1. เวชสารแพทยทหารบก ปที่ 65 ฉบับที่ 1 มกราคม-มีนาคม 2555
39
Autosomal dominant polycystic kidney disease
(ADPKD) เปนสาเหตุที่พบบอยของโรคไตเรื้อรังที่มีการถายทอด
ทางพันธุกรรมโดยมีความผิดปกติในระดับยีน โมเลกุล และกลไก
ระหวางเซลล ทำ�ใหเกิดถุงน้ำ�ภายในไต ซึ่งมีความนาสนใจคือ การ
เกิดพยาธิสภาพนอกจากถุงน้ำ�ภายในไตแลวยังสามารถเกิดถุงน้ำ�
ไดในอวัยวะอื่นๆ ดวย เชน เยื่อหุมสมอง ตับ ตับออน หัวใจ และ
หลอดเลือด อีกทั้งยังพบรวมกับความผิดปกติอื่นๆ เชน เสนเลือดใน
สมองโปงพอง mitral valve prolapsed, aortic root dilatation
และ abdominal wall hernias
อุบัติการณ
ADPKD มีอุบัติการณประมาณ 1 รายในประชากรทุกๆ 1,000
คน ของประชากรทั่วโลก เปนโรคที่เปนสาเหตุของไตเรื้อรังระยะ
สุดทายไดบอยโรคหนึ่งคือ พบประมาณรอยละ 8-10 ของผูปวย
ไตเรื้อรังระยะสุดทาย โดยพบเพศชายมากกวาเพศหญิงเปนอัตรา
สวน 1.2-1.3 ตอ 1 และเมื่อเทียบในอายุเดียวกัน เพศชายมีความ
รุนแรงของโรคมากกวาเพศหญิง1
พยาธิกำ�เนิดโรค
ความผิดปกติในระดับยีน
ADPKD มีการถายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal
dominant trait with compenetrance โดยในปจจุบันคนพบ
ยีนที่เกี่ยวของกับการเกิด ADPKD อยางนอย 3 ยีน คือ
1. ยีน polycystic kidney disease 1 (PKD 1) พบอยูบน
แขนขางสั้น (short arm) ของโครโมโซมที่ 16p13.3 และ
เปนยีนที่เปนสาเหตุของโรคถึงรอยละ 80
2. ยีน polycystic kidney disease 2 (PKD 2) พบอยู
บนแขนขางยาว (long arm) ของโครโมโซมที่ 4q21 เปน
สาเหตุของโรคประมาณรอยละ 15
3. ยีน polycystic kidney disease 3 (PKD 3) ปจจุบัน
ยังไมทราบตำ�แหนงที่แนนอน
Polycystin 1 เปน membrane proteins ประกอบดวย
amino acids 4,302 ตัว มีน้ำ�หนัก 460 kDa แบงเปนสวน long
N-terminal portion อยูภายนอกเซลล 11 transmembrane
domains และ short C-terminal portion อยูภายในเซลล สวน
extracellular portion ประกอบดวยโปรตีนชนิดตางๆ คือ leucine
rich repeat (LRR), C-lectin, low density lipoprotein (LDL)
cysteine-rich repeat, receptor for Egg Jelly (REJ) domain,
polycystin1(PC1) พบไดที่ primary cilia, cytoplasmic vesicles,
desmosome, adherens junctions, plasma membrane บริเวณ
focal adhesions, endoplasmic reticulum และ nuclei2
Polycystin 2 มี 6 transmembranous domain มีลักษณะ
คลาย Ca voltage activate channel, Na voltage activated
channel, polycystin 1 และ transient receptor potential
(TRP) channel subunit, polycystin 2 พบไดที่ endoplasmic
reticulum, basolateral plasma membranes, lamellopodia,
primary cilia และ mitotic spindles3
จากการศึกษาในหอง
ทดลอง พบวา polycystin 1 ทำ�งานรวมกับ polycystin 2 ผาน
ทางตำ�แหนง coiled-coil domain ที่ C-terminal region
ความผิดปกติของ polycystin 1 และ 2 complex ทำ�ให
แคลเซียมภายนอกเซลลไมสามารถเขาสูภายในเซลลได โดยภาวะ
ปกติ polycystin 2 จะกระตุน store-operated Ca2+
channel
(SOC) ทำ�ใหแคลเซียมเขาสูเซลล สวน polycystin 1 จะกระตุน
sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+
ATPase (SERCA)
ในการนำ�แคลเซียมไปเก็บไวที่ endoplasmic reticulum (ER)
สภาวะปกติเมื่อมีปสสาวะไหลผานมาทำ�ใหเกิดการ bending
ของ cilia ดาน apical ของ tubular epithelial cell5
เปนเหตุ
ใหมีการทำ�งานประสานกันของ TRPP1 (PKD1) และ TRPP2
บทความฟนวิชา
Diagnosis and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic
Kidney Disease
อาจารี ชัยกิตติภรณ และ บัญชา สถิระพจน
หนวยไต กองอายุรกรรม โรงพยาบาลพระมงกุฏเกลา
2. อาจารี ชัยกิตติภรณ และ บัญชา สถิระพจน
Royal Thai Army Medical Journal Vol. 65 Vol. 1 January-March 2012
40
(PKD2) ซึ่งทำ�หนาที่เปน mechano-sensors หรือ chemo-sensors
ทำ�ใหเกิดเปน polycystin 1/2 complex ขึ้นที่ผนังเซลล ทำ�ให Ca2+
influx เขามาภายในเซลลได6,7
แลวเกิดการ switches off the
Wnt/B-catenin pathway ไปยับยั้ง disheveled (Dvl) สงผลให
β catenin (β-cat) ถูกทำ�ลายโดย destruction complex8
ซึ่ง
ประกอบดวย axin, glycogen synthetase kinase -3β (GSK-
3B) และ adenomatous polyposis coli (APC) protein ทำ�ให
β-cat ไมสามารถจับกับ Tcell factor (TCF1) family ได จึง
ไมมีการกระตุนการแบงเซลลเกิดขึ้น แตในสภาวะที่มีความผิดปกติ
ของ poycystin 1/2 complex มีการนำ�แคลเซียมเขาสูเซลลลด
ลง จึงไมสามารถกระตุนให invesin (Inv) ยับยั้ง Dvl สงผลให
β- catenin ไมถูกทำ�ลาย จึงจับกับ TCF1 family เกิดการแบง
เซลลตามมา3,9
การเพิ่มขึ้นของจำ�นวนเซลลที่ผิดปกติเปนสาเหตุของการโตของ
ถุงน้ำ�ภายในไต ผานทาง chloride channel และการกระตุนผาน
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
(CFTR) ทำ�ใหมีการหลั่งของสารน้ำ�เขาสู ถุงน้ำ�ในไต และการเพิ่ม
ของระดับ cAMP ก็มีผลตอการเพิ่มขึ้นของจำ�นวนเซลลโดยอธิบาย
ผานกลไกดังตอไปนี้
