ANTI-MÜLLERIAN HORMON (AMH) SEBAGAI PENANDA PADA PCOS fix.pptx
1. ANTI-MÜLLERIAN HORMON (AMH)
SEBAGAI PENANDA PADA POLYCYSTIC
OVARY SYNDROME (PCOS)
SEMINAR 2
IRWINA EKA DERAYA
PEMBIMBING: dr. Gita Pratama, SpOG(K), MRepSc
Pembahas I: Sari Tri Yulianti, S.ft (Fisiologi)
Pembahas II: Fabrian Charlie Nugroho, S.Si (Farmakologi)
PROGRAM MASGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
2. Anggota superfamily TGFβ
Diferensiasi seksual
AMH diproduksi oleh sel sertoli testis sejak usia janin
5 minggu
AMH dibentuk oleh ovarium sejak usia kehamilan 36
minggu
AMH pada wanita diproduksi di sel granulosa oleh folikel primer
(small preantaral) hingga folikel antral kecil
AMH dapat dijadikan penanda pada PCOS
Dahiya P et al & Hampl R 2011
3. Peptida homodimer dengan berat molekul 140 kDa dan terdiri dari dua subunit
glikoprotein identik yang dihubungkan oleh jembatan disulfida
Gen AMH berlokasi di lengan pendek kromosom 19p13.3 dengan panjang 2750 bp
dan terdiri dari lima ekson
KARAKTERISTIK
AMH
Pellatt L, Rice S, Mason HD 2010
4. • regulator folikulogenesis
• ketiadaan AMH saat pembentukan saluran reproduksi
pada fase embrional -> duktus Mullerian berevolusi
menjadi rahim, saluran tuba dan bagian atas vagina
• AMH kemudian dilepaskan ke cairan folikuler dan
pembuluh darah
WANITA
• protein spesifik paling awal yang disekresikan sel
sertoli dan tetap disekresikan pada tingkat tinggi
sampai masa pubertas
• pada pria dewasa terbatas pada kontrol parakrin
fungsi testis
• disekresikan dalam serum dan seminal fluid
sehingga menjadi penanda spesifik pada fungsi sel
sertoli.
Pria
Kruszyńska A, Słowińska-Srzednicka J & Kurniawan LB 2017
6. Diproduksi saat usia kehamilan 36 minggu di sel granulosa hingga menopause
Kadar AMH selama perkembangan prepubertal rendah, meningkat pada masa pubertas
awal dan mencapai puncaknya pada usia antara 20-25 tahun, diikuti oleh penurunan
bertahap pada masa menopause
Pengaturan AMH pada
perkembangan dan pertumbuhan
folikel di ovarium
Kurniawan LB 2017
7. AMH membatasi ekspresi folikel yang tumbuh sampai folikel tersebut mencapai
ukuran dan keadaan diferensiasi di mana mereka dipilih untuk dominansi oleh aksi
hipofisis FSH
Selanjutnya, AMH tidak lagi diekspresikan oleh sel granulosa selama fase FSH-
dependent pada pertumbuhan folikel dan juga tidak diekspresikan pada folikel atretik
Dewailly et al 2014
8. AMH mengurangi sensitivitas folikel terhadap FSH sehingga menghambat
pertumbuhan folikel antral kecil
regulasi inisiasi pertumbuhan folikel dan ambang batas sensitivitas FSH
Produksi AMH oleh folikel sekitar yang lebih besar diperkirakan menghambat inisiasi
folikel primordial dengan tindakan parakrin
AMH disekresikan oleh sel granulosa folikel preantral kemudian mengalami peningkatan
konsentrasi puncak pada folikel antral kecil selanjutnya kadar AMH akan menurun hinga
tidak terdeteksi seiring pertumbuhan dan perkembangan folikel
9. PCOS
Penyakit kelainan
endokrin yang paling
umum menyebabkan
hiperandrogen,
anovulasi, dan
infertilitas
Sebanyak 5-10%
pada usia reproduksi
menderita PCOS.
