Inzulin i šećerna bolest

1. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
Inzulin
Šećerna bolest
INZULIN, GLUKAGON I
ŠEĆERNA BOLEST
Prof. dr. Milan Taradi
Katedra za fiziologiju
Medicinskog fakulteta, Zagreb
Glukagon

2. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Uvod
 Povijest
 Prikaz bolesnika
GLIKEMIJA
 Šećerna bolest
 Hiperinzulinizam
 Uvod u šećernu bolest
 Povijest
 Gušterača
 Djelovanje na staničnoj
razini
 Djelovanje na razini
organizma
 Prijenos krvlju
 Regulacija izlučivanja
 Unutarstanična sinteza
 1. INZULIN
 Otočići  Djelovanje glukagona
 Regulacija lučenja
 Građa i sinteza
 3. SOMATOSTATIN
 Lučenje somatostatina
 Djelovanje somatostatina
 4. PANKREASNI POLIPEPTID
TRAGOM INZULINA (kazalo)
 2. GLUKAGON
 5. AMILIN

3. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Najčešća endokrina bolest koju karakteriziraju
 metaboličke abnormalnosti (“gladovanje u obilju”)
 kronične komplikacije (bubrezi, oči, živci, krvne žile)
 više oblika bolesti (tip 1, tip 2, gestacijski,
sekundarni)
 Simptomi su
 poliurije (pretjerano izlučivanje mokraće)
 polidipsija (pretjerano pijenje vode)
 polifagija (pretjerano uzimanje hrane)
 mršavljenje
 opća slabost (astenija)
 Učestalost
 oko 5 % (svaki dvadeseti čovjek!) (300 000 u RH)
Šećerna bolest (diabetes mellitus) je
posljedica nedostatka učinka inzulina

4. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
Inzulin je hormon obilja
 Glavni učinci na sve tri
skupine
 UGLJIKOHIDRATI
 pospješuje ulazak glukoze u
stanice
 pohranjuje glukozu u obliku
glikogena (mišići, jetra)
 MASTI
 stvara zalihe u masim stanicama
 koči razgradnju masti
 BJELANČEVINE
 pospješuje ulazak aminoliselina
u stanice
 pojačava anabolizam i rast, a
koči katabolizam

5. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Prikaz bolesnika
Dijabetes započinje poliurijom, polidipsijom,
polifagijom i astenijom
Mladić je dopremljen u hitnu službu u vrlo teškom prekomatoznom
stanju. Simptomi bolesti su bili, osim pomućene svijesti, vrlo duboko i
učestalo disanje, suhoća sluznice i kože, te miris po acetonu (na lak za
nokte). Iz heteroanamneze se saznaje da mladić pretjerano mokri i žeđa već
preko mjesec dana. Premda je pojačano jeo u tih mjesec dana je izgubio oko
8 kg. Nije se javljao liječniku strahujući da ti znakovi upućuju na šećernu
bolest, od koje boluje njegov brat. No, nakon što je dva dana trpio mučninu
i povraćanje u polusvjesnom stanju dopremljen je hitno u bolnicu.
Ostali fizikalni nalazi su bili u normalni, a krvni tlak bio je 11/7 kPa i puls
130/min. Biokemijski nalazi bili su: u krvi glukoza 40 mmol/L; natrij 130
mmol/L; bikarbonat 5 mmol/L; kloridi 100 mmol/L; kalij 6 mmol/L, pH
krvi 7,1. Pco2 iznosio je 3 kPa, a Po2 bio je 13 kPa. U plazmi je nađeno: N iz
ureje 20,0 mmol/L, kreatinin 0,125 mmol/L. Liječenje je provedeno
inzulinom, infuzijom otopine elektrolita, natrijeva laktata i glukonata, te
kalija. Sutradan se bolesnikovo kliničko i biokemijsko stanje potpuno
normaliziralo. No to je bio početak doživotne bolesti!

6. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Pitanja
Dijabetes započinje poliurijom,
polidipsijom, polifagijom i astenijom
1. Koji je uzrok vrlo visoke plazmatske razine glukoze u tog bolesnika?
2. Koji su mehanizmi povisili razinu glukoze?
3.. Čime je zamijenjen bikarbonat u bolesnikovoj plazmi i kojim
mehanizmima?
4. Zašto bolesnik ubrzano diše i zašto je pH njegove krvi nizak?
5. Zašto je krvni tlak nizak, a učestalost pulsa velika?
6. Kakve se razine slobodnih masnih kiselina i triglicerida mogu očekivati u
plazmi?
7. Kakve se razine aminokiselina mogu očekivati u plazmi?
8. Koji bi drugi hormoni mogli imati povišenu koncentraciju u plazmi?
9. Što je pridonijelo gubljenju bolesnikove tjelesne mase?
10. Što je uzrokovalo žeđ i povećan tek u bolesnika?
11. Koji se još sastojci mokraće mogu očekivati u povećanim količinama,
posebice kad se uzme u obzir da bolesnik 48 sati nije uzimao hranu?
12. Kakav bi bio učinak liječenja inzulinom na plazmatsku koncentraciju
bikarbonata, kalija i fosfata, te na pH plazme?

7. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Oko 1550. g. p.n.e stari Egipćani
opisuju šećernu bolest.
 1860. njemački liječnik
Langerhans opisuju otočiće.
 1886. Von Mering i Minkovski
opisuju pankreatektomiju u psa.
 1922. Banting i Best su izolirali
inzulin iz gušterače.
 1931. Houssay-ev pas ima blaži
dijabetes nakon hipofizektomije.
 1953. Sanger određuje primarnu
strukturu inzulina.
 1979. rekombinantnom DNA
tehnologijom sintetiziran ljudski
inzulin upotrebom bakterija.
Inzulin je izoliran pred 90 godina
Best i Banting
Toronto, Kanada

8. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 prvi hormon izoliran u čistom obliku i
terapijski primijenjen
 prvom je određen slijed aminokiselina
 prvom je određena tercijarna struktura
 prvom je određen mehanizam djelovanja na
staničnoj membrani
 prvom je određena koncentracija
radioimunotestom
 prvom je proučeno kako teče biosinteza
peptidnih hormona iz većih prekursora
 prvi je peptidni hormon u sisavaca
sintetiziran upotrebom metode
rekombinantne DNA tehnologije
Inzulin je pri proučavanju
bjelančevina obično bio prvi model
inzulin (model)

9. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
Prijenos i umnažanje inzulinskog gena
pomoću vektora
 Kao vektor u
bakteriju služi
plazmid u koji se
prehodno uvede
gen uporabom
restrikcijskog
enzima i vezne
sekvence.
E. coli proizvodi lance inzulina

10. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Gušterača izlučuje
 probavne sokove u duodenum
 acinusi izlučuju enzime
 stanice kanalića izlučuju
elektrolite
 hormone izravno u krv
(otočići)
 četiri glavne vrste stanice (alfa,
beta, delta, PP) izlučuju
hormone
Gušterača je žlijezda s unutrašnjim
i vanjskim izlučivanjem
duodenum
gušterača
žučovod
glava
tijelo rep

11. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 U moru acinusa nalazi se 1 do 2
milijuna otočića (2% mase
gušterače).
 Promjera su oko 0,3 mm, a
hormone izlučuju izravno u
kapilare oko kojih su smješteni.
 Građeni su od četiri vrste stanica
(a, b , d i PP).
 Dobro su prokrvljeni (10-15%
protoka) i opskrbljeni živcima
(simpatikus, parasimpatikus).
Otočići izlučuju hormone
Langerhansov otočić okružen acinusima

12. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 INZULIN - beta stanice - 60% pretežno u sredini
 GLUKAGON - alfa stanice - 25%
 SOMATOSTATIN - delta stanice -10%
 PANKREASNI POLIPEPTID - PP stanice
 AMILIN - beta stanice
Četiri vrste stanica izlučuju četiri
vrste hormona
beta stanice
alfa stanice
delta stanice

13. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Bliski odnosi omogućuju da
 inzulin koči lučenje
glukagona
 amilin koči lučenje
glukagona
 somatostatin koči lučenje
glukagona i inzulina
Stanice otočića utječu parakrino
jedne na druge

14. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Molekulska masa oko 5800 (51 aminokiselina)
 Dva lanca aminokiselina , A (30) i B (21), povezana su s dva
disulfidna mosta.
 Tijekom evolucije molekula je visoko konzervirana.
 U ljudi se gen za inzulin nalazi na kratkom kraku 11. kromosoma.
Inzulin je mala dvolančana bjelančevina

15. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Dimeri nastaju u vodenim otopinama preko
vodikovih veza C-krajeva lanaca B.
 Heksameri nastaju u prisutnosti cinkovih
iona.
 Heksameri vrlo sporo difundiraju u krv i
zato su sporo djelotvorni.
 Nastajanje polimera može se spriječiti
upotrebom inzulina Lispro koji ima genski
modificiran C-kraj lanca B.
Inzulinske molekule rado stvaraju
dimere i heksamere
dimer
heksamer

16. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
Inzulin sintetiziraju beta-stanice
 1. Inzulinski preprohormon
 na mRNA sintetizira se
jedinstven lanac u komadu
 u endoplazmatskom retikulu
odjeljuje se signalni slijed
 2. Proinzulin
 sastoji se od tri domene
(lanaca A i B i polipeptida C)
 razgrađuje se u Golgijevu
aparatu cijepanjem
polipeptida C
 3. Inzulin
 pakira se u zrncima zajedno s
proinzulinom i polipeptidom C
 izlučuje se u krv (uz 1/6
proinzulina)

17. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Sekrecijska zrnce ne sadrže velike zalihe inzulina i C-peptida.
 Vjerojatno i C-peptid ima biološko djelovanje (povećava Na/K- ATP-azu i
NO sintetazu u endotelu, živcima, bubrežnim tubulima)
Inzulin je zapakiran u zrncima
elektronsko-mikroskopska slika

18. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Sve se reakcije odviju za samo jednu
minutu.
 Glukoza ulazi olakšanom difuzijom u
beta-stanice neovisno o inzulinu.
 Aminokiseline i ketokiseline ulaze
svojim nosačima. Masne kiseline
ulaze difuzijom.
 Uslijed porasta ATP dolazi do
depolarizacije, jer se koče kalijski
kanali.
 Poveća se utok kalcija kroz kanale
regulirane naponom.
 Kalcij stimulira egzocitozu
sekrecijskih zrnaca s inzulinom.
 Postoji i poticanje lučenja neovisno o
kalciju.
Inzulin se izlučuje kad raste
glukoza u krvi
glukoza
glukoza-6-fosfat
aminokiseline
ketokiseline
masne kiseline
NAD(P)H
piruvat
CO2 H2O
ADP
ATP
K+
depolarizacija
CCK
acetilkolin
inozitol-trifosfat
diacil-glicerol
Ca++
Ca++
inzulin
protein-kinaza C
protein-kinaza A
glukagon
beta-adrenergički
somatostatin
alfa-adrenergički
cAMP
G-proteini
G-proteini
G-proteini
sulfonilureja
Glut-2

19. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Ulazak glukoze s
GLUT-2 nosačem
neovisnom o inzulinu
 Fosforilacija kao usko
grlo
 ATP inhibira kalijske
kanale
 Depolarizacija
omogućuje otvaranje
kalcijskih kanala
 Kalcij potiče
egzocitozu mjehurića
koji sadrže inzulin
Mehanizam kojim glukoza
povećava lučenje inzulina

20. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Natašte je normalna koncentracija
glukoze 4,5 do 5,5 mmol/L u krvi.
 Lučenje inzulina je minimalno (bazalna
sekrecija).
 Akutna glikemija dovodi do porasta
koncentracije inzulina (čak 10 x)
 izlučuje se iz sekrecijskih “zaliha”.
 Nakon početnog vrhunca lučenje se
opet povećava i dosiže još viši plato (čak
25 x) za 2 -3 sata
 sinteza novog inzulina (pojačana
transkripcija i translacija).
 Nakon normalizacije glukoze
normalizira se i lučenje inzulina za 3 - 5
minuta.
Podražaj glukozom dramatično
povećava lučenje inzulina

21. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 U plazmi se prenosi slobodan.
 Odstranjuje se vezanjem s receptorima
u ciljnom tkivu i razgradnjom
uglavnom u jetri (inzulinaze), a manje
u bubrezima i ostalom tkivu.
 Kontrolna funkcija inzulina u nadzoru
nad glikemijom se brzo “uključuje”, ali
i brzo “isključuje”.
Inzulin se krvlju prenosi nevezan s
poluvremenom od 6 min

22. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Inzulinski se
receptor sastoji od
 2 alfa-podjedinice
izvan stanične
membrane i
 2 beta-podjedinice
koje kroz
membranu strše u
citoplazmu
Inzulin djeluje na stanice preko
površinskog receptora

23. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Receptor je osobito zastupljen u mišićnim,
masnim i jetrenim stanicama, ali ga nema u
mozgu, mrežnici i zametnom epitelu gonada.
Inzulinski receptor je
četverolančana
molekula

24. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Inzulin se veže za alfa-podjedinice.
 Beta-podjedinica se autofosforilira.
 Nastala proteinkinaza fosforilira mnoge druge unutarstanične enzime
uključujući i supstrate inzulinskog receptora (IRS).
 Nastaje aktivacija nekih enzima i inaktivacija drugih.
Receptor ciljnih stanica
translocira nosač za
glukozu u membranu i
aktivira i deaktivira neke
enzime i gene
translokacija
nosača za glukozu
u mišićnim i
masnim stanicama
koncentracija glukoze
u b-stanicama je
jednaka kao u
intersticiju

25. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 kaskade mitogen-
aktiviranih kinaza
(MAP)
 skeletne bjelančevine,
sidrene bjelančevine,
adapterske
bjelančevine
 lančane mnogobrojne
interakcije
bjelančevina
 fosforilacije i
defosforilacije proteina
 izmjene gvanin
nukleotida
Prijenos signala za faktore rasta
mnogobrojnim lančanim interakcijama
bjelančevina

26. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
• Nakon vezanja inzulina s receptorima u
nekoliko
• SEKUNDA
• oko 80% stanica postaje propusno za
glukozu.
 MINUTA
 mijenja se aktivnosti brojnih enzima.
 SATI I DANA
 stvara se mnogo novih bjelančevina.
Učinci se pojavljuju u razmaku od
nekoliko sekunda do nekoliko dana

27. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
• Pod utjecajem inzulina
povećava se propusnost
mišićnih stanica za glukozu i
do 20 puta.
 Nema li inzulina propusnost
za glukozu je neznatna.
 Mišićni rad (hipoksija)
djeluje poput inzulina.
Glukoza ulazi u stanice olakšanom
difuzijom pomoću nosača
Shematski prikaz strukture
nosača za glukozu

28. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Na razini organizma inzulin djeluje na:
 UGLJIKOHIDRATE
 pospješuje metabolizam glukoze u mišićima
 pospješuje unos, pohranu i iskorištavanje glukoze u jetri
 ne djeluje na iskorištavanje glukoze u mozgu
 MASTI
 smanjuje iskorištavanje masti
 pospješuje sintezu masnih kiselina
 pohranjuje mast u masnim stanicama
 BJELANČEVINE
 potiče aktivan prijenos aminokiselina u stanice
 pojačava translaciju i transkripciju
 inhibira katabolizam
 djeluje na rast sinergistički s hormonom rasta
Inzulin potiče iskorištavanje ugljikohidrata,
a čuva masti i izgrađuje i štedi bjelančevine

29. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
Inzulin pospješuje unos, pohranu i
iskorištavanje glukoze
 inaktivira
jetrenu
fosforilazu
 aktivira
glukokinazu
 aktivira
glikogen-
sintetazu

30. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
TRIGLICERIDI
SMK
TG
GLUKOZA-6-P
KETOKISELINE
GLUKOZA
SMK
GLIKOGEN
CO2
CO2
UREJA
GLIKOGEN
AMINOKISELINE
CO2
MASTI IZ
HRANE
UGLJIKOHIDRATI
IZ HRANE
BJELANČEVINE
IZ HRANE
LAKTAT
KOLESTEROL
BJELANČEVINE
Pohranjvanje i prijenos tvari na razini
organizma
TG

31. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Nakon obilnog obroka mišići se zbog pospješenja prijenosa
glukoze pod utjecajem inzulina pune glikogenom do granice
koncentracije od 2-3%.
 Glavninu glukoze (60%) sprema jetra kao glikogen do 5-6%
svoje mase (inaktivacija fosforilaze, aktivacija glukokinaze i
glikogen-sintetaze).
 Eventualni preostali suvišak glukoze pretvara se u jetri u
masne kiseline i u obliku lipoproteina šalje se u masno tkivo.
 Glukoneogeneza u jetri je inhibirana.
 Pojačan je unos glukoze i u masne stanice gdje ona daje
glicerolsku jezgru potrebnu za sintezu triglicerida.
 Inzulin ne djeluje na unos glukoze u mozak.
Inzulin pospješuje ulazak i
iskorištavanje glukoze u mišićima,
masnom tkivu i jetri

32. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Zbog nemogućnosti ulaska u stanice glukoza u krvi jako
poraste (i do 70 mmol/L). Tome pridonosi i jaka
glukoneogeneza.
 Zbog prekoračenja tubularnog maksimuma u bubrezima
glukoza se prelijeva u mokraću (i do nekoliko stotina
grama dnevno).
 Zbog osmotskog učinka povlači za sobom vodu i dovodi do
gubljenja izvanstanične tekućine (osmotska diureza).
 Zbog gubljena izvanstanične tekućine dolazi i do stanične
dehidracije.
 Javlja se žeđ i pretjerano pijenje (polidipsija).
 Jaka dehidracija pridonosi nastanku cirkulacijskog šoka.
Nema li inzulina nastaje hiperglikemija,
gubitak vode i elektrolita

33. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Inzulin povećava iskorištavanje glukoze, pa time štedi
mast.
 Međutim, inzulin pospješuje i sintezu masnih kiselina u
jetri koje se u obliku triglicerida u lipoproteinima
prenose do masnih stanica.
 Inzulin u kapilarnim stjenkama masnog tkiva aktivira
lipoprotein-lipazu, koja razgrađuje trigliceride pa
masne kiseline mogu ući u masne stanice.
 U masnim stanicama inhibira lipazu osjetljivu na
hormone i tako koči razgradnju masti.
 Pospješuje ulazak glukoze u masne stanice koja daje
alfa-glicerol-fosfat od kojeg nastaje glicerol, jezgra za
trigliceride.
Inzulin je “čuvar masti”

34. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Poremećaji metabolizma masti su puno ozbiljniji od poremećaja
ugljikohidrata i izvor su glavnih komplikacija u šećernoj bolesti.
 Svi oblici razgradnje masti su pojačani zbog snažne aktivacije lipaze
osjetljive na hormone u masnim stanicama.
 Masne kiseline i glicerol se otpuštaju u plazmu (lipemija).
 U plazmi raste i koncentracija kolesterola i fosfolipida u lipoproteinima iz
jetre (čak 3x).
 U jetrenim se stanicama beta-oksidacijom masnih kiselina stvaraju velike
količine acetil-CoA, koji prelazi u ketonska tijela (acetoctena, beta-hidroksi-
maslačna i aceton).
 U perifernim stanicama se ne mogu iskoristiti sva ketonska tijela zbog
nedostatka oksal-acetata, koji potječe od glukoze.
 Nastaje ketoza, ketonurija i acidoza (to su kiselina, a mokraćom se izlučuju
kao natrijeve soli). Dolazi do gubitka elektrolita.
 Zbog jake acidoze nastaje dijabetička koma, pa i smrt.
 Zbog lipemije nastaje rana ateroskleroza i kasne vaskularne komplikacije.
 Obustavljeno je pohranjivanje triglicerida, jer nema glicerolske jezgre u
masim stanicama.
Nema li inzulina mast se pojačano metabolizira i
nastaje lipemija, ketoza, acidoza i komplikacije

35. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Pospješuje:
 aktivan prijenos mnogih aminokiselina u stanice
 translaciju glasničke RNA na ribosomima
 transkripciju izabrane DNA u jezgri
 rast, sinergistički s hormonom rasta.
 Inhibira:
 katabolizam bjelančevina koji obavljaju stanični
lizosomi
 glukoneogenezu smanjenjem aktivnosti enzima.
Inzulin pospješuje anabolizam
bjelančevina i rast

36. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Gotovo potpuno prestaje stvaranje
bjelančevinskih zaliha.
 Pojačava se katabolizam.
 Poraste koncentracija aminokiselina u
plazmi, koje se upotrebljavaju za energiju i
glukoneogenezu.
 Poveća se izlučivanje karbamida mokraćom.
 Zbog mobilizacije strukturnih proteina
mišića nastaje krajnja slabost (astenija).
Nema li inzulina razgrađuju se
bjelančevine i zaustavlja se rast

37. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Glukagon povećava
koncentraciju glukoze
u krvi, što je suprotno
djelovanju inzulinu.
 Glukagon je hormon
gladovanja i stresa.
2. Glukagon je
hiperglikemijski
hormon

38. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Gen koji nadzire sintezu preproglukagona nalazi se na 2.
kromosomu.
 Polipeptidni lanac od 29 aminokiselina djeluje na ciljne
stanice preko receptora, preko stimulacijskog G-proteina, c-
AMPa, protein-kinaze A.
 Isti je slijed aminokiselina u svih sisavaca (konzervacija).
 Cirkulira krvlju slobodan.
 Učinak je najizrazitiji u jetri (a u mišićima samo ako nema
inzulina).
 Razgrađuje se u jetri i bubrezima.
Glukagon je lanac aminokiselina

39. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Najsnažniji poticaj za izlučivanje je
sniženje koncentracije glukoze u
krvi (suprotno inzulinu!).
 Porast aminokiselina (arginin,
alanin) povećava izlučivanje
glukagona (kao i inzulina!).
 Teški mišićni rad povećava
izlučivanje 4 do 5 puta (bez pada
glukoze, ali uz porast aminokiselina
u krvi).
Glukagon je zapakiran u zrncima
alfa stanica gušterače
pohranjuje se u gustim
zrncima koja se
otpuštaju egzocitozom
ovisnom o kalciju

40. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 GLIKOGENOLIZA TEČE AMPLIFIKACIJKIM MEHANIZMOM
 Aktivacija adenil-ciklaze u membrani jetrenih stanica
 Stvaranje cikličkog AMP ( c-AMP)
 c-AMP aktivira regulacijsku bjelančevinu protein-kinaze
 Regulacijska bjelančevina aktivira protein-kinazu
 Protein-kinaza aktivira kinazu fosforilaze b
 Fosforilaza b se pretvara u fosforilazu a
 Fosforilaza a razgrađuje glikogen u glukoza-1-fosfat
 Glukoza-1-fosfat se defosforilira
 Glukoza se otpušta iz jetrenih stanica
 GLUKOGENEZA
 pojačava se ulazak aminokiselina u jetrene stanice
 aktivacija pretvorbe piruvata u fosfoenolpiruvat (usko grlo glukoneogeneze!)
 FARMAKOLOŠKE DOZE IZAZIVAJU
 pojačano iskorištavanje masti (aktivacija lipaze masnih stanica, inhibicija
pohranjivanja triglicerida u jetri i skretanje na ketogenezu)
 pojačava snagu miokarda; lučenje žuči; inhibira lučenje želučane kiseline;
djeluje natriuretski
Glukagon povećava glikogenolizu i glukoneogenezu

41. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Glukozu toši živčani sustav, a SMK
ostala tkiva, bjelančevine se štede.
 Za 12 sati rezerve glukoze su
istrošene, a teče glukoneogeneza u
jetri (100 g bjelačevina iz
mišića/dan i 20 g glicerola iz masti).
 SNK se dopremaju u jetru, pa
nastaje lipemija.
 Ketogenaza, acidoza, pad RQ
 Pad MB za 15%.
 Živčani sustav počinje koristiti i
ketokiseline za 2/3 potreba.
 Tjelesna masa pada za 0,3 kg/dan
(200g mast, a 100g nemasno tkivo).
 90% energije iz SMK.
 Nakon iscrpljenja masti nastaje
brza razgradnja bjelančevina.
 Smrt nastupa nakon 60 dana.
Protok tvari u gladovanju

42. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Jetra je pufer za glukozu.
 Inzulin i glukagon su odgovorni za održavanje
normalne glikemije.
 Adrenalin sprečava kobne hipoglikemije.
 U dugotrajnoj regulaciji sudjeluju (hiperglikemijski)
hormon rasta i kortizol.
Regulacija glikemije presudna
je za energetsku opskrbu
mozga
energetski deficit mozga
diureza
dehidracija,
hiperosmolarnost

43. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Taj mali lanac od 14 aminokiselina izlučuje
se pojačano pri porastu u krvi:
 glukoze
 aminokiselina
 masnih kiselina
 nekih probavnih hormona
 Odstranjuje se brzo iz krvi s poluvremenom
od samo 3 minute.
3. Lučenje somatostatina
povećava se nakon hranjenja

44. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 izlučivanje inzulina i glukagona (lokalno)
 motilitet želuca duodenuma i žučnog
mjehura
 sekreciju i apsorpciju u probavnom sustavu
 (lučenje hormona rasta iz hipofize, ako se
luči lokalno iz hiptalamusa)
 Usporava ulaženje tvari u krv i njihovo
trošenje.
Somatostatin inhibira

45. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Izlučuje se na poticaj hranom i pri
hipoglikemiji.
 Fiziološko značenje je nepoznato.
 Praktično je važan kao indikator tumora
stanica otočića.
4. Pankreasni polipeptid koči
egzokrino izlučivanje gušterače

46. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 To je bjelančevina koja se izlučuje na poticaj
hranom iz beta stanica gušterače.
 Odlazi krvlju u mozak i djeluje putem vagusa.
 Potiskuje lučenje glukagona, što doprinosi
regulaciji postprandijalne glikemije.
 Obuzdava pražnjenje želuca i smanjuje uzimanje
hrane.
 Nedostaje u dijabetičnih bolesnika.
 Postoji sintetski amilin za nadomjesnu terapiju.
5. Amilin je neuroendokrini
hormon, partner inzulinu

47. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
Test tolerancije glukoze otkriva
dijabetes
 Nakon uzimanja natašte
75 g glukoze u
dijabetičara:
 već je razina natašte
povišena (preko 8
mmol/L)
 glukoza raste na visoke
vrijednosti (nakon 2 sata
preko 11 mmol/L)
 snižava se sporo na
početnu vrijednost (oko 5
sati)
 nema fiziološke
hipoglikemije

48. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Primarna -
 autoimuna - tip 1 , dijabetes ovisan o inzulinu
(IDDM)
 neautoimuna - tip 2, dijabetes neovisan o inzulinu
(NIDDM)
 Sekundarna
 bolesti koje razaraju gušteraču (alkohol, upala,
tumor)
 hormonske bolesti (akromegalija, Cushing,
steroidi, stres)
 kemijski izazvan dijabetes
 abnormalnosti inzulinskog receptora i ostale
genske abnormalnosti
Šećerna bolest se dijeli na
primarnu i sekundarnu

49. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Karakteristike :
 neophodna terapija inzulinom radi sprečavanja ketoacidoze
 javlja se najčešće već u djetinstvu i traje doživotno
 uzroci
 autoimunost
 limfociti T CD8+
 autoantigen je vjerojatno
dio lanca B inzulina
 virusna infekcija
 genski defekt u sintezi inzulina
Tip 1 (IDDM) je autoimuna bolest
inzulitis

50. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Karakteristike :
 inzulin nije uvijek potreban
 učestalija od tipa 1
 manje naginje ketoacidozi
 dijeli se u dva podtipa
 u predebelih osoba
 u normalno ishranjenih osoba
 uzroci
 nasljeđe
 smanjena sinteza inzulina
 relativni nedostatak inzulina (smanjen broj receptora)
Tip 2 (NIDDM) je bolest starijih,
debelih ljudi

51. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Bolesti gušterače dovode do apsolutnog
nedostatka inzulina:
 kronični pankreatitis
 cistična fibroza
 Neki hormoni djeluju antagonistički inzulinu
 akromegalija (hormon rasta)
 Chusingov sindrom (kortizol, glukokortikoidi)
 Relativna nedostatnost inzulina zbog ljekova
 diuretici
Dijabetes može nastati zbog bolesti
gušterače ili endokrinih žlijezda

52. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Nastaje tijekom
trudnoće (u oko 4%)
zbog novog
hormonskog miljea.
 Može biti prolazan, ali
se u preko polovice
žena kasnije razvije
dijebetes tipa 2.
Gestacijski dijebetes

53. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Sve kliničke i metaboličke manifestacije nastaju zbog
nedostatka učinka inzulina
 abnormalnost metabolizma ugljikohidrata
 smanjeno iskorištavanje glukoze u stanicama  hiperglikemija
 glukozurija  poliurija (osmotska diureza)  polidipsija
 gubitak elektrolita  dehidracija
 abnormalnost metabolizma masti
 lipoliza  porast slobodnih masnih kiselina u krvi
 ateroskleroza, zadebljanje bazalnih membrana, krhkost kapilara
 ketoza  acidoza  koma  smrt
 abnormalnost metabolizma bjelančevina
 gubitak bjelančevina iz organizma
 mišićna i tjelesna slabost
 glikozilacija bjelančevina (hemoglobina)
Dijebetes je gladovanje u obilju

54. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Izbaždariti individualno bolesnika, tako da pri
urednoj dijeti ima normalnu i postojanu glikemiju.
 Dati normalnu količinu ugljikohidtata i “pokriti” je
inzulinom.
 Dijabetes tipa 1 liječiti jednom dnevnom injekcijom
smjese različitih inzulina.
 Tijekom bolesti ili trudnoće povećati dozu inzulina.
 Dijabetes tipa 2 obično ne treba inzulin, već
redukcijsku dijelu i oralne antidijabetike
(sulfonilurea, tolbutabid).
 Tipu 2 bolesnicima dodati inzulin u stresu ili nekoj
bolesti.
Liječenje dijetom i inzulinom

55. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Dijabetična ketoacidoza
 hiperglikemija (4 - 10x)
 glikozurija, dehidracija, smanjen volumen krvi
 ketoza (acetoctena, beta-hidroksimaslačna i do 30x)
 acidoza (pH 6,9), hipokapnija
 Hiperosmolarna neketotična koma
 hiperosmolarnost (dehidracija), bez ketoacidoze, jaka
hiperglikemija (50 mmol/L)
 koma nastaje zbog cerebralne dehidracije
 Hipoglikemija (koma) zbog predoziranja inzulinom ili
propuštanja obroka
 bolesnik u konfuznom prekomatoznom stanju ili u komi
 patognomoničan biokemijski znak - hipoglikemija
Akutne metaboličke komplikacije

56. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
Kasne komplikacije zahvaćaju
krvne žile, bubrege, oči
 Ateroskleroza
 Gangrena stopala
 Dijabetična retinopatija
 Glomeruloskleroza

57. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Bez inzulina nema izlaska iz ketoacidoze.
 Nadoknada elektrolita, alkalija i vode (ne
prebrzo).
 Nadzirati glikemiju (opasnost od
predoziranja i hipoglikemije).
 Dadati kalij (oprez!).
 Hiperosmolarnu komu tretirati na isti ančin,
osim alkalija (paziti na opasnost od edema
mozga).
Terapija kome: inzulina,
elektrolita, baza i vode!

58. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 U početku ketoacidoze je kalij visok zbog
acidoze.
 Zbog gubitka bubrezima iscrpljuje se
količina kalija u organizmu.
 Davanje inzulina mobilizira kalij u stanice.
Oprez hipokalijemija paralizira mišiće!
 Hiperkalijemija uzrokuje proširenje srca,
omlohavljenje, pa čak i prestanak rada!
Oprez, inzulin pospješuje ulazak
kalija u stanice !

59. INTERAKTIVNA
FIZIOLOGIJA
M. Taradi
 Pretjerana sekrecija inzulina iz adenoma
dovodi do hipoglikemije.
 Hipoglikemija izaziva
 ako je blaga nervozu drhtanje i obilno znojenje
(podražaj simpatikusa)
 umjrena dovodi do halucinacija i kloničkih
grčeva
 jaka hipoglikemija dovodi do kome i smrti
 Liječenje akutne hipoglikemije se provodi
davanjem glukoze (intravenski). U komi
ništa na usta!
 Trajno izliječenje operacijom adenoma (10-
15% je maligno!).
Hperinzulinizam nastaje zbog adenoma