1. Polycystin 1 ligand เมื่อจับกับ receptor กระตุน Gi
protein มีผลยับยั้ง adenylyl cyclase 6 (AC6) ใน
ขบวนการสราง cAMP ดังนั้นเมื่อมีความผิดปกติของ
polycystin 1 ทำ�ใหระดับ cAMP เพิ่มมากขึ้น
2. การจับของ vasopressin (V2 receptor) กระตุน Gs
protein ให เปลี่ยน ATP เปน cAMP
3. การลดลงของแคลเซียมภายในเซลล ทำ�ใหไมสามารถยับยั้ง
adenylyl cyclase 6 (AC6) และไมสามารถกระตุนการ
ทำ�งานของ phosphodiesterase (PDEs) สงผลให ATP
เปลี่ยนเปน cAMP เพิ่มขึ้น
4. การยับยั้งการทำ�งานของ PDEs โดยการกระตุน extracellularly
regulated kinase (ERK) และการลดลงระดับแคลเซียม
ภายในเซลล จึงไมสามารถลดปริมาณ cAMP ลงได
เซลลของทอไต (renal tubular epithelium) มีคุณสมบัติเฉพาะ
คือความเปนประจุ (polarized) ซึ่งถูกกำ�หนดโดยการจัดเรียงตัว
(organization) ของสวนประกอบของผนังเซลลดาน basolateral
และ apical ที่ประกอบดวย ion channel, transport protein,
enzyme, matrix receptor และ lipid การจัดเรียงตัวที่เฉพาะมี
ความสำ�คัญตอการทำ�งานของเซลล เมื่อการจัดเรียงตัวที่ผิดปกติ
จะนำ�ไปสูการทำ�งานที่ผิดปกติของเซลล และการเกิดพยาธิสภาพ
การเรียงตัวของสวนประกอบตางๆ ในผนังเซลลถูกควบคุมโดย
cell-cell และ cell-matrix interaction ผานทาง adhesive
molecule คือ integrin และ cadherin โดยมีการสื่อสารกัน
ระหวางเซลล (cell talk) ที่อยูใกลเคียงกัน และระหวางเซลลกับ
extracellular matrix ทำ�ใหเกิดสัญญาณภายในเซลล ผานทาง
cytoskeletal protein และ signal transduction pathway
กลไกการเกิดโรค
ADPKD เปนโรคที่มีถุงน้ำ�เกิดขึ้นในไตทั้งสองขางจำ�นวนมาก
ทำ�ใหไตมีขนาดใหญ ถุงน้ำ�ที่เกิดในไต คือ renal tubule ที่มีการ
ขยายใหญขึ้น ถุงน้ำ�ที่เกิดขึ้นอาจเกิดที่ proximal tubule หรือ
distal tubule ก็ได ระยะแรกถุงน้ำ�ในไตยังทำ�งานได ตอมาเมื่อ
มีการขยายขนาดถุงน้ำ�ขึ้นเรื่อยๆ จนเบียดเนื้อไต และเกิดการ
ทำ�งานของไตลดลงในที่สุด ซึ่ง ADPKD เปนสาเหตุของภาวะไต
เรื้อรังระยะสุดทายถึงรอยละ 2-9 สำ�หรับพยาธิกำ�เนิดโรคยังไม
เปนที่ทราบแนชัด จากหลักฐานในปจจุบันสามารถสรุปการเกิด
โรคจาก 3 กลไกหลัก คือ
1. ความผิดปกติของ epithelial cell proliferation
2. ความผิดปกติของ matrix remodeling
3. การเปลี่ยนแปลงของ Na/K -ATPase ของ renal cyst
epithelial cell
ความผิดปกติของ epithelial cell proliferation
การเพิ่มจำ�นวนอยางมากของ renal tubular epithelium
รวมกับการขยายขนาดของ renal tubular epithelium หรือเรียก
วา renal tubular hyperplasia รอบๆ จนกลายเปนถุงน้ำ�ในที่สุด
การเกิดถุงน้ำ�ใน ADPKD เริ่มแรกถุงน้ำ�ยังสามารถติดตอกับ tubule
ตอมาระยะหลังถุงน้ำ�คอยๆ โตขึ้น แลวแยกออกจาก tubule เปน
isolated cyst ในที่สุด สวนการเกิดถุงน้ำ�ใน ARPKD จะมีการ
ขยายขนาดของ renal tubular epithelium ในสวน collecting
tubule เกิดเปนถุงน้ำ� แตจะไมแยกออกจาก tubule10
ความผิดปกติของ matrix remodeling
จากการศึกษาในสัตวทดลองที่เกิดถุงน้ำ�ในไต พบวามีความ
ผิดปกติของ extracellular fluid matrix ซึ่งเปนสวนหนึ่งของ
basement membrane โดยพบความผิดปกติของสารที่เปนสวน
ประกอบของ basement membrane คือ heparan sulfate
3. เวชสารแพทยทหารบก ปที่ 65 ฉบับที่ 1 มกราคม-มีนาคม 2555
Diagnosis and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease 41
proteoglycan ซึ่งคาดวามีบทบาทสำ�คัญตอการเกิดพยาธิสภาพ
ของถุงน้ำ�ในไต และสามารถพบความผิดปกติดังกลาวกับการเกิด
หลอดเลือดโปงพองในสมองไดเชนกัน11
การเปลี่ยนแปลงของ Na/K -ATPase ของ renal cyst epithelial
cell
Wilson และคณะ แสดงใหเห็นวา EGFR และ Na-K-ATPase
pumps ซึ่งปกติอยูทางดาน basolateral membrane ของเซลล
renal tubular epithelium ไดเคลื่อนมาอยูทางดาน luminal
membrane12
เปนเหตุใหเกิดการกระตุน EGFR และ/หรือ Erb
receptors ที่ไมพบในผูใหญ นำ�มาซึ่งการกระตุน Ras/MAPK
(RAt Sarcoma/mitogen activated protein kinase) signaling
การเกิด misslocation ของ Na/K ATPase นี้ ทำ�ใหการทำ�งาน
ของเซลล renal tubular epithelium ผิดปกติเกิดการสะสมของ
สารน้ำ� และโซเดียมภายในถุงน้ำ� แลวเปนเหตุใหถุงน้ำ�ไตมีขนาด
โตขึ้น จากการศึกษาในหองทดลอง พบวา ความผิดปกติของการ
เคลื่อนยาย Na/K ATPase pumps ในโรค ADPKD เกิดใน
ชวงพัฒนาการปกติของเซลล collecting tubule หรือเกิดจาก
การแบงตัวผิดปกติของเซลลถุงน้ำ�ได13
นอกจาก Na/K ATPase
แลว spectrin และ ankyrin ซึ่งเปน cytoskelatel protein ที่
ควบคุมการทำ�งานของ Na/K ATPase ก็มีการเคลื่อนยายจาก
basolateral มาสู apical membrane เชนกัน
Two hit hypothesis
จากหลักฐานในปจจุบันพบวา ถุงน้ำ�ที่เกิดขึ้นที่ไตในผูปวย
ADPKD นั้น มาจากเพียงรอยละ1-2 ของ nephron ทั้งหมดเทา
นั้น แสดงใหเห็นวาไมใชทุก nephron ที่จะกลายเปนถุงน้ำ�ได ดังนั้น
จึงนาจะมีปจจัยบางประการที่ทำ�ให nephron บางหนวยกลายเปนถุง