Diperkirakan sekitar
85-90% wanita
dengan oligomenore,
30-40% wanita
dengan amenore
menderita PCOS, dan
70% wanita
mengalami
hirsutisme
Klasifikasi Rotterdam
tahun 2003, dalam
mendiagnosis PCOS
yaitu
hiperandrogenisme,
gangguan siklus
menstruasi, dan
polikistik ovarium
(PCO) yang dilihat
melalui USG
Kimura S et al 2007,
Goodarzi MO et al 2011,
Catteau- Jonard S, Dewailly D 2013
12. Disfungsi
folikulogenesis
Abnormalitas pulsatile sekresi GnRh
Meningkatnya pulsasi dan amplitude LH
ketidakseimbangan rasio FSH:LH
FSH , sekresi LH -> produksi androgen
Meningkatnya folikel pre-antral dan antral
kecil yang mengalami fase istirahat atau
yang disebut follicular arrest
Catteau- Jonard S, Dewailly D 2014 & Speroff L, Fritz M 2011
14. Hiperandrogen pada
PCOS
Ditandai dengan:
>> Hirsutisme
>> jerawat yang parah
>> kebotakan
>> seborrhea (sisik pada kulit kepala/wajah)
Peningkatan kadar androgen di ovarium -> keadaan anovulasi
Kelebihan androgen di dalam ovarium dapat mengganggu folikulogenesis kedalam
dua jalan:
>> Merangsang pertumbuhan folikel kecil
>> Menghambat pematangan folikuler ke tahap folikel dominan
Qu F et al 2012 & Goodarzi MO et
al 2011
15.
16. Folikel awal (folikel primordial) sudah memiliki reseptor androgen sebelum
reseptor lainnya seperti reseptor FSH dan reseptor AMH -> mempengaruhi
folikulogenesis pada fase FSH-independent (inisial rekrutmen)-> maka kelebihan
androgen & bersamaan dengan faktor pertumbuhan lainnya berkontribusi pada
pertumbuhan folikel awal yang berlebihan pada PCOS
Pada tahap folikulogenesis yang lebih lanjut, androgen dapat menghambat
pematangan folikel dengan menghambat sintesis estrogen dan progesteron
Pengukuran kadar androgen dalam medeteksi hyperandrogen dapat dinilai dari
pengukuran androgen serum, termasuk androstenedione (A4), testosteron (T),
dehydroepiandrosteronesulphate (DHEAS) dan free androgen index (FAI) yang
memperhitungkan jumlah kadar yang beredar dan melekat pada sex-hormone
binding globulin (SHBG).
Tingkat sirkulasi total dan kadar testosteron bebas dan dehidroepiandrosteron
sulfat meningkat lebih tinggi dalam 50-75% wanita dengan PCOS
Diamanti E, Kandarakis 2008
17. Hiperandrogen -> gangguan steroidogenik pada sel-sel teka
Faktor-faktor intrinsik dan ekstrinsik -> biosintesis androgen di ovarium
Gangguan steroidogenesis pada sel teka penderita PCOS -> peningkatan aktivitas
enzim 17a-hydroxylase/17,20lyase (CYP17a1), 3-beta-hydroxysteroid
dehydrogenase tipe II (HSD3B2) dan (CYP11A1)
Diamanti E, Kandarakis 2008
18. Resistensi insulin
pada PCOS
• Kondisi terjadinya pengurangan penggunaan glukosa
dan peningkatan glukoneogenesis hati sehingga
menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa dalam
darah
Resistensi
insulin
• gangguan pada transport glukosa -> produksi GLUT4 -
> sebagai protein transport glukosa ke dalam sel
• gangguan dalam persinyalan intraseluler insulin
• disfungsional adipogenesis
Mekanisme
molekuler yang
mendasari
resistensi insulin
PCOS
Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R 2011
23. Pada pasien PCOS yang akan menjalani program IVF -> maka dilakukan
hiperstimulasi ovarium untuk pematangan folikel .
