапии (назначение статинов)
Визит 2
(М1)
• Контроль эффективности и безопасности терапии
• Повторное биохимическое исследование крови
Визит 3
(М3)
• Контроль эффективности и безопасности терапии
• Повторное биохимическое исследование крови
Визит 4
(М6)
• Завершение исследования
• Повторное биохимическое исследование крови
• УЗИ тем пациентам, у кого были выявлены изменения на первичном УЗИ –
на 1 визите

31. • Клинический осмотр – на всех визитах
• Оценка жизненно важных показателей: АД
и ЧСС – на всех визитах
• Лабораторные показатели на визитах В-1,
В3, В12 определение АЛТ, АСТ, КФК,
билирубина и глюкозы, липидного спектра
(ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов).
МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

32. Показатели эффективности и безопасности:
• Эффективность терапии оценивают по достижению
целевых цифр ХС ЛПНП.
• Безопасность терапии оценивают по динамике
биохимических показателей, клиническим данным
(регистрация нежелательных явлений).
• Изменение лабораторных показателей:
биохимических (АЛТ, АСТ, КФК, билирубин)
• Оценивают также приверженность терапии (как к
статинам, так и УДХК)

33. Научный руководитель проекта
Профессор Марцевич Сергей Юрьевич (Москва)
Научные координаторы проекта
д.м.н. Кутишенко Наталья Петровна (Москва)
к.м.н. Дроздова Любовь Юрьевна (Москва)
Региональные координаторы проекта
Проф. Невзорова Вера Афанасьевна (г. Владивосток)
Проф. Резник Инна Ильинична (г. Екатеринбург)
Проф. Яхонтов Давыд Александрович (г. Новосибирск)
Проф. Шавкута Галина Владимировна (г. Ростов-на-Дону)
Проф. Марцевич Сергей Юрьевич (г.Москва)

34. Выполнение плана проекта
• В базу данных введено 255 карт пациентов
0
20
40
60
80
100
120
Владивосток Екатеринбург Москва Новосибирск Ростов-на-Дону
план включено сдано карт
•Включение первого пациента: 30.01.2012 года
•Завершение набора пациентов: 25.12.2012года
•Завершение исследования: 18.07.2013 года

35. Общая характеристика включенных
пациентов
• Включены 124 мужчины и 131 женщина
Показатель Данные
Возраст (лет) 59,9 ± 8,7 от 31 до 86 лет
ИМТ (кг/м2) 29,3 ± 4,8 от 18,7 до 49,7
Ожирение 36,1% пациентов с ИМТ > 30 кг/м2
АГ в анамнезе 60,4% пациентов
Курение не курят – 192 (75%), курят – 61 (24%),
не известно –2 (1%)
Аллергия 7,5% пациентов

36. Наличие сердечно-сосудистого
заболевания или сахарного диабета
Заболевание N м/ж %
Состояние после ЧКВ 47 37/10 18,4
Перенесенный ОИМ 73 50/23 28,6
Проба с нагрузкой (положит.) 88 58/33 34,5
Данные КАГ/ сцинтиграфии 77 55/22 30,1
Атеросклероз периф.артерий 111 53/58 43,5
Сахарный диабет 112 68/44 43,9
Мозговой инсульт или ТИА 23 10/13 9,0

37. Наличие хронического заболевания
печени
Заболевание N м/ж %
НЖБП 156 79/77 61,2
ЖКБ неосложненная 76 30/46 29,8
Постхолецистэктом.синдром 30 11/19 11,8
Хр.вирусный гепатит 18 17/1 7,1
Дискинезия
желчевыводящих путей
84 42/42 32,9
Синдром Жильбера 3 1/2 1,2