น้ำ� ขอสังเกตนี้ไดรับการพิสูจนโดย Qian และคณะ พบเซลล renal
tubular epithelium ลอมถุงน้ำ�มีลักษณะ monoclonality และ
DNA ของถุงน้ำ�เหลานี้ มีความผิดปกติ (mutation) 2 ประการ คือ1
1. Germ line mutation เปน mutation ที่ถายทอดทาง
พันธุกรรมจากบิดา มารดา DNA จากถุงน้ำ�แตละอันมี
ความผิดปกติ แตอาศัยเพียง germ line mutation ไม
เพียงพอที่จะเกิดถุงน้ำ�ได จะตองมี second hit
2. Somatic mutation (point mutation) เปน mutation
ของ wild type gene ที่เกิดบน chromosome อีกขาง
ที่ปกติ โดยความผิดปกติที่เกิดขึ้นอาจเปน non sense
mutation, miss-sense mutation, deletion ไปทั้ง PKD1
gene ทำ�ใหเกิดสิ่งที่เรียกวา “loss of heterozygosity”
ปกติ การทำ� typing ของ PKD1 gene พบวา DNA มี 2
alleles กรณีนี้จะพบวามีเพียง allele เพียงชุดเดียว เรียก
วา มี loss of heterozygosity
พยาธิสภาพไต
ไตมีขนาดใหญ พบมีถุงน้ำ�ขนาดแตกตางๆ กัน ทั้งในบริเวณ
cortex และ medulla ของไต และจากลักษณะทางกลองจุลทรรศน
พบวา ถุงน้ำ�แตละอัน มีผนังบางเปน simple cuboidal epithelium
เรียงตัวเปนชั้นเดียว
อาการและอาการแสดงทางไต
อาการปวดเปนอาการที่พบบอย และเปนสิ่งที่นำ�ผูปวยมาพบ
แพทย โดยมักจะมาดวยอาการปวดทอง ปวดเอวแบบ colicky
pain และมีปสสาวะเปนเลือดรวมดวย
Hematuria
ผูปวยสวนใหญมาดวยปสสาวะเปนเลือด พบไดประมาณรอยละ
35-50 มักเกิดตามหลังการติดเชื้อทางเดินปสสาวะ มีสาเหตุมาจาก
การแตกของถุงน้ำ�เขาไปใน collecting system ภาวะเลือดออกใน
ถุงน้ำ� นิ่วในไต สวนใหญเกิดขึ้นกับผูปวยที่มีถุงน้ำ�ขนาดใหญกวา
15 เซนติเมตร และมีภาวะความดันโลหิตสูงรวมดวย ถามีอาการ
กอนอายุ 30 ป จะมีการพยากรณโรคไมดี ผูปวยที่มีปสสาวะเปน
เลือดเปนๆ หายๆ เปนระยะเวลานาน ควรวินิจฉัยแยกโรคจากโรค
ไตกลุมอื่นๆ เชน IgA nephropathy มะเร็งของไต โดยเฉพาะ
ผูปวยชายที่มีอายุมากกวา 50 ป มะเร็งกระเพาะปสสาวะ เปนตน
Concentrating defect
ผูปวย ADPKD จำ�นวนหนึ่งมีความผิดปกติเของไตในการ
ทำ�ใหปสสาวะเขมขน (concentrating defect) จากการศึกษา
ผูปวย ADPKD 177 รายที่มีการทำ�งานไตปกติ พบวาหลังการทำ�
overnight water deprivation ผูปวยไมสามารถทำ�ใหปสสาวะ
เขมขนได โดยเฉพาะในกลุมผูปวยสูงอายุ ผูปวยที่มีโรคประจำ�ตัว
จาก tubulointerstitial disease มีการผิดปกติของโครงสราง
ของ tubule และ principal cell จึงทำ�ใหสูญเสียความสามารถ
ในการทำ�ใหปสสาวะเขมขึ้น
Proteinuria
ผูปวย ADPKD สวนใหญมีระดับโปรตีนในปสสาวะเฉลี่ย 260
มิลลิกรัม/วัน15
สวนนอยที่จะมีระดับโปรตีนในปสสาวะมากกวา 300
มิลลิกรัม/วัน อยางไรก็ตามผูปวยบางรายที่มีไตเสื่อมมากอาจมี
4. อาจารี ชัยกิตติภรณ และ บัญชา สถิระพจน
Royal Thai Army Medical Journal Vol. 65 Vol. 1 January-March 2012
42
โปรตีนในปสสาวะไดมากถึงเฉลี่ย 900 มิลลิกรัม/วัน โดยพบวา
ระดับโปรตีนในปสสาวะสัมพันธกับภาวะไตเสื่อม16
มีรายงานภาวะ
nephrotic syndrome ในผูปวย ADPKD นอยมาก ดังนั้นหากตรวจ
พบภาวะ nephrotic syndrome ตองระวังโรคทาง glomerular
จากสาเหตุอื่นรวมดวยคือ focal glomerulosclerosis เปนอันดับ
แรก รองลงมาคือ minimal change disease, membranous
nephropathy, IgA nephropathy และ membranoproliferative
glomerulonephritis17
ยังไมมีขอมูลชวยในการวินิจฉัยแยกโรควา
ผูปวยเปน primary หรือ secondary focal glomerulosclerosis
ภาวะหลังพบไดนอยในผูปวย ADPKD
Hypertension
สาเหตุการเกิดความดันโลหิตสูงในผูปวย ADPKD สันนิษฐาน
วา เกิดจากถุงน้ำ�ไปเบียดเนื้อไตที่ปกติ ทำ�ใหเกิดภาวะขาดเลือด
เกิดการกระตุน renin angiotensin system ซึ่ง angiotensin II
เปนตัวกระตุนใหมีการเพิ่มของ vascular tone และการเพิ่มของ
aldosterone ทำ�ใหมีการเก็บโซเดียมกลับคืนสูรางกายทำ�ใหเกิด
ความดันโลหิตสูงตามมา
จากการศึกษาของ Gabow และคณะพบวา มีความสัมพันธกัน
ระหวางปริมาณและขนาดของถุงน้ำ�กับอัตราการเกิดความดันโลหิต
สูง16
และผูปวย ADPKD ประมาณรอยละ 60 มีความดันโลหิตสูง
รวมดวย โดยที่การทำ�งานของไตยังคงปกติ พบเพียงครึ่งหนึ่งของ
ผูปวยเทานั้นที่ไดรับการรักษาดวยยาลดความดันโลหิต15
Extrarenal manifestations
Cerebral aneurysms
การแตกของ cerebral aneurysm สงผลใหเกิด subarachnoid
หรือ intracerebral hemorrhage ซึ่งเปนภาวะแทรกซอนที่รุนแรง
ของ ADPKD ถาพบมีการแตกของ aneurysm แลว จะมีอัตรา
การเสียชีวิต และทุพพลภาพสูงถึงรอยละ 48 พบอุบัติการณการ
เกิด aneurysm รอยละ 4 ในผูปวยอายุนอย และอุบัติการณจะ
เพิ่มขึ้นตามอายุเปนรอยละ 10 ในผูปวยสูงอายุ3,18-21
ผูปวยสวน
ใหญไมมีอาการผิดปกติ22
ผูปวย ADPKD ที่มี cerebral aneurysm ประมาณครึ่งหนึ่ง
มีคาการทำ�งานของไตปกติ สวนใหญเกิดกับ middle cerebral
artery และในผูปวยบางรายอาจเกิดการโปงพองของเสนเลือด
ไดหลายเสน
การแตกของ cerebral aneurysm มักพบบอยในผูปวยที่มีอายุ
นอยกวา 50 ป ผูปวยที่ควบคุมความดันโลหิตสูงไมดี ผูปวยที่มี
ประวัติ subarachnoid hemorrhage ในครอบครัว cerebral