Stimulasi ovarium memperlebar jendela FSH sehingga FSH yang pada keadaan
fisiologis mulai turun pada hari kelima siklus, menjadi tidak turun karena ada
masukan FSH eksogen
Stimulasi ovarium mempunyai resiko terjadinya stimulasi berlebih -> menimbulkan
resiko OHSS (ovarian hyperstimulation syndrome) -> AMH dapat digunakan dalam
memprediksi respon ovarium pada stimulasi ovarium
Berdasarkan penelitian Knez J et al. 2015 Nilai AMH 3,07 ng/mL menunjukkan
terjadinya hiperrespon dan beresiko terjadinya OHSS
Pada penelitian lain yaitu kwee et al. 2007 nilai AMH > 3,5 ng/mL menunjukkan
adanya hiperrespon dan atau terjadinya OHSS
24. Mencerminkan jumlah folikel
Tingkat serum AMH juga berkorelasi dengan
tingkat keparahan hiperandrogenisme dan
oligoanovulasi
Hormon yang stabil dan kadarnya hampir konstan
dari satu siklus menstruasi ke siklus menstruasi
berikutnya
AMH lebih akurat daripada penggunaan antral follicle
count (AFC) dalam mendiagnosis PCOS ->
mencerminkan kelebihan folikel kecil yang tidak terlihat
oleh ultrasound, khususny pd obesitas
AMH sebagai penanda pada
PCOS
Mohammad MB, Seghinsara AM 2017
26. Pada wanita PCOS, ditemukan bahwa produksi AMH pada sel-sel granulosa 75 kali
lebih tinggi dibandingkan dengan wanita tanpa PCOS
Jumlah folikel preantral dan antral kecil pada PCOS 6 kali lebih banyak
dibandingkan pada wanita sehat tanpa PCOS
Interpretasi kadar AMH bervariasi dan kadar yang dianggap normal masih belum
diklarifikasi, secara umum kriteria nilai AMH:
1. Nilai normal AMH pada wanita yaitu 1-3 ng/mL menunjukkan kesuburan
2. Nilai < 1 ng/mL menunjukan berkurangnya kesuburan
3. Nilai di bawah 0,5 ng/mL menunjukan infertilitas
Interpretasi kadar AMH pada PCOS bervariasi seperti yang tercantum pada tabel
Variable Nilai AMH (ng/mL) Referensi
AMH
≥4,45 Wiweko B
7.9 Yi Hui Lin et al.
>5 Dewailly et al.
> 3 Dahiya P
27. SIMPULAN
Polycystic ovary syndrome (PCOS) merupakan penyakit dengan penyebab
multifaktorial meliputi faktor genetik, endokrin, dan lingkungan
PCOS ditandai dengan produksi androgen yang berlebih (hiperandrogen),
disfungsi ovulasi, polikistik ovarium (PCO), siklus menstruasi yang tidak teratur,
hiruisitisme, dan terkadang diikuti dengan tumbuhnya jerawat serta kebotakan.
Selain itu disertai dengan gangguan metabolik seperti resistensi insulin yang
bermanifestasi pada diabetes melitus tipe II
Penggunaan AMH sebagai penanda PCOS: bersifat stabil dan kadarnya hampir
konstan dari satu siklus menstruasi ke siklus menstruasi berikutnya serta
berkorelasi dengan tingkat keparahan hiperandrogenisme dan oligoanovulasi.
penggunan AMH sebagai penanda pada PCOS diharapkan dapat digunakan dalam
membantu meningkatkan keakuratan diagnosis pada penyakit ini
diferensiasi seksual untuk mempromosikan regresi duktus Mullerian selama fase embrional yang mengarah pada perkembangan seksual normal fetus laki-laki.
regulator folikulogenesis, terutama dalam mekanisme penghambatan folikel primordial dan menurunkan sensitivitas folikel terhadap aktivitas hormon perangsang folikel (FSH) untuk seleksi dominan
AMH memberikan efek biologisnya melalui jalur persinyalan reseptor transmembran yaitu reseptor serin threonine kinase. AMH sebagai ligan berikatan dengan reseptor tipe II (AMHRII) yang khusus diekspresikan dalam gonad (Gambar 2).9 Persinyalan AMH melibatkan efektor sitoplasma yang dikenal sebagai protein SMAD yaitu Smad1, Smad4, Smad5, dan Smad8. Selanjutnya setelah AMH berikatan dengan AMHR2, terjadi pengaktifan dan perekrutan reseptor reseptor tipe I sehingga membentuk kompleks reseptor. Hal ini menyebabkan aktivasi reseptor tipe I, yang menyebabkan fosforilasi R-Smads. Protein ini berikatan dengan protein SMAD4 dan menghasilkan translokasi kompleks ke dalam nukleus dan berinteraksi dengan faktor-faktor transkripsi untuk memulai pengaturan ekspresi gen.7 Reseptor AMH tipeII (AMHRII) dikode oleh kromosom 12 yang terdiri dari 11 ekson.
SEPERTI YANG DIKATAKAN DIAWAL BAHWA AMH pada wanita berperan dalam regulator fulikulogenesis dan diproduksi saat usia kehamilan 36 minggu di sel granulosa hingga menopause
Namun, beberapa penelitian melaporkan bahwa ekspresi AMH tetap tinggi sampai folikel mencapai diameter sekitar 8 mm.6
Efek penghambatan AMH terhadap ekspresi mRNA aromatase dan produksi estradiol (E2) pada sel granulosa menunjukkan bahwa AMH secara signifikan mengurangi ekspresi dan aktivitas mRNA aromatase pada folikel antral kecil (2-7 mm) (Gambar 4). Studi ini memperlihatkan bahwa konsentrasi AMH yang tinggi pada folikel antral kecil akan menahan respons FSH dalam steroidogenesis dan perolehan reseptor LH sampai saat pemilihan folikel.7 Seiring perkembangan dan pertumbuhan folikel, penurunan kadar AMH mengakibatkan folikel menjadi responsif terhadap FSH serta merangsang produksi aromatase dan estradiol. Penurunan AMH ini dimediasi oleh estrogen melalui reseptor β etrogen yang berinteraksi dengan daerah promotor Gen AMH.
klasifikasi Rotterdam tahun 2003, setidaknya terdapat 2 dari 3 karakteristik berikut dalam mendiagnosis PCOS yaitu hiperandrogenisme, gangguan siklus menstruasi, dan polikistik ovarium (PCO). PCOS dapat terjadi pada usia reproduksi yaitu muncul selama masa pubertas dan berkembang di tahun-tahun berikutnya akibat salah satunya dari kenaikan berat badan. Pada PCOS terjadi pembesaran ovarium 2-3 kali dan penebalan sel stroma korteks 1,3 kali dari normal
Faktor genetik mempengaruhi kejadian PCOS pada tiap individu dimana prevalensi penyakit ini menunjukkan bahwa 20-40% wanita penderita PCOS akan lebih banyak terjadi diantara anggota keluarga dibandingkan didalam populasi. Beberapa kandidat gen yang dikaitkan pada penyakit ini diantaranya sitokrom p450 (CYP11A) dan 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β HSD). PCOS diwariskan sebagai kelainan kompleks yang umum dimana adanya beberapa varian genetik yang masing-masing berkontribusi terhadap efek yang dihasilkan dan dikombinasikan dengan faktor gaya hidup serta lingkungan. Gaya hidup sangat mempengaruhi ekspresi fenotipik PCOS. Peningkatan berat badan memperburuk kelainan metabolik dan reproduksi PCOS, yang dibuktikan dengan peningkatan obesitas dan disertai resistensi insulin.
“fetal origin” pada PCOS, bahwa selama masa fetal tingginya level androgen dan/atau insulin pada serum maternal dapat mempengaruhi genetik dan/atau metabolisme pada janin dan menjadi faktor predisposisi untuk perkembangan PCOS pada individu dan penyakit yang berhubungan dengan metabolic.
Resistensi insulin tsb akan mengakibatkan hyperinsulinemia.
