2. Инсульт: как причина смерти и
инвалидизации - важннейшая проблема
здравоохранения
Частота инсульта в РФ
Количество инсультов в России
составляет 640 000 случаев в год.
30 дневная летальность 35%
Смертность в течении 1 года 50%
Скворцова В И . Эпидемиология инсульта в Российской Федерации
Consilium Medicum 2012 – 5. Приложение 1. 10-2
3. Инсульт молодеет в последние годы: не
менее 20% ОНМК отмечаются у больных
моложе 50 лет
С 1990 по 2010 год зафикси-ровано 83 000
(0,5%) инсуль-тов у лиц моложе 20 лет.
Инсульт :
70-85% ишемический инсульт
15-25% кровоизлияние в мозг
3-5% субарахноидальное
кровоизлияние
«Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors», Lancet., 2013
6. «Смертельный квартет»
4 традиционных фактора риска определяют более
80% ИБС и ЦВБ
(данные 3 проспективных исследований с участием более
384 000 больных, срок наблюдения 21-30 лет)
АГ ХС ЛПНП
курение
СД
Chicago Heart Assoc Detect Project, MRFIT, Framingham Heart Study
8. Риск ишемического инсульта у больных с
фибрилляцией предсердий увеличен в 4,8 раза
Стандартизованнаяповозрасту
заболеваемостьинсультомза2года/
1000человек
Пациенты с МАПациенты без МА
Отношение рисков =4.8
p<0.001
0
10
20
30
40
50
60
Фремингемское исследование
(N=5,070)
Wolf PA et al, 1991.
9. 2
Фибрилляция предсердий
и рецидивы инсульта
(3530 пациентов с ИИ, из которых у 869 имелась ФП)
0 2 4 6 8 10 12
4
6
8
10
Месяцы после события
Кумулятивнаявероятность
рецидива(%)
Без ФП
0
ФП
p=0.04
Marini et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome
of ischaemic stroke. Results from a population-based study. Stroke 2005;36:1115–1119
ОР 1,75
10. Стратегии лечения больных с
фибрилляцией предсердий
Три направления: контроль
ритма, контроль ЧСС ,
профилактика
тромбоэмболии1
1. Fuster et al. Circulation 2006; 2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. 2006;
3. Wyse et al. N Engl J Med 2002; 4. Van Gelder et al. N Engl J Med 2002; 5. Lip & Tse. Lancet 2007
Вне зависимости от того, какая
противоаритмическая стратегия лечения
фибрилляции предсердий будет выбрана
(контроль ритма или частоты), ключевой
позицией остается профилактика
тромбоэмболических событий 1,5
11. 1924 г. - штат Дакота (США) - выявлены случаи
геморрагического заболевания коров после употребления
перепревшего сладкого клевера
1936 г. - выделен агент, идентифицированный как
дикумарол
1948 г. - синтезирован более мощный препарат - варфарин
С 1950-х годов - непрямые антикоагулянты стали играть
главную роль в профилактике тромбоэмболии
Варфарин – яд, спасающий жизнь
Варфарин-натрий сегодня является самым
изученным препаратом с обширной
доказательной базой эффективности
12. АВК против плацебо
(первичная профилактика)
АВК против плацебо
(вторичная профилактика)
АВК против АСК
(вторичная профилактика)a
Гипотензивная
терапия
против плацебо
37 (1 год)1
12 (1 год)1
14 (1 год)1
45–135 (5 лет)2
Количество пациентов, которых необходимо пролечить
для предотвращения одного инсультаb
1. Hart et al. Ann Intern Med 1999; 2. Pearce et al. Am J Hypertens 1998
1Исследование SPAFII в метаанализ включено не было;
2Геморрагического и ишемического инсульта
Антикоагулянты? Дезагреганты? Контроль АД?
Антикоагулянты максимально снижают частоту развития
инсультов при фибрилляции предсердий
(NNT, метаанализ 16 исследований)
13. Вопрос: Почему врачи общей
практики не назначают
Варфарин там, где он
абсолютно показан?
Ответ: При назначении Варфарина много
проблем !
14. Узкая терапевтическая широта АВК
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.
<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5
0
20
40
60
80
Осложнений/1000пациентоввгод
Ишемический
инсульт
Геморрагический
инсульт
Целевое
МНО
(2.0-3,0)
Варфарин
обеспечивает
оптимальный
антикоагулянтный
эффект, если
терапевтические
дозы поддерживать в
очень
узком терапевтическом
диапазоне МНО
n=13.559
15. Вопрос: Почему врачи
общей практики не
назначают Варфарин там,
где он абсолютно
показан?
