Để xem full tài liệu Xin vui long liên hệ page để được hỗ trợ : https://www.facebook.com/thuvienluanvan01 HOẶC https://www.facebook.com/garmentspace/ https://www.facebook.com/thuvienluanvan01 https://www.facebook.com/thuvienluanvan01 tai lieu tong hop, thu vien luan van, luan van tong hop, do an chuyen nganh

1. ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC CỦA DIHYDROARTEMISININE PHỐI HỢP
PIPERAQUINE PHOSPHATE TRÊN BỆNH NHÂN SỐT RÉT
DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG
TẠI HUYỆN KON CH’RO, GIA LAI, 2009 - 2010
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN
Báo cáo Luận văn thạc sĩ y học
TẠI HUYỆN KON CH’RO, GIA LAI, 2009 - 2010
Chuyên ngành: Ký sinh trùng - Côn trùng
Mã số: 607265
Hướng dẫn khoa học: TS. Triệu Nguyên Trung
Học viên: Lê Bá Kông

2. NỘI DUNG TRÌNH BÀY
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
5. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ

3. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
AMI 3

4. ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốt rét hiện vẫn ñang là vấn ñề y tế công cộng quan trọng và là bệnh
xã hội nghiêm trọng ñe dọa ñến sức khỏe nhân loại;
Thành quả CTQGPCSR tại Việt Nam không thể không kể ñến ñóng
góp của các thuốc sốt rét có hiệu lực cao;
Bức tranh sốt rét và kháng thuốc hiện diễn tiến phức tạp, ñặc biệt là P.
4
Bức tranh sốt rét và kháng thuốc hiện diễn tiến phức tạp, ñặc biệt là P.
falciparum kháng ña thuốc số mắc, SRAT và tử vong có thể tăng;
Sự ra ñời Artemisinine và dẫn suất ñã khắc phục chống kháng khi P.
falciparum giảm hiệu lực và kháng cao với quinine, chloroquine và
mefloquine;
Từ 2000 – 2007: trên in vitro ñã cho thấy Artemisinine và dẫn suất ñơn
trị liệu ñã giảm hiệu lực (WHO.,2008);

5. Đặt vấn ñề (tt)
Do vậy, TCYTTG ñã khuyến cáo (WHO.,2006) không nên dùng
Artemisinine/ Artesunate dạng ñơn trị liệu và khuyến cáo dùng thuốc
phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs);
Một trong những ACTs có hiệu quả là phối hợp DHA + PPQ
(Dihydroartemisinine + piperaquine) ñang dùng phổ biến ở Việt Nam;
AMI 5
Song việc giám sát hiệu lực thuốc ñang dùng trong CTQGPCSR là cần
thiết ñể góp phần thay ñổi chính sách thuốc sốt rét quốc gia.
Đ tài tin hành nh
m 2 m
c tiêu:
- Đánh giá hiu lc phác ñ TSR (Dihydroartemisinine + piperaquine) trên
bnh nhân s,t rét chưa bin ch/ng Plasmodium falciparum;
- Đánh giá m3t s, tác d
ng ph
do TSR ph,i h4p (Dihydroartemisinine +
piperaquine)

6. 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
AMI 6

7. Myanmar
CQ 6 - 86%
SP 6 - 74%
MEF 0 - 27%
ASU+MEF 0 - 3%
* AL: 0 - 5%
Trung Quèc
CQ 18 - 91%
PIP 17 - 50%
PYR 0%
DHA 3 - 4%
AL: 0 - 4%
DHA+PIP 0%
ASU+PYR 0%
Lµo
CQ 17 - 88%
SP 7 - 33%
CQ+SP 8 - 17%
MEF 0%
DHA+PIP 1 - 5%
ViÖt Nam
CQ 10 - 100%
SP 12 - 90%
MEF 0 - 9%
ASU 7 - 40%
ART 7 - 50%
ARE 1%
ASU+MEF 0 - 16%
CV8 0 - 5%
DHA+PIP 0 - 1%
DHA+PIP 1 - 5%
ASU+MEF 0 - 3%
AL: 0 - 7%
Thailand
CQ 97 - 100%
SP 99 - 100%
MEF 8 - 69%
ASU+MEF 6 - 21%
DHA+MEF 3 - 20 %
* AL 0 - 4%
* QN+TCN 0 - 15%
Cambodia
CQ 25 - 97%
SP 20 - 99%
MEF 0 - 27%
ASU 4%
ASU+MEF 0 - 15%
DHA+PIP 0 - 5%
AL: 14 - 29%
DHA+PIP+TRI 0 - 6%
DHA+PIP 0 - 1%
AL: 0%
AL – Artemether-lumefantrine
ARE – Arteether
ART – Artemisinin
ASU – Artesunate
CQ – Chloroquine
DHA – Dihydroartemisinine
MEF – Mefloquine
PIP – Piperaquine
PYR – Pyronaridine
SP – Sul/ Pyr
TRI – Trimethoprime

8. TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TRÊN THẾ GIỚI
TÊN THUỐC SỐT RÉT NĂM GIỚI THIỆU NĂM X.HIỆN KHÁNG
• Quinine
• Chloroquine
• Pyrimethamine
• Proguanil
• Sul/Pyrimethamine
1632 1910
1945 1957
1932 1949
1948 1949
1967 1967
AMI
• Sul/Pyrimethamine
• Mefloquine
• Atovaquone
• Artemisinine
1967 1967
1977 1982
1996 1996
1990 2009*
* Kháng thuốc artemisinine tại khu vực biên giới Thái Lan-Cambodia vào
tháng 2-2009 có thể ñe dọa thành quả CTPCSRQG và lan sang các nước
láng giềng, cả Việt Nam

9. TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TẠI VIỆT NAM
Ca bệnh ñầu tiên trên một người lính nhiễm P.falciparum kháng
chloroquine ở Nha Trang, Việt Nam (Power và cs.,1961);
Tiếp ñó, tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm MT-TN:
P.falciparum kháng từ 30 - 55% (giai ñoạn 1976 – 1984);
P.falciparum kháng 55 - 90% (giai ñoạn 1985 – 1996) (T.N.Trung., 1996;
Bùi Đại., 1965);
AMI 9
Bùi Đại., 1965);
Sau ñó hiện tượng P.falciparum ña kháng với các thuốc sốt rét lần lượt
phát hiện: với amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986), với
sulfadoxine/pyrimethamin 20-75% (T.N.Trung và cs., 1996);
Song song, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác
(quinin và mefloquin)
Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với artemisinin và
artesunate
thách thức lớn trong ñiều trị BNSR.

10. TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC SỐT RÉT TẠI VIỆT NAM (tt)
• Tại miền Bắc, từ năm 1966 - 1968, P. falciparum kháng CQ ñược phát hiện
(Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ., 1966);
• Hiện tượng kháng tiếp tục có ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và cs., 1967) và
một số tỉnh Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc Thái;
• Biên giới Tây Nam, P.falciparum kháng CQ xuất hiện sớm và nặng hơn (1978
- 1979) là 85% và tăng ñến 100% (1981- 1982) (Bùi Đại và cs., 1982);
AMI 10
• Từ 1965-1970: giảm nhạy P.falciparum với QNN và ñến năm 1985-1990 kháng
cao hơn (T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990; N.D. Sĩ và cs., 1990);
• Từ những năm 1990, Artemisinine ra ñời và dùng rất sớm tại Việt Nam ñã
giúp chống kháng, giảm số mắc, số ca SRAT và TVSR ñáng kể (T.N.Trung và
cs.,1994);
• 1995- nay: Thử nghiệm và ñưa vào sử dụng nhiều thuốc mới phối hợp ACTs:
CV-8; Arterakin, CV artecan,…

11. 3. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
AMI 11

12. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đ6a ñi7m nghiên c/u
– Xã An Trung, huyện Kon Ch’ro, tỉnh Gia Lai
– Từ 5/2009 - 8/2010
Tiêu chu9n ch:n bnh
– Tuổi từ 5- 60, nhiễm ñơn thuần P. falciparum
– MĐKSTSR thể vô tính P. falciparum ≥ 1.000/ µ
µ
µ
µL máu;
– Thân nhiệt nách ≥ 37.50C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước NC;
AMI 12
– Thân nhiệt nách ≥ 37.50C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước NC;
– Có khả năng uống, nuốt thuốc, chưa dùng loại thuốc SR nào;
– Đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chu9n lo;i tr
– 5 tuổi hoặc 60 tuổi;
– Có bệnh lý mạn tính, có các biểu hiện SRAT do P.falciparum;
– Nhiễm phối hợp P. falciparum với loài khác;
– Phụ nữ mang thai, bệnh nhiễm trùng nặng, nôn mửa, tiêu chảy

13. Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu
AMI 13
DS: 41.213 dân, 14 xã, trong ñó 4 xã trọng ñiểm
Thời gian NC: 05/2009 - 8/2010;
(Chủ yếu mùa truyền bệnh của sốt rét)
95% là P. falciparum, 5% là P. vivax và P.malaria

14. Sinh cảnh và nhà ở của người dân ñiểm nghiên cứu
AMI 14
Sinh cảnh và nhà ở của người dân ñiểm nghiên cứu

15. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (tt)
Thu,c nghiên c/u và liu s? d
ng:
• Thuốc phối hợp (40mg Dihydroartemisinin + 320mg piperaquin phosphat),
biệt dược CV Artecan;
• Số lô 00108, HSD: 12/2011, dạng ñóng hộp 10 vỉ, mỗi vỉ có 8 viên nén màu
xanh lá cây, do CT CP DP OPC sản xuất;
• Thuốc sử dụng theo bảng dưới ñây:
AMI 15
Lứa tuổi
Ngày thứ 1 Ngày thứ 2 Ngày thứ 3
Giờ 0 Giờ thứ 8 Giờ thứ 24 Giờ thứ 48
5 – 6 ½ ½ ½ ½
7 - 10 1 1 1 1
11 - 14 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½
≥15 2 2 2 2

16. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (tt)
Thit k nghiên c/u
• Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng
• Quy trình thử nghiệm In vivo theo WHO 2009;
• Cỡ mẫu:
• Trong nghiên cứu, xem tỷ lệ thất bại của thuốc sốt rét phối hợp (DHA
+ PP) tại vùng nghiên cứu không biết trước;
• 20% là tỷ lệ ñược chọn ñể ước tính tỷ lệ thất bại ñiều trị p (20%);
AMI 16
• Khoảng tin cậy: 95%, ñộ chính xác (d): 10%.
• Khi ñó cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu ñánh giá: n = 61
KC thuDt nghiên c/u và phân tích s, liu
• Theo quy trình hướng dẫn của WHO 2007;
• Số liệu phân tích trên chương trình Datasheet_Pascal Ringwald 7.1
(WHO_2009);
M3t s, trưGng h4p t;m ngng hoHc rút khJi nghiên c/u (tuân thK
theo ñ cương nghiên c/u ban ñMu)

17. Phân loại ñánh giá hiệu lực ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO, 2009
• Đáp /ng lâm sàng, KST ñMy ñK (ACPR)
Không xuất hