1. SPERIMENTAZIONI
E RIGORE METODOLOGICO:
GLI INSEGNAMENTI DELL’EMATOLOGIA
Giuseppe Avvisati
Università Campus Bio-Medico

2. SPERIMENTAZIONI
E RIGORE METODOLOGICO:

3. Rappresenta una forma di Esperimento Pianificato
condotto su pazienti e disegnato allo scopo di definire
quale sia il migliore dei trattamenti possibili per i futuri
pazienti affetti da una specifica condizione patologica
Sperimentazione Clinica - I

4. •Deve seguire regole precise e passi
progressivi
•Richiede un’attenta valutazione etica
•Il medico deve operare per il bene del Pz
Sperimentazione Clinica- II

5. Processo di Norimberga
"olocausto medico”
ventitre imputati (venti dei quali medici) sono comparsi
alla sbarra per rispondere di crimini di guerra e crimini
contro l’umanità, specificatisi essenzialmente nella
realizzazione di sperimentazioni disumane sui
prigionieri dei campi di sterminio
NORME ETICHE PER LA RICERCA

6. Le GCP
“Good Clinical Practice” (GCP) è un insieme di
linee guida internazionali che stabiliscono uno
standard di qualità etico e scientifico per il
disegno, la conduzione, la raccolta dati e la
divulgazione di sperimentazioni che coinvolgono
gli esseri umani.

7. Le GCP sono un sistema con
responsabilità reciproche e in comune
Promotore
Comitato Etico
Autorità
Regolatorie
Sperimentatore

8. Le autorità regolatorie
Una parte essenziale del processo di
sperimentazione clincia è il rispetto di una serie di
regole necessarie all’immissione sul mercato del
farmaco in ciascuno stato.
FDA: Food & Drug Administration,USA (1930)
EMA: European Medicines Agency, Europa
(1960)
PMDA: Pharmac and Med Devices Agency
(PMDA), Giappone (1950)

9. • Prima di poter sperimentare sugli esseri
umani un nuovo farmaco è necessario
dimostrare la safety (cioè la non tossicità
e la tollerabilità) della molecola
• Questo si ottiene con esperimenti di
laboratorio in vitro o su animali
La ricerca pre-clinica

10. Discovery Pre-clinica RICERCA CLINICA
Farmacov
igilanza
Fasi dello sviluppo di un farmaco
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Qualità Sicurezza Sicurezza+Efficacia Efficacia
+
Sicurezza

11. • Prima
somministrazione
uomo
• Tollerabilita’
• Farmacocinetica
• Farmacodinamica
• Pochi soggetti
Fase IVFase IIIFase I Fase II
• Tollerabilita’
• Attività -
Efficacia
• Dose
• < 200 PZ
•Conferma dose
• Studi comparativi
• Indicazioni
specifiche
• Popolazioni
specifiche
• Eventi
avversi/dosi
•1000-3000 PZ
• Conferma efficacia e
tollerabilità in diversi setting
assistenziali
• Confronto con altri farmaci
• Sviluppo di strategie
terapeutiche
• Benefici / rischi a lungo
termine
STUDI SPERIMENTALI

12. GLI INSEGNAMENTI
DELL’EMATOLOGIA

13. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
1924

14. IFN- Survival Advantage Over Hydroxyurea or
Busulfan in Patients
With Chronic Phase CML
Hehlmann et al. Blood. 1994;84:4064.
Busulfan (n=186) median survival 45.4 mo
INF- vs busulfan:
P=0.008
Proportionsurviving
Years
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
INF- (n=133) median survival 63.2 mo
Hydroxyurea (n=194) median survival 56.0 mo

15. PROBABILITY OF LEUKEMIA-FREE SURVIVAL
AFTER HLA-IDENTICAL SIBLING BMT FOR CML
1995 – 2000
PROBABILITY,%
Blast Phase (N = 233)
Accelerated Phase (N = 709)
0
20
40
60
80
100
Chronic Phase (N = 3,821)
P = 0.0001
YEARS
0 1 2 3 4 65

16. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Imatinib

17. 83 pts in whom treatment with failed IFN alfa had failed
or who could not tolerate the drug

18. O’Brien et al, NEJM,2003 Mrch,

19. To date, the success of Imatinib in the treatment
of Chronic phase CML remains the best example
of successful targeted therapy.
B.Douglas Smith,: JNCI 2011;103: 2-4
Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia

20. Protocollo GIMEMA LLA Ph1+ 0201-B

21. Imatinib
Nilotinib
Dasatinib

22. LINFOMI NON HODGKIN

23. Richard I Fisher et al.: NEJM 1993; 328 : 1002-1006;

24. Rituximab, a chimeric anti CD-20 IgG1
monoclonal antibody, is effective when
given as a single agent in the treatment
of relapsed or refractory B cell NHL
( indolent and diffuse)
Maloney DG et al: Blood 1997;90:2188-2195
McLaughlin P et al.: JCO 1998;16:2825-2833
Coiffier B et al.: Blood 1998; 92: 1927-1932
Foran JM et al.: JCO 2000;18: 317-324
RITUXIMAB

25. Coiffier B et al.: NEJM 2002; 346:235-242

26. Guarire una leucemia senza
chemioterapia:
il caso della leucemia acuta
promielocitica

27. 27
MIGLIORI RISULTATI CON ALTE
DOSI DI DNR
PETTI MC et al 1987; SANZ MA et al 1988
Remissione Completa = 60-80%
Guarigione = 15-30%

28. 28

29. 29
1988

30. 30
ATRA da solo nella LAP
• Alto Tasso di RC
• No Aplasia
• Miglioramento della
Coagulopatia

31. 31
ATRA + CHT
Tasso di RC > 85 - 90%
Minori effetti collaterali
Maggiore possibilità di guarigione

32. 32
L’approccio Italiano al
trattamento della LAP:
AIDA

33. 33
Risultati dell’Induzione
Remissioni Complete 94.3
Morti in Induzione 5.45
Resistenza 0.25
Pz Valutabili per Induzione: 807
%

34. Sopravvivenza Globale

35. 35
1997

37. APL-0406 Study in non-high risk
(GIMEMA-AMLSG-SAL)
R
Estey et al. Blood 2006;107:3469-73
Induction
ATRA
ATO
Until CR
Consolidation
ATO ATO ATO ATO
4 weeks on / 4 weeks off
2 weeks on / 2 weeks off
Induction Consolidation Maintenance
ATRA ATRA ATRAATRA ATRA
MTX + 6MPIDA IDA IDAMTZ
Until CR 2 years3 monthly cycles
Chemo
arm
ATO
arm

40. COSA PORTARE A CASA
Il rigore metodologico nell’interpretazione
clinica dei vecchi trattamenti, associato al
corretto utilizzo delle nuove scoperte ha
consentito di raggiungere ottimi risultati
anche in patologie considerate a prognosi
sfavorevole fino alla fine del secolo scorso.
Questo è il maggiore insegnamento
dell’ematologia negli ultimi 20 anni