Ответ: Опасаются кровотечений при
его назначении!
16. Высокий риск инсульта = высокий риск
кровотечения
Фактор
риска
инсульта
Фактор риск кровотечения
при антикоагулянтной
терапии
Пожилой возраст14
Артериальная
гипертензия1,3,4
ИМ в анамнезе или ИБС1,3
Цереброваскулярные
заболевания1-4
Анемия3,4
Кровотечения в анамнезе3,4
Почечная недостаточность4
Использование
антиаггрегантов3,4
1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al. 2010.
Взаимосвязь факторов риска инсульта и факторов риска кровотечения
осложняет оценку соотношения риск-польза
17. 1. Connolly S for the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-1912. 2. Mant J, et al. Lancet 2007;370:493-503.
Сходная частота больших кровотечений при
применении пероральных антикоагулянтов по
сравнению антитромбоцитарной терапией
Частотавсехбольших
кровотечений(%)
Частотабольшихкровотечений(%вгод)
4
3
0
2
Оральные
антикоагулянты
(n=3.371)
Клопидогрел + АСК
(n=3.335)
Варфарин Аспирин
4
3
0
2
В исследовании ACTIVE-W1
В исследовании BAFTA2 у пациентов
в возрасте ≥75 лет
(n=987)
P=0.53 P=0.9
Риска инсульта на 72% при
применении АК по сравнению с
клопидогрел + аспирин
Риска инсульта, внутричерепных
кровоизлияний и СЭ на 52% при применении
варфарина по сравнению с аспирином
1 1
Более эффективная
профилактика
инсульта при
применении АВК
18. Нефракционированный
гепарин
Точки приложения антикоагулянтов
Оральные Парентеральные
Ривароксабан
Апиксабан
Эдоксабан
Бетриксабан
Низкомолекулярный
гепарин
Фондапаринукс
Adapted from Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008
Ксимелогатран
Дабигатран
AZD 0837
АВК ингибируют синтез
нескольких факторов
коагуляции в печени
Тромбин
Фибриноген Фибрин
X IX
II
TF
IXa
IIa
VIIa
Xa
19. Новые ОАК: ожидаемые преимущества
Лучше
комплаенс
Увеличение
эффективности и
безопасности
Меньше влияния
на привычный
уклад пациента
Улучшение
качества
жизни
Менее
трудоемко
Снижение
административных
затрат
Уменьшенный
потенциал
взаимодействий
с другими
препаратами
и пищей
Упрощенный режим дозирования,
нет диетических ограничений,
предсказуемая антикоагуляция,
нет необходимости рутинного
контроля коагуляции.
Можно применять в фиксированных
дозах
Raghaven et al, 2009; Shantsila et al, 2008; Mueck et al, 2007, 2008a,b
20. Сравнение фармакологических характеристик новых антикоагулянтов
*After oral ingestion
Показатель Дабигатран Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан
Точка приложения Тромбин Фактор Xa Фактор Xa Фактор Xa
Биодоступность 6.5% 80–100%* ~66% 50%
Дозировка для
профилактики
инсульта при ФП
Фиксиро
ванная
2 р/д
Фиксиро
ванная
1 р/д
Фиксиро
ванная
2 р/д
Фиксиро
ванная
2 р/д
Пролекарство Да Нет Нет Нет
Tmax (ч) ~6 2–4 1–3 1–2
Период
полувыведения
12-17 7-11 12
Мониторинг
свертывания
нет нет нет нет
Eriksson BI et al, 2011; Frost et al, 2007; Kubitza D et al, 2005; Kubitza D et al, 2005; Ogata K et al, 2010; Stangier et al,
2005; Raghavan N et al, 2009; Xarelto SmPC 2011; Xarelto PI 2011; Pradaxa SmPC 2011; Eliquis SmPC 2011;
Дабигатран PI; ROCKET AF Investigators 2010; Lopes et al, 2010; Ruff et al, 2010.