38. Клинико-лабораторные показатели
Показатель Результаты
Систол.АД (мм рт.ст.) 137,6 ± 13,9
ХС общий (ммоль/л) 6,00 ±1,16
ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,87 ± 1,15
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,15 ± 0,29
ТГ (ммоль/л) 1,96 ± 0,89
АЛТ (Ед/л) 38,2 ± 1,8
АСТ(Ед/л) 31,6 ±1,1
Билирубин (мкмоль/л) 15,2 ±0,5
Щелочная фосфатаза(Ед/л) 133,9 ± 4,7
ГГТ(Ед/л) 45,4 ±2,5
КФК(Ед/л) 118,0 ±6,0

39. Назначение статинов перед
включением в исследование
177; 69%
78; 31%
статины получали статины не получали

40. Липидный профиль у пациентов,
получавших и не получавших статины
Показатель Статины были
ранее
назначены
Статины не были
ранее
назначены
Р
ХС общий 5,89 ± 1,21 6,23 ±1,02 0,006
ХС ЛПНП 3,80 ± 1,15 4,05 ± 1,14 0,030
ХС ЛПВП 1,16 ± 0,26 1,14 ± 0,35 н.д.
ТГ 1,89 ±0,73 2,13 ± 1,27 0,015
* Целевой показатель ХС ЛПНП достигнут только у одного пациента

41. Показатели липидного спектра в динамике
5,9
4,9 4,3
6,2
5,1
0
2
4
6
8
исходно 1 мес 3 мес 6 мес
на статинах без статинов
3,8
2,9
2,3
4,1
3,2
0
1
2
3
4
5
исходно 1 мес 3 мес 6 мес
ХС общий, ммоль/л
ХС ЛПНП, ммоль/л
Визит 3 мес: целевой уровень у 21 пациента (11%), но отмечено у 48 (19%)
Визит 6 мес: целевой уровень у 83 пациентов (34%), отмечено у 131 (51%)
***
***

42. Соблюдение графика приема статинов
• 3арегистрировано 8 нежелательных явлений, с приемом препаратов
были связаны повышение ферментов печени (1) и диспепсия (1).
• В конце проекта статины принимали всего 76% пациентов.

43. Соблюдение графика приема Урсосана
• Основная причина отказа от приема Урсосана – высокая стоимость
(препарат не был назначен 41 пациенту (16%), при завершении не
принимали препарат 66 человек – 25,9%)

44. Изменение показателей общего холестерина в
зависимости от назначения Урсосана
5,8 5,7
-1,5
-1
-2
0
2
4
6
8
прием УДХК без УДХК
Δ ммоль/л
ммоль/л
166 человек 43 человека
р=0,01

45. Заключение (1)
• 1. Исследование РАКУРС, выполненное в рамках
специально организованного регистра,
продемонстрировало возможность и безопасность
совместного назначения статинов и урсодезоксихолевой
кислоты у больных с высоким риском сердечно-
сосудистых осложнений и сопутствующими
заболеваниями печени.
• 2. Продемонстрирована высокая приверженность
больных к назначению урсодезоксихолевой кислоты
(урсосана), несмотря на высокую стоимость препарата.

46. Заключение (2)
• 3. Снижение уровня холестерина (как общего, так и
липопротеинов низкой плотности) к концу 6-месячной
терапии дает основание предполагать, что
урсодезоксихолевая кислота либо потенцирует
гиполипидемическое действие статинов, либо обладает
собственным гиполипидемическим действием.
• 4. Отсутствие отрицательной динамики уровня
трансаминаз и билирубина к концу 6-месячной терапии
может свидетельствовать о наличии у
урсодезоксихолевой кислоты гепатопротективного
действия, снижающего вероятность побочных действий
статинов со стороны печени.

47. Заключение (3)
• Необходим более углубленный анализ
исследования:
– Выявить особенности подгруппы больных, отказавшихся от
применения урсосана и прекративших его прием в
процессе исследования.
– Сравнить эффективность статинов в подгруппах
принивавших и не принимавших урсосан (несмотря на их
различия по количеству).
– Провести отдельный анализ по разным центрам –
участникам исследования с целью выяснения
особенностей тактики назначения лекарств практическими
врачами.

48. www.cardiodrug.ru
Независимый сайт для практикующих врачей