aneurysm บริเวณ anterior circulation ที่มีขนาดมากกวา 7
มิลลิเมตร หรือ aneurysm บริเวณ posterior circulation เปนก
ลุมที่มีปจจัยเสี่ยงตอการแตกของ cerebral aneurysm อัตรา
การแตกของ cerebral aneurysm ในระยะเวลา 5 ป สูงกวา
หรือเทากับความเสี่ยงตอการผาตัดหลอดเลือดในสมอง3,2,6,21,23
อธิบายความผิดปกติของหลอดเลือดวาเกิดจากการมี mutation
ของ PKD1 หรือ PKD2 เปนเหตุใหมีการ proliferation และ
apoptosis ของ vascular smooth muscle cell และเมื่อมีความ
ดันโลหิตสูงรวมดวย ทำ�ใหเกิดความผิดปกติไดงายขึ้น ดังนั้นเปนที่
ยอมรับกันวาถา cerebral aneurysm ขนาดนอยกวา 5 มิลลิเมตร
แนะนำ�ใหเฝาติดตามอาการของผูปวยเปนระยะ ถาขนาดมากกวา
10 มิลลิเมตร หรือมีอาการทางระบบประสาท หรือเคยมีประวัติการ
แตกของ cerebral aneurysm มากอนแนะนำ�ใหทำ�การผาตัดดวย
การ clipped aneurysm สวน cerebral aneurysm ที่มีขนาด
6-9 มิลลิเมตร พิจารณาใหการรักษาเปนรายๆ ไป
Hepatic cysts
Hepatic cysts สวนใหญเกิดตามหลังถุงน้ำ�ในไตในผูปวย
ADPKD อุบัติการณเพิ่มขึ้นตามอายุพบรอยละ 10-20 ในกลุม
ผูปวยอายุนอยกวา 30 ป และ พบได รอยละ 50-70 ในกลุม
ผูปวยอายุมากกวา 60 ป24-26
มีการศึกษาผูปวย ADPKD 230
รายในชวงอายุระหวาง 15 ถึง 46 ป พบวามี hepatic cysts ได
ถึงรอยละ 8327
สวนอุบัติการณการเกิด hepatic cyst ไมแตก
ตางกันระหวางเพศ แตเพศหญิงมีโอกาสเกิด hepatic cyst ใน
ชวงอายุนอยกวา และ hepatic cyst มักมีขนาดโตขึ้นในกลุม
ผูปวยหญิงตั้งครรภ24,25,27
สันนิษฐานวา การโตของ hepatic cyst
นาจะเกี่ยวของกับระดับฮอรโมน estrogen28
นอกจากนี้ขนาดของ
hepatic cysts เพิ่มขึ้นแปรผันตามขนาดของ renal cyst การเกิด
hepatic cysts ใน ADPKD แตกตางจาก autosomal dominant
polycystic liver disease (ADPLD) คือ ADPLD ไมเกี่ยวของ
กับการเกิดพยาธิสภาพทางไต สมอง และการเกิด mutation ของ
ยีนดังกลาวใน ADPKD
Cardiac valvular disease
ผูปวย ADPKD พบ mitral valve prolapsed มากที่สุดถึง
รอยละ 25 และมีรายงานตรวจพบ aortic root dilatation สวน
ใหญผูปวยมีอาการไมรุนแรง และนอยมากที่จำ�เปนตองทำ� valve
5. เวชสารแพทยทหารบก ปที่ 65 ฉบับที่ 1 มกราคม-มีนาคม 2555
Diagnosis and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease 43
replacement29
การตรวจ echocardiography ไมจำ�เปนตอง
ทำ�ในผูปวยทุกราย ใหทำ�เมื่อตรวจรางกายสงสัยวาจะมี cardiac
valvular disease
Colonic diverticulum
ผูปวย ADPKD พบ colonic diverticulum ไดบอย3,8,14,30,31
โดยเฉพาะในผูปวยไตเรื้อรังระยะสุดทายที่ไดรับการบำ�บัดทดแทน
ทางไต14
อุบัติการณไมไดเพิ่มขึ้นในกลุมผูปวยที่ไมไดเขาสูภาวะไต
เรื้อรังระยะสุดทาย30
อาการที่นำ�ผูปวยมาพบแพทยคือ อาการปวด
ทอง ถายเหลว ตรวจอุจจาระพบหลักฐานของเลือดออกในระบบทาง
เดินอาหาร ภาวะแทรกซอนที่สำ�คัญคือ colonic perforation มี
โอกาสเกิดสูงกวาผูปวย diverticulum ที่ไมไดเปน ADPKD และ
โอกาสเกิดเพิ่มขึ้นตามหลังการปลูกถายไต3,14
Abdominal wall และ inguinal hernia
Abdominal wall และ inguinal hernia พบรอยละ 45 ใน
ผูปวย ADPKD มีอุบัติการณเกิดสูงกวาผูปวยไตเรื้อรังจากสาเหตุ
อื่น32
โดยเฉพาะอยางยิ่งในผูปวย ADPKD ที่รักษาดวย continuous
ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) ยิ่งเปนปจจัยเสี่ยง
ตอการเกิด indirect inguinal hernia เพิ่มขึ้น31
อาการแสดงนอกไตอื่นๆ
ผูปวย ADPKD มีโอกาสเกิด ovarian cyst 33,34
และ
การเจริญพันธุไมแตกตางจากประชากรปกติ อาจพบ amotile
spermatozoas และ ectopic pregnancy ไดเพิ่มขึ้น
การวินิจฉัย
เกณฑในการวินิจฉัย ADPKD มีดังนี้
1. ประวัติสมาชิกในครอบครัวจากญาติสายตรงเปน ADPKD
2. ตรวจพบถุงน้ำ�ที่ไต ทั้งในสวน cortex และ medulla
การวินิจฉัยอาศัยการตรวจอัลตราซาวดไตเปนวิธีการตรวจที่ดี
ในการวินิจฉัย ADPKD การตรวจพบถุงน้ำ�ในไตตองวินิจฉัยแยก
โรคจาก 1) simple renal cyst มักพบในผูที่มีอายุมากกวา 50
ป ถุงน้ำ�มักจะกลม และมีขอบเรียบ บางครั้งพบไดในผูปวยโรคไต
เรื้อรัง 2) polycystic kidney disease ไดแก ADPKD และ
autosomol recessive polycystic kidney disease (ARPKD)
Von hippel –Lindeu disease เปนโรคทางพันธุกรรม โดยมี
ความผิดปกติรวมคือ cerebellar หรือ retinal hemangioblastomas,
pheochromocytoma และถุงน้ำ�ในไตตั้งแตอายุนอย สวน
pheochromocytoma มักไมมีอาการทางคลินิก ที่สำ�คัญคือ renal
carcimona พบสูงถึงรอยละ 70 ของผูปวยที่อายุมากกวา 60 ป
Tuberous sclerosis เปนความผิดปกติของ gene 2 ตำ�แหนง
คือ TSC1 (tuberous sclerosis protein 1) เปนความผิดปกติบน
chromosome 9 และ TSC2 เปนความผิดปกติบน chromosome
16 ใกลตำ�แนงของ PKD1gene35
นอกจากถุงน้ำ�ในไตแลว ยังพบ
adenoma sebaceum บริเวณผิวหนัง angiomyolipoma บริเวณ
ไตหรือสมอง โดยโอกาสเกิดมะเร็งจากพยาธิสภาพในไตนอยมาก
จากงานวิจัยของ Ravine และคณะ ไดรวบรวมผลการตรวจ
อัลตราซาวดในผูปวยที่สงสัยเปน ADPKD โดยตองมีญาติสายตรง