Pada normal folikulogenesis, faktor pertumbuhan seperti GDF9 dan BMP15 menstimulasi transisi dari folikel primordial menjadi folikel primer, sedangkan FSH berfungsi dalam seleksi folikel dominan. Selama folikulogenesis, androgen dan insulin saling bersinergi dengan LH hingga akhir tahapan folikular. Keseimbangan FSH dan AMH menjadi faktor yang penting untuk aktivitas aromatase pada saat pemilihan folikel dominan. Peningkatan kadar estradiol di folikel dominan akan menekan FSH sehingga menyebabkan atresia folikel-folikel lainnya yang tidak dominan dan pada akhirnya akan terjadi monoovulasi. Pada PCOS, terjadi penurunan faktor pertumbuhan seperti GDF9 dan BMP19 yang menyebabkan percepatan pertumbuhan folikuler dini. Kelebihan folikel-folikel kecil menyebabkan peningkatan kadar AMH, yang mengganggu respons FSH. Selain itu, peningkatan insulin menginduksi ekspresi reseptor LH dan luteinisasi premature pada folikel. Penurunan respon FSH dan luteinisasi sel granulosa yang prematur menyebabkan terganggunya pemilihan folikel yang dominan sehingga berkontribusi pada folikel istirahat (follicular arrest)
Selain itu, retinoid terbukti berperan dalam steroidogenesis ovarium. Pada PCOS, produksi androgen oleh sel teka dirangsang oleh retinoid yang memodulasi ekspresi gen, khususnya asam retinoat 9-cis dan retinol yang meningkatkan fungsi promotor CYP17A1.
CYP17A berfungsi dalam mengubah pregnenolone menjadi DHEA
HSD3B2 berperan dalam mengubah DHEA menjadi androstenedion
CYP11A1 berperan dalam mengubah kolesterol menjadi pregnenolon
Namun, penelitian mengenai gangguan utama pada transport glukosa, produksi GLUT4 sebagai protein transport glukosa ke dalam sel, dan insulin yang mengatur lipolisis pada adiposit telah dilaporkan. Pada PCOS, terdapat gangguan dalam persinyalan intraseluler insulin. Gangguan ini dapat berupa autofosforilasi reseptor insulin yang abnormal atau fosforilasi yang berubah pada reseptor insulin, glikogen sintase kinase 3 atau serine/threonine kinase yang diidentifikasi dalam fibroblas, adiposit, dan miosit beberapa wanita dengan PCOS. Selain itu, resistensi insulin pada PCOS menunjukkan adanya disfungsional adipogenesis, hal ini berkaitan dengan disregulasi parakrin dari produksi adipokin seperti adiponectin oleh sitokin yang disekresikan makrofag
Hiperinsulinemia meningkatkan produksi androgen dan AMH, namun peningkatan AMH merupakan efek sekunder akibat pengaruh insulin pada androgen. Hiperinsulinemia dianggap sebagai second hit dan bukan penyebab utama gangguan pematangan folikuler dan anovulasi pada PCOS
Tidak semua orang yang mengalami resistensi insulin kemudian terkena diabetes, karena keadaan ini harus juga disertai oleh gangguan sekresi insulin oleh sel beta pankreas
Kenaikan AMH akan mempengaruhi sensitivitas FSH sehingga menghambat folikulogenesis dengan menggangu konsentrasi dan aksi FSH di ovarium dan penurunan ekspresi aromatase.
Metformin dikenal bekerja sebagai anti hiperglikemia sedang sulfonilureasebagai obat yang bekerja sebagai hipoglikemik Mekanisme kerja metforminmenambah up#take diperifer dengan meningkatkan sensitifitas jaringan terhadapinsulin, menekan produksi glukosa oleh hati, menurunkan oksidasi $atty %"id danmeningkatkan pemakaian glukosa dalam usus melalui proses non oksidatif. &kstralaktat yang terbentuk akan diekstraksi oleh hati dan digunakan sebagai bahan bakuglukoneogenesis. 'eadaan ini men"egah terjadinya efek penurunan kadar glukosayang berlebihan. Pada pemakaian tunggal metformin dapat menurunkan kadar glukosa darah sampai ()* +katung,()-(.Pemberian metformin dapat dimulai dengan dosis /)) mg saat makanmalam atau sesudah makan dan dititrasi tiap minggu sebesar /)) mg dengantoleransi pemberian dosis tunggal malam hari sebesar ())) mg0hari. Metformindengan pemberian (#1 kali sehari dapat mengurangi efek samping gastrointestinaldan memberi kontrol glikemik. Penggunaan metformin maksimal 1g0hari.2ablet Metformin 3/) mg dapat dititrasi tiap minggu hingga men"apai dosismaksimum ((/) mg0hari dengan terlebih dahulu diberikan dosis -/)) mg0haridapat memberikan efek penurunan glikemik