21. Период полувыведения ЛС (Т1/2) – это
время, в течение которого
концентрация препарата в био-
логической жидкости (обычно в крови)
снижается вдвое
Т ½ далеко не всегда определяет продолжи-
тельность фармакодинамического эффекта
Т ½ аспирина - 4 часа
Т ½ эноксапарина - 4 - 7 часов
Т ½ алкоголя - 1 -1,5 часа
Т ½ свободного рамиприла - 5 часов
свободного рамиприлата -13-17 часов
связанного рамиприлата - до 50 часов
23. Эффективность и безопасность ривароксабана при
приеме однократно и двукратно в сутки
Исследования II фазы ODIXa-DVT и EINSTEIN DVT
Ривароксабан
Эноксапарин
+АВК (n=109)10 мг * 2
(n=100)
20 мг * 2
(n=98)
30 мг * 2
(n=109)
40 мг * 1
(n=112)
ODIXa-DVT
Улучшение бремени тромбоэмболии
без рецидива ВТЭ к 21 дню (%) 53 59.2 56.9 43.8 45.9
Рецидив ТГВ, ТЭЛА, смерть связанная
с ВТЭ через 3 месяца n(%) 2(1.9) 2(2.0) 2(1.8) 3(2.6) 1(0.9)
Большие кровотечения n(%) 2(1.7) 2(1.7) 4(3.3) 2(1.7) 0
EINSTEIN DVT
Ривароксабан
НМГ+АВК
(n=101)20 мг*1
(n=115)
30 мг*1
(n=112)
40 мг*1
(n=121)
Рецидив ВТЭ и ухудшение сос-
тояние тромба через 3 месяца n(%)
7 (6.1) 6(5.4) 8(6.6) 10 (9.9)
Большие кровотечения n(%) 1(0.7) 2(1.5) 0 2 (1.5)
24. Оральный антикоагулянт Исследование
Прямые ингибиторы тромбина
Дабигатран RE-LY1-3
Прямые ингибиторы фактора Xa
Ривароксабан ROCKET-AF5
Апиксабан ARISTOTLE5
AVERROES6
Эдоксабан ENGAGE AF TIMI 487
Все перечисленные исследования были рандомизированными, в
контрольной группе применялся варфарин, кроме исследования
AVERROES, в котором апиксабан сравнивали с ацетилсалициловой
кислотой у больных с невозможностью применения АВК.
Клинические исследования новых оральных
антикоагулянтов III фазы: резюме
1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010;
5. Lopez et al, 2010; 6. Eikelboom et al, 2010; 7. NCT00781391
25. Дабигатрана
этексилат
110 мг х 2 раза/сут
n=6.015
ФП и ≥ 1 фактора риска
Отсутствие противопоказаний
RE-LY® – Дизайн исследования
Главная цель: Установить не меньшую эффективность
Дабигатрана по сравнению с Варфарином
Варфарин
1мг, 3 мг,5 мг
(МНО 2,0-3,0)
n=6.022)
Дабигатрана
этексилат
150 мг х 2 раза/сут
n=6.076
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Ezekowitz MD, et al.
Am Heart J 2009;157:805-810.
Р
26. Время до развития первого инсульта или системных
тромбоэмболий
Варфарин
Годы
RRR
35%
Совокупныйриск
0
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
0.0
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
ОР 0.90
(95% ДИ: 0.74–1.10)
P<0.001 (не меньшая эффективность)
P=0.30 (преимущество)
ОР 0.65
(95% ДИ: 0.52–0.81)
P<0.001 (не меньшая эффективность
P<0.001 (преимущество)
ОР – относительный риск; RRR – снижение
Относительного риска; ИСЭ – инсульт и системные эмболии
Не зарегистрирован для клинического применения с целью профилактики
инсультов у пациентов с ФП за пределами США и Канады.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
Дабигатран 150 мг 2р/сут Дабигатран 110 мг 2р/сут
3.0
28. Безопасность новых антикоагулянтов в
повседневной клинической практике
Появляется все больше свидетельств того, что риск
развития кровотечений при приёме дабигатрана в
реальной клинической практике выше, чем было
показано в исследовании RE-LY
В течение 2011 года в FDA поступила информация о
3781 случае серьёзных побочных эффектов на приёме
дабигатрана, которые привели к 542 смертельным
исходам. Для варфарина эти показатели составили
1106 и 72, соответственно
Moore T., Cohen M., Furberg C. Anticoagulants the Leading Reported Drug Risk in 2011. QuarterWatch.
New Data from 2011 Quarters 3 – 4. Alexandria, VA: Institute for Safe Medication Practices.
29. Исследование ривароксабана ROCKET AF
Рандомизированное, двойное слепое, с двойным плацебо-контролем,
ограниченное развитием событий исследование III фазы
Первичная конечная точка эффективности
– комбинированная: все случаи инсульта +
системная эмболия вне ЦНС.
Основная конечная точка безопасности -
комбинированная: большое и клинически
значимое небольшое кровотечения.
Цель: Оценить эффективность безопасность
ривароксабана в сравнении с варфарином в
профилактике инсульта и системной
тромбоэмболии в группе пациентов среднего и
высокого риска с диагнозом неклапанной ФП
30. Ривароксабан. Первичная эффективность
Инсульт и внемозговая эмболия ROCKET AF
Частота событий – на 100 пациенто-лет
Основано на протоколе соответствия лечению популяции
0
1
2
3
4
5
6
0 120 240 360 480 600 720 840 960
Случаи повышенного риска:
Ривароксабан 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634
Варфарин 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655
Варфарин
HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)
Значение Р «не уступает»: <0.001
Дни с момента рандомизации
Совокупнаячастотасобытий(%)
Ривароксабан
Риварокса
бан
Варфарин
Частота
событий 1.71 2.16
32. ROCKET AF – исходы инсультов
Конечные
точки
Риварокса
бан
(N=7,061)
Варфарин
(N=7,082) Hazard
ratio
(95% CI)(% в год) (% в год)
Инсульт 184 (1.7) 221 (2.0) 0.85 (0.70–
1.03)
Инсульт с
летальным
исходом*
47 (0.4) 67 (0.6) 0.71 (0.49–
1.03)
Инвалидизац
ия*
43 (0.4) 57 (0.5) 0.77 (0.52–
1.14)
Без
инвалидизац
ии*
88 (0.8) 87 (0.8) 1.03 (0.76–
1.38)
Неизвестно 7 (0.1) 12 (0.1) 0.59 (0.23–
1.50)
Преимущество
Ривароксабана
Преимущество
Варфарина
Hazard ratio
and 95% CIs
0.2 0.5 1 2
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
33. ROCKET AF – общая смертность
Популяция оценки безопасности в период лечения
Hazard ratio
and 95% CIs
0.2 0.5 1 2 5
Преимущество
Ривароксабан
Преимущество
Варфарин
Конечные
точки
Риварокс
абан
(N=7,061)
Варфарин
(N=7,082)
Отношение
рисков
(95% CI)
n
(% в год)
n
(% в год)
Общая
смертность
208 (1.9) 250 (2.2) 0.85
(0.70,1.02)
Сосудистая 170 (1.5) 193 (1.7) 0.89 (0.73,
1.10)
Не
сосудистая
21 (0.2) 34 (0.3) 0.63 (0.36,
1.08)
По
неизвестной
причине
17 (0.2) 23 (0.2) 0.75 (0.40,
1.41)
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
34. Апиксабан. Частота ОНМК / Системной
эмболии ARISTOTLE
ЧастотаОНМК/СЭ(%)
Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:981
ОР 0.79 (95% ДИ, 0.66–0.95)
P (non-inferiority)<0.001
P (superiority)=0.01
Варфарин
Апиксабан
3024181260
0
1
2
3
4
Месяцы
21%
35. Резюме: сходства между
исследованиями
Ожидание non-inferiority в
отношении первичной точки
эффективности в сравнении с
варфарином по всем
исследованиям
Использование похожих конечных
точек:
– Первичная точка эффективности
одинакова по всем исследованиям
(Инсульт или системная эмболия
вне ЦНС)
– Похожие вторичные конечные
точки
36. Нельзя не отметить.
Эффективность терапии варфарином в
исследовании новых антикоагулянтов
Время нахождения в целевом диапазоне МНО
Дабигатран RE-LY 64%
Ривароксабан ROCKET AF 55%
Апиксабан ARISTOTLE 62%
Connolly S. N Engl J Med 2009; 361:1139-51. Patel M. N Engl J Med
2011;365:883-91. Granger C. N Engl J Med 2011;365:981-92
37. Сравнение исследований между собой
Прямое сравнение исследований
затруднено
– Разные препараты
– Разный дизайн исследований
– Разные популяции пациентов
Идеально – сравнение между собой в
одном крупном слепом исследовании
38. Факторы риска в популяции
По всем ФР кроме возраста в группе ROCKET AF были
наиболее тяжелые пациенты
Фактор риска
(%)
ROCKET
AF1,2 RE-LY3 ARISTOTLE4,6 AVERROES5
ХСН или
ФВ35%
62% 32%* 35%* 39%*
Гипертензия 91% 79% 87% 87%
Возраст Медиана 73 Mean 72 Медиана 70 Mean 70
Диабет 40% 23% 25% 20%
Предшествующ
ий инсульт ,
ТИА
55% 20% 19% 14%
Баллы CHADS2
3.48 2,1 2,1
*CHF only
1. Patel MR et al, 2011; 2. Hacke W and Hankey G. 2011; 3. Connolly SJ et al, 2009; 4. Lopes RD et al, 2010;
5. Connolly SJ et al, 2011; 6. Granger CB et al. 2011.
39. ROCKET AF1 RE-LY2 ARISTOTLE
3
AVERROES4 ENGAGE AF-
TIMI 485
Препарат Ривароксабан Дабигатран Апиксабан Апиксабан Эдоксабан
Первичн
ая точка
эффекти
вности
Инсульт или системная эмболия
Первичн
ая точка
безопас
ности
Сочетание
большого и
отличного от
большого
кровотечения
Большие кровотечения
Конечные точки исследования
1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Lopes RD et al, 2010; 4. Connolly SJ et al, 2011;
5. Ruff CT et al, 2010.
40. Вместе с тем
Новые пероральные антикоагулянты изучены
и могут назначаться только при неклапанной
ФП
Только для ривароксабана зарегистрировано
показание «Острый коронарный синдром»
Исследование апиксабана при ОКС (Apraise 2)
было прекращено досрочно после набора 7392
пациентов из-за возросшей частоты тяжёлых
кровоизлияний на фоне приёма апиксабана при
отсутствии уравновешивающего снижения
частоты рецидивов ишемии.
41. В то же время:
«Дабигатран ассоциируется с увеличенным
риском инфаркта миокарда или острого
коронарного синдрома у широкого
спектра больных при сравнении с
различными контролями (RE-LY и RE-
MEDY).
"Dabigatran is associated with an increased risk of MI or ACS in a broad spectrum of
patients when tested against different controls. Clinicians should consider the potential of
these serious harmful cardiovascular effects with use of dabigatran".
Uchino K, Hernandez A.V.
Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-
analysis of noninferiority randomized controlled trials.
Arch Intern Med. Published online January 9, 2012.
42. Влияние на инфаркт миокарда/
острый коронарный синдром
«…риск ИМ/ОКС
был выше для дабигатрана
(OР 1.30; ДИ 95%, 1.04 до 1.63; p=0.021),
но ниже для ривароксабана
(ОР 0,78; 95% ДИ 0,69 до 0,89, p<0.001)»
44. Новые антикоагулянты не показаны
пациентам с искусственными клапанами
• Исследование RE-ALIGN, в котором изучалась
возможность применения дабигатрана у
пациентов с искусственными клапанами
было досрочно прекращено1
• При приёме дабигатрана у пациентов с
искусственными клапанами сердца было
отмечено большее количество осложнений
(артериальные эмболии, тромбозы,
кровотечения), чем в группе варфарина2
1.http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2012/11_december_2012dabigatranetexilate1.html
2.Food and Drug Administration FDA : Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): Drug Safety Communication - Should Not Be Used in
Patients with Mechanical Prosthetic Heart Valves
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm332949.htm?source=govdelivery
3. Guidelines on the management of valvular heart disease. European Heart Journal 2012; 33: 2451–2496
4. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal 2012; 33: 2719–2747
45. Новые антикоагулянты не показаны
пациентам с искусственными клапанами
• В связи с появлением этих данных FDA
выступило с заявлением о том, что
дабигатран противопоказан пациентам с
искусственными клапанами сердца, а
также пациентам с ФП, вызванной
поражением клапанов2
• В настоящее время для лечения
пациентов с искусственными
клапанами сердца и «клапанной» ФП
рекомендованы только
антагонисты витамина К
47. Потребность в антикоагулянтах и их назначение
в повседневной клинической практике
По данным международного регистра
GARFIELD:
•58% пациентов с ФП получают
антагонисты витамина К
–Из них с баллами по CHADS2 0-1: 53%
–Из них с баллами по CHADS2 >2: 62%
• 4,2% получают новые антикоагулянты
• Только у 2,7% пациентов был выявлен
повышенный риск геморрагических
осложнений
Kakkar A. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke:
perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PLoS One. 2013 May 21; 8(5):e63479
48. Рекомендации по ФП ESC 2012
Новые ОАК предпочтительны
у большинства пациентов с неклапанной ФП
в контексте строгой приверженности
одобренным показаниям
Новые ОАК не имеют достаточных
доказательств для выбора того или иного
препарата внутри группы
Использование аспирина у пациентов,
которые отказались от ОАК, должно быть
ограничено
Camm AJ et al. Eur Heart J 2012
49. 11 ноября 2013 года в Берлине компания Bayer
HealthCare объявила о том, что на ежегодном
собрании Американского общества гематологов
(ASH 7-10 декабря 2013 года будут представлены
предварительные результаты исследования II
фазы препарата андексанет альфа компании
Portola Pharmaceuticals, антидота ингибитора Xa
фактора, у здоровых добровольцев, которые
получали антикоагулянт Ксарелто
(ривароксабан).
В поисках антидота. К вопросу о борьбе с
геморрагическими осложнениями при применении новых
пероральных антикоагулянтов