หรือบิดา มารดาเปนโรค ADPKD ที่มี mutation ของยีน PKD1
โดยเกณฑการวินิจฉัยโรคดังตารางที่ 1 (original Ravine’s PKD1
diagnostic criteria)
การวินิจฉัยดังกลาว กรณีการตรวจไมพบ cysts ในผูปวยอายุ
นอยกวา 30 ป ไมสามารถตัดภาวะ ADPKD ได ขอดีของเกณฑนี้
คือมีความจำ�เพาะสูง ความไวต่ำ� โดยเฉพาะผูปวยอายุนอย และ
ขอมูลนี้ไดจากผูปวย ADPKD ที่มี mutation ของ PKD1 เปน
สวนใหญ ดังนั้นจึงยังไมชัดเจนวาจะนำ�มาใชในผูปวย ADPKD
ชนิดที่สองไดหรือไม รวมทั้งกรณีไมทราบชนิด mutation ที่เกิด
ขึ้นในครอบครัว จึงไดปรับปรุงเกณฑวินิจฉัยใหม36
เพื่อเพิ่มความ
จำ�เพาะ และสามารถนำ�มาใชกับผูปวย ADPKD ที่มี mutation
ของ PKD2 ได โดยมีหลักเกณฑการวินิจฉัยโรคดังตารางที่ 2
3. DNA study
ปจจุบันการวินิจฉัยโรคจากการตรวจทางยีน หรือ DNA ใน
โรค ADPKD แบงเปน 2 วิธีหลักคือ
3.1 Indirect analysis (linkage analysis)
ตารางที่ 1 การวินิจฉัย ADPKD ตาม Ravine criteria ในผูปวยที่มีประวัติครอบครัว ADPKD ที่มี mutation ของยีน PKD1
อายุ (ปี) จำ�นวน renal cyst
15-29 ≥ 2 cysts ไตขางเดียวหรือไตทั้งสองขาง
30-59 ≥ 2 cysts ในไตแตละขาง
≥ 60 ≥ 4 cysts ในไตแตละขาง
6. อาจารี ชัยกิตติภรณ และ บัญชา สถิระพจน
Royal Thai Army Medical Journal Vol. 65 Vol. 1 January-March 2012
44
เปนวิธีการตรวจโดยอาศัย indirect evidence ไมได
เปนการตรวจความผิดปกติของยีน (mutation) โดยตรง หลัก
การคือ ถามี DNAs ที่รูตำ�แหนงแนนอนอยูใกลกับ PKD1 หรือ
PKD2 gene ที่ตองการตรวจ ถา marker นั้นอยูใกลกับ PKD1
มากๆ หรือติดกันเลย พบวา marker นั้นยอมกระจายไปกับ PKD1
ทุกๆ ครั้งที่มี mitosis หรือ meiosis คุณสมบัติที่สำ�คัญขอที่ 2
ของ marker คือ จะตองมีลักษณะ polymorphic หมายความวา
จะตองมี variation ในตัว marker เอง ยกตัวอยาง marker ที่
นิยมใชในปจจุบันคือ microsatellite marker โดยสวนใหญเปน
marker ที่อยูใน intron มักมีลักษณะ repeated dinucleotide
หรือ trinucleotide คือมีความซ้ำ�ๆ ของ base pair เชน AC
AC AC หรือ ACC ACC ACC โดยจำ�นวน repeat นั้น จะ
แตกตางไปในแตละบุคคล แตละเชื้อชาติ เชน บุคคลหนึ่งอาจมี
dinucleotide repeats ของ marker A = 2-3 อีกบุคคลหนึ่งจะ
มี dinucleotide repeats = 1,4 เราอาศัยคุณสมบัติขอนี้ที่เรียก
วา polymorphic มาเปนเครื่องมือในการทำ� linkage analysis
แตการทำ�ก็มีขอจำ�กัดคือ
1. จำ�เปนตองอาศัยความรวมมือของสมาชิกตางๆ ใน
ครอบครัวผูปวย โดยการที่มีสมาชิกมากเทาใด การทำ�นายก็จะยิ่ง
แมนยำ�
2. Close-link markers
การเลือก markers ในการทำ� linkage analysis จำ�เปน
ตองเลือก markers ที่อยูกับยีนนั้น ถา markers ที่เราเลือกอยูหาง
จากยีนมากอาจทำ�ใหเกิดการ crossing over ของ chromosome
ทำ�ใหมีการไขวสลับเอา genetic information ของ chromosome
อีกขางเขามา ทำ�ให DNA markers ไมกระจายไปกับ PKD gene
3. Informative marker
คือ markers ที่เลือกอาจไม polymorphic พอ หรือ
ไม variation เพียงพอ สงผลใหการทำ� typing โดย marker ตัว
นี้ไมมีประโยชน
3.2 Direct mutation detection37
ปจจุบันทำ�ได 3 วิธี คือ
3.2.1 DNA approach
3.2.2 RNA approach
3.2.3 Protein approach
ปญหาคือความลำ�บากในการทำ� mutation detection ของ PKD1
ในระดับ DNA เนื่องจาก
A. Size ขนาดของ genomic DNA มีขนาดใหญมาก
ดังนั้นการตรวจตองอาศัยเวลานาน ในการตรวจทีละ
axon ไปเรื่อยๆ
B. Presence of the homologous ถาดูจากลักษณะ
PKD1 gene จะพบ sequence ที่ปลาย 3 end มี
เฉพาะที่ PKD1 locus เทานั้น สวน sequence ที่
ปลาย 5 end จะมี sequence ที่มีความซ้ำ�ไมจำ�เพาะ
สำ�หรับ PKD1 locus
C. High cytidine and guanosine (GC rich content)
ทำ�ใหยากตอการ amplification โดย PCR ทั่วๆ ไป
D. Presence of unusual DNA sequence repeats
Polypytimidine ประกอบดวย cytidine และ thymidine
จำ�นวนมากๆ ประมาณรอยละ 96 ทำ�ใหเกิดรูปรางเปน unusual
DNA structure โครงสรางดังกลาวยากตอการ amplify sequence
ขาม intron นี้ไปได
สวนขอจำ�กัดของการทำ� mutation detection อื่นๆ คือ คา
ใชจายสูง ใชระยะเวลานานในการตรวจ และขั้นตอนการตรวจมี
ความยุงยาก ดังนั้น mutation detection จึงไมเหมาะในการ
ตรวจคัดกรองผูปวย ADPKD จึงแนะนำ�สงตรวจดวยวิธี linkage
analysis มากกวา
การรักษา38
ปจจุบันยังไมมีการรักษาเฉพาะที่ไดผลในผูปวย ADPKD แพทย
ตารางที่ 2 การวินิจฉัย ADPKD ในผูปวยที่มีประวัติครอบครัว ADPKD
อายุ (ปี) จำ�นวน renal cyst PPV ความไว ความจำ�เพาะ
15-39 ≥ 3 cysts ไตขางเดียวหรือไตทั้งสองขาง 100 100 82-96
40-59 ≥ 2 cysts ในไตแตละขาง 100 90 100
≥ 60 ≥ 4 cysts ในไตแตละขาง 100 100 100
PPV: positive predictive value
7. เวชสารแพทยทหารบก ปที่ 65 ฉบับที่ 1 มกราคม-มีนาคม 2555
Diagnosis and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease 45
ควรควบคุมความดันโลหิต และตรวจหาภาวะแทรกซอนตางๆ ที่
สำ�คัญ รวมทั้งการใหคำ�ปรึกษาแนะนำ�ทางดานพันธุศาสตร (genetic
counseling) และคำ�แนะนำ�เกี่ยวกับการออกกำ�ลังกาย เพื่อหลีก
เลี่ยงภาวะแทรกซอนจากถุงน้ำ�ในไตแตกได
1. การเพิ่มปริมาณน้ำ�ดื่ม แนะนำ�ผูปวยควรดื่มน้ำ�ใหเพียงพอ
มากกวา 3 ลิตรตอวัน กรณีผูปวยมีการทำ�งานของไตนอยกวา 15
มล./นาที ตอ 1.73 ตารางเมตร ควรลดปริมาณน้ำ�ดื่มลง เชื่อวา
การดื่มน้ำ�ที่เพียงพอ สามารถลดระดับ vasopressin ในเลือด มี
ผลตอการลดอัตราการโตของถุงน้ำ�ในไต และการเกิดนิ่วในไตได
2. การควบคุมความดันโลหิต ระยะแรกที่ไตทำ�งานปกติสามารถ
ใชยาลดความดันโลหิตไดเหมือนกับการรักษาผูปวยความดันโลหิต
สูงทั่วไป โดย JNC 7 และ KDOQI แนะนำ�ควบคุมระดับความดัน
โลหิตต่ำ�กวา 130/80 มม.ปรอท โดยเลือกใชยากลุม angiotensin
converting enzyme inhibitors (ACEIs) หรือ angiotensin
receptor blocker (ARB) เนื่องจากชวยลดระดับโปรตีนในปสสาวะ
และยังชวยชะลอความเสื่อมของไต แตเมื่อไตทำ�งานนอยลง ตอง
ระมัดระวังในการใชยา39
เมื่อการทำ�งานของไตลดลงเกิดการคั่งของ
โซเดียมในรางกายจึงควรเลือกใชยาขับปสสาวะรวมดวย เพื่อชวย
ควบคุมความดันโลหิตไดงายขึ้น40
3. การรักษาอาการปวด อาการปวดในผูปวย ADPKD ควร
หาสาเหตุทุกราย อาจเกิดจากนิ่วในไต การติดเชื้ออักเสบ เลือด
ออกในถุงน้ำ� และมะเร็ง โดยทั่วไปยาลดอาการปวดมักไดผล ยา
แกปวดที่แนะนำ�ที่ไมมีผลเสียตอไตคือ ยากลุม narcotic, tricyclic
antidepressants ถาปวดมากโดยไมมีภาวะแทรกซอนอื่นๆ แนะนำ�
ใหทำ�การเจาะถุงน้ำ� โดยวิธี Rosiving ซึ่งเคยเลิกใชไประยะเวลา
หนึ่ง เพราะมีรายงานการเกิดภาวะไตวายได ระยะหลังมีผูนำ�มาใช
ใหม และไดผลดีในผูปวยบางราย29
วิธีนี้ยังไมเปนที่ยอมรับโดย
ทั่วไป สวนการผาตัดไตออกอาจพิจารณาในผูปวยไตเรื้อรังระยะ
สุดทายที่รักษาเบื้องตนแลวไมดีขึ้น
4. การรักษาภาวะเลือดออกในถุงน้ำ�ในไต ภาวะเลือดออก
ในถุงน้ำ�มักเกิดจากถุงน้ำ�แตกเขาไปในกรวยไต อาจเกิดจากนิ่ว
ภาวะติดเชื้อ หรือมะเร็งได หลักการรักษาคือ ใหผูปวยนอนพัก
ใหสารน้ำ� และยาลดอาการปวดอยางเพียงพอ กรณีผูปวยอาการ
รุนแรง และสัญญาณชีพไมคงที่ หรือความเขมขนเลือดลดลง ควรให
นอนรักษาตัวในโรงพยาบาล และอาจตองทำ� segmental arterial
embolization
5. การรักษาภาวะติดเชื้อในถุงน้ำ�ในไต ยาที่ควรเลือกใชขึ้น
กับชนิดของถุงน้ำ�ในไต คือ ถุงน้ำ�ที่เกิดจาก proximal tubule
ซึ่งเปนชนิด non gradient สวนถุงน้ำ�จาก distal tubule เปน
ชนิด gradient มีคุณสมบัติไมเหมือนกัน41
ยาตานจุลชีพสวนใหญ
ผานถุงน้ำ�ชนิด non gradient ไดดีกวา สวนยาที่ผานถุงน้ำ�ชนิด
gradient ได คือยาที่เปน lipid soluble เชน clindamycin,
chloramphenicol, ciprofloxacin, erythromycin, tetracycline
และ sulfa-trimethoprim การรักษาภาวะติดเชื้อควรเปนเวลาอยาง
นอย 3 สัปดาห ถาอาการไมดีขึ้นควรพิจารณาทำ� percutaneous
หรือ surgical drainage ในกรณีผูปวยไตเรื้อรังระยะสุดทายอาจ
พิจารณาผาตัดไตออก ถาอาการไมทุเลา22
6. การรักษาภาวะไตเรื้อรัง การรักษาภาวะไตเรื้อรังจาก ADPKD
เชนเดียวกับการรักษาไตเรื้อรังจากสาเหตุอื่นๆ สามารถรักษาดวย
วิธีการลางไตทางหนาทอง ฟอกเลือดดวยเครื่องไตเทียม หรือ การ
ผาตัดเปลี่ยนไต พบวาไดผลใกลเคียงกับโรคอื่นๆ ภาวะแทรกซอน
คือ การติดเชื้อ เปนสาเหตุการเสียชีวิตอันดับแรก รองลงมาคือ
โรคหลอดเลือดหัวใจอุดตัน42
แนวทางการรักษาใหมในผูปวย ADPKD
การรักษาดวย Mammalian target of rapamycin (MTOR)
inhibitor
mTOR มีความสำ�คัญตอ cell proliferation และ cyst growth
ผูปวย ADPKD มีความผิดปกติใน mTOR pathway ดังรูปที่
1 แสดงใหเห็นวาการกระตุนผานทาง growth factors สงผลให
phosphatidyllinositol 3 kinase (PI3K) กระตุนให protein
kinase B (Akt) ไปยับยั้งการทำ�งานของ TSC ทำ�ใหไมสามารถ
ยับยั้ง Ras homology enriched brain (Rheb) จึงเกิดการกระ
ตุน mTOR pathway ในทางตรงกันขามการขาดพลังงานมีผล
ให adenosine monophosphate activated protein kinase
(AMPK) กระตุนการทำ�งานของ TSC ยับยั้ง mTOR pathway
การคนพบวา PC1 ปกติจะทำ�ปฏิกิริยากับ tuberin และการขัด
ขวางปฏิกิริยานี้ ทำ�ใหเกิด mTOR activation ในผูปวย ADPKD
การให mTOR inhibition ในสัตวทดลอง พบวา recessive PKD2
ดีขึ้น มีขอมูลแสดงใหเห็นวาขนาดของถุงน้ำ�ในไตในผูปวย ADPKD
หลังผาตัดปลูกถายไต และไดรับ rapamycin ลดลง เมื่อเทียบ
กับกลุมที่ไมไดรับยา43
จากรายงานผูปวย ADPKD หลังไดรับยา
rapamycin สามารถลดขนาดถุงน้ำ�ในไตจาก 1,026 มิลลิลิตรเหลือ
785 มิลลิลิตร และสามารถชะลอความเสื่อมของไตได54
8. อาจารี ชัยกิตติภรณ และ บัญชา สถิระพจน
Royal Thai Army Medical Journal Vol. 65 Vol. 1 January-March 2012
46
จากการศึกษา SIRENA study เปนการเปรียบเทียบการรักษา
ผูปวย ADPKD จำ�นวน 21 ราย ที่มีคาอัตราการกรองของไตมากกวา
40 มล.ตอนาที ตอ 1.73 ตารางเมตร แบงเปน 2 กลุมคือ กลุม
แรกรักษาดวย sirolimus เปนระยะเวลา 6 เดือน กับกลุมสอง
คือ กลุมควบคุม พบวา อัตราการเพิ่มของขนาดไตชาลงในกลุม
ที่ไดรับ sirolimus แตกลับพบ albuminuria และ proteinuria
เพิ่มมากขึ้นในกลุมที่ไดรับยา sirolimus ดวย26
จากการศึกษาของ CRITIQUE มากกวาครึ่งหนึ่งของผูปวย
เปนโรคไตเรื้อรังระยะ 3-4 และจากขอมูลของ CRISP (The
consortium for radiologic imaging studies of polycystic
kidney disease) แสดงใหเห็นวาในผูปวย ADPKD ที่มีโรคไต
เรื้อรังระยะทายๆ ถือวาเปน late phenomenon ดังนั้นการรักษา
ดวย mTOR inhibitor ในผูปวยกลุมดังกลาวจึงไมไดรับประโยชน
จากการรักษา44
จากการศึกษา Suisse Study ในผูปวยที่มีอายุ 18-40 ป
จำ�นวน 100 ราย ที่มีระดับคาอัตราการกรองของไตมากกวา 70
มล./นาที ตอ 1.73 ตารางเมตร หรือไตเรื้อรังระยะ 1-3 โดยดูการ
เปลี่ยนแปลงขนาดไตจากการวัดดวย high resolution MRI และ
secondary outcome ดูอัตราการกรองของไต และผลขางเคียง
ของการรักษา พบวา ขนาดของไตไมมีความแตกตางกันระหวาง
กลุมที่ไดรับยา sirolimus กับกลุมควบคุมหลังติดตามการรักษา
เปนระยะเวลา 18 เดือน ดังนั้นจากการศึกษานี้แสดงใหเห็นวายา
sirolimus ไมชวยลดอัตราการเจริญเติบโตของถุงน้ำ�ในไตในผูปวย
ADPKD ที่มีไตเรื้อรังระยะตน ในการศึกษานี้ใชยา sirolimus ขนาด
ต่ำ�กวามาตรฐานทั่วไปคือ trough level 4-10 ไมโครกรัม/ลิตร45
การรักษาดวย vasopressin V2 receptor (VPV2R)
เมื่อ vasopressin จับกับ VPV2R มีผลในการเพิ่มระดับ
CAMP ในเซลลทำ�ใหถุงน้ำ�เจริญเติบโต ดังนั้นยายับยั้งการทำ�งาน
ของ vasopressin นาจะมีผลยับยั้งการเจริญของถุงน้ำ�ได คาดวา
ไมมีผลตอขนาดถุงน้ำ�ในตับ เนื่องจากตับไมมี VPV2R46,47
จากการ
ศึกษา ของ Gattone และคณะ พบวา ยา OPC-31260 ซึ่งเปน
VPV2R antagonist สามารถปองกัน และชะลอการเกิด cyst
ในสัตวทดลองเกิด ADPKD ได
จากการศึกษาถึงประสิทธิภาพของยา tolvaptan ซึ่งเปน VPV2R
antagonist ในผูปวยอยางนอย 1,200 ราย อายุ 18-50 ป แบง
เปนกลุมที่ไดรับ tolvaptan และยาหลอก เปนระยะเวลา 3 ป
โดยผูปวยมีอัตราการกรองของไตมากกวา 60 มล./นาที ตอ 1.73
ตารางเมตร และขนาดไตมากกวา 750 มล. ขณะนี้การศึกษาดัง
กลาวอยูในระหวางการศึกษา
Somatostatin
จากการศึกษาแบบ randomized clinical trial เพื่อศึกษาผล
ของ long acting somatostatin ในการรักษา ADPKD ที่มีถุงน้ำ�
รูปที่ 1 การกระตุน mTOR pathway ในการเกิด cell growth และ proliferation
9. เวชสารแพทยทหารบก ปที่ 65 ฉบับที่ 1 มกราคม-มีนาคม 2555
Diagnosis and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease 47
ที่ไต และตับ จำ�นวน 42 ราย พบวา กลุมที่ได somatostatin ชวย
ชะลอขนาดของถุงน้ำ�ในไต (total kidney volume) มากกวากลุม
ควบคุม อีกทั้งยังลดขนาดถุงน้ำ�ในตับ (total liver volume) ดวย4
ErbB receptor tyrosine kinase inhibitors
EGF และ TGF-beta พบวาสามารถทำ�ใหเพิ่มขนาดและ
จำ�นวนถุงน้ำ�ได จึงมีการทดลองใช EGF receptor tryorine
kinase inhibitors ในสัตวทดลองชนิด Han:SPRD และ PCK
พบวา สามารถชะลอขนาดของไตในหนูชนิด Han:SPRD แตไม
มีผลตอไตของหนูชนิด PCK ดังนั้นบทบาทของยากลุมนี้คงตอง
รอการศึกษาเพิ่มเติม
สรุป
ADPKD เปนโรคพันธุกรรมที่มีความผิดปกติระดับยีน (mutation
ที่ PKD1 หรือ PKD2 gene) และมีการแสดงออกในหลายๆ อวัยวะ
ในแตละบุคคลก็มีการแสดงออก และความรุนแรงที่แตกตางกัน
ไป การตรวจคัดกรองหายีน mutation ชวยในการวินิจโรคกอน
มีอาการ และอาการแสดงได เพื่อใหทราบถึงความเสี่ยงตอการเกิด
โรค ปจจุบันมีการศึกษา ADPKD กันอยางกวางขวางทำ�ใหเกิด
วิทยาการใหมๆ ทั้งทางดานการตรวจคนยีนเพื่อชวยในการวินิจฉัย
สงผลใหเกิดประโยชนทั้งในดานการใหคำ�ปรึกษารวมถึงการรักษา
ที่ได มีการพัฒนาคิดคนยาใหมๆ อยางตอเนื่อง ชวยใหการดูแล
รักษาผูปวย ADPKD เปนไปอยางมีประสิทธิภาพมากขึ้น
ขอเสนอแนะ
ADPKD เปนโรคทางพันธุกรรมที่พบไดบอย ความรูเกี่ยวกับ
ยีน การถายทอดทางพันธุกรรม พยาธิวิทยา ลักษณะทางคลินิก
การดำ�เนินโรค มีการศึกษากันอยางตอเนื่องกอใหเกิดความกาวหนา
ทางวิชาการอยางรวดเร็ว จึงมีความจำ�เปนอยางยิ่งที่ควรมีความรู
ความสนใจ และติดตามความรูทางวิชาการ อยางสม่ำ�เสมอ เพื่อ
ชวยใหการดูแลรักษาผูปวยมีมาตรฐานในทิศทางเดียวกัน
เอกสารอางอิง
1. Bergmann C, Zerres K. Early manifestations of polycystic kidney
disease. Lancet 2007;369:2157.
2. Harris PC, Torres VE. Polycystic kidney disease. Annu Rev Med
2009;60:321-37.
3. Low SH, Vasanth S, Larson CH, et al. Polycystin-1, STAT6, and P100
function in a pathway that transduces ciliary mechanosensation
and is activated in polycystic kidney disease. Dev Cell 2006;10:57-
69.
4. Torres VE, Harris PC, Pirson Y. Autosomal dominant polycystic
kidney disease. Lancet 2007;369:1287-301.
5. Li Q, Montalbetti N, Wu Y, et al. Polycystin-2 cation channel
function is under the control of microtubular structures in primary
cilia of renal epithelial cells. J Biol Chem 2006;281:37566-75.
6. Kottgen M. TRPP2 and autosomal dominant polycystic kidney
disease. Biochim Biophys Acta 2007;1772:836-50.
7. Wei W, Hackmann K, Xu H, Germino G, Qian F. Characterization of
cis-autoproteolysis of polycystin-1, the product of human polycystic
kidney disease 1 gene. J Biol Chem 2007;282:21729-37.
8. Du J, Ding M, Sours-Brothers S, Graham S, Ma R. Mediation of
angiotensin II-induced Ca2+ signaling by polycystin 2 in glomerular
mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F909-18.
9. Lal M, Song X, Pluznick JL, et al. Polycystin-1 C-terminal tail
associates with beta-catenin and inhibits canonical Wnt signaling.
Hum Mol Genet 2008;17:3105-17.
10. Wilson PD. Polycystic kidney disease. N Engl J Med 2004;350:151-
64.
11. Grantham JJ. Polycystic kidney disease: I. Etiology and pathogenesis.
Hosp Pract (Off Ed) 1992;27:51-9.
12. Carone FA, Nakamura S, Caputo M, Bacallao R, Nelson WJ,
Kanwar YS. Cell polarity in human renal cystic disease. Lab
Invest 1994;70:648-55.
13. Avner ED, Sweeney WE, Jr., Nelson WJ. Abnormal sodium
pump distribution during renal tubulogenesis in congenital murine
polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:7447-
51.
14. Pei Y, Watnick T, He N, et al. Somatic PKD2 mutations in
individual kidney and liver cysts support a “two-hit” model of
cystogenesis in type 2 autosomal dominant polycystic kidney
disease. J Am Soc Nephrol 1999;10:1524-9.
15. Bell PE, Hossack KF, Gabow PA, Durr JA, Johnson AM, Schrier RW.
Hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease.
Kidney Int 1988;34:683-90.
16. Gabow PA, Chapman AB, Johnson AM, et al. Renal structure and
hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease.
Kidney Int 1990;38:1177-80.
17. Fick GM, Gabow PA. Hereditary and acquired cystic disease of
the kidney. Kidney Int 1994;46:951-64.
18. Watson ML. Complications of polycystic kidney disease. Kidney
Int 1997;51:353-65.
19. Chapman AB, Rubinstein D, Hughes R, et al. Intracranial aneurysms
in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med
1992;327:916-20.
10. อาจารี ชัยกิตติภรณ และ บัญชา สถิระพจน
Royal Thai Army Medical Journal Vol. 65 Vol. 1 January-March 2012
48
20. Schievink WI, Torres VE, Piepgras DG, Wiebers DO. Saccular
intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney
disease. J Am Soc Nephrol 1992;3:88-95.
21. Huston J, 3rd
, Torres VE, Sulivan PP, Offord KP, Wiebers DO.
Value of magnetic resonance angiography for the detection of
intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney
disease. J Am Soc Nephrol 1993;3:1871-7.
22. Ring T, Spiegelhalter D. Risk of intracranial aneurysm bleeding
in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int
2007;72:1400-2.
23. Graf S, Schischma A, Eberhardt KE, Istel R, Stiasny B, Schulze BD.
Intracranial aneurysms and dolichoectasia in autosomal dominant
polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2002;17:819-23.
24. Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD, Manco-Johnson ML, Duley
IT, Everson GT. Risk factors for the development of hepatic cysts
in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology
1990;11:1033-7.
25. Everson GT. Hepatic cysts in autosomal dominant polycystic
kidney disease. Am J Kidney Dis 1993;22:520-5.
26. Chauveau D, Fakhouri F, Grunfeld JP. Liver involvement in
autosomal-dominant polycystic kidney disease: therapeutic dilemma.
J Am Soc Nephrol 2000;11:1767-75.
27. Bae KT, Zhu F, Chapman AB, et al. Magnetic resonance imaging
evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic
kidney disease: the Consortium for Radiologic Imaging Studies
of Polycystic Kidney Disease cohort. Clin J Am Soc Nephrol
2006;1:64-9.
28. Sherstha R, McKinley C, Russ P, et al. Postmenopausal estrogen
therapy selectively stimulates hepatic enlargement in women
with autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology
1997;26:1282-6.
29. Bennett WM, Elzinga L, Golper TA, Barry JM. Reduction of cyst
volume for symptomatic management of autosomal dominant
polycystic kidney disease. J Urol 1987;137:620-2.
30. Sharp CK, Zeligman BE, Johnson AM, Duley I, Gabow PA. Evaluation
of colonic diverticular disease in autosomal dominant polycystic
kidney disease without end-stage renal disease. Am J Kidney
Dis 1999;34:863-8.
31. Modi KB, Grant AC, Garret A, Rodger RS. Indirect inguinal
hernia in CAPD patients with polycystic kidney disease. Adv
Perit Dial 1989;5:84-6.
32. Morris-Stiff G, Coles G, Moore R, Jurewicz A, Lord R. Abdominal
wall hernia in autosomal dominant polycystic kidney disease. Br
J Surg 1997;84:615-7.
33. Stamm ER, Townsend RR, Johnson AM, Garg K, Manco-Johnson
M, Gabow PA. Frequency of ovarian cysts in patients with
autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney
Dis 1999;34:120-4.
34. Heinonen PK, Vuento M, Maunola M, Ala-Houhala I. Ovarian
manifestations in women with autosomal dominant polycystic
kidney disease. Am J Kidney Dis 2002;40:504-7.
35. Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, et al. Deletion of the TSC2
and PKD1 genes associated with severe infantile polycystic kidney
disease--a contiguous gene syndrome. Nat Genet 1994;8:328-32.
36. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Unified criteria for ultrasonographic
diagnosis of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009;20:205-12.
37. Zhao X, Paterson AD, Zahirieh A, He N, Wang K, Pei Y. Molecular
diagnostics in autosomal dominant polycystic kidney disease:
utility and limitations. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:146-52.
38. Patel V, Chowdhury R, Igarashi P. Advances in the pathogenesis
and treatment of polycystic kidney disease. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2009;18:99-106.
39. Chapman AB, Gabow PA, Schrier RW. Reversible renal failure
associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors in
polycystic kidney disease. Ann Intern Med 1991;115:769-73.
40. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive
agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;43:S1-
290.
41. Muther RS, Bennett WM. Cyst fluid antibiotic concentrations
in polycystic kidney disease: differences between proximal and
distal cysts. Kidney Int 1981;20:519-22.
42. Singh S, Hariharan S. Renal replacement therapy in autosomal
dominant polycystic kidney disease. Nephron 1991;57:40-4.
43. Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, et al. The mTOR pathway
is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal
cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci
U S A 2006;103:5466-71.
44. O’Neill WC, Robbin ML, Bae KT, et al. Sonographic assessment
of the severity and progression of autosomal dominant polycystic
kidney disease: the Consortium of Renal Imaging Studies in
Polycystic Kidney Disease (CRISP). Am J Kidney Dis 2005;46:1058-
64.
45. Qian Q, Du H, King BF, et al. Sirolimus reduces polycystic liver
volume in ADPKD patients. J Am Soc Nephrol 2008;19:631-8.
46. Bennett WM. V2 receptor antagonists in cystic kidney diseases:
an exciting step towards a practical treatment. J Am Soc Nephrol
2005;16:838-9.
47. Torres VE. Role of vasopressin antagonists. Clin J Am Soc
Nephrol 2008;3:1212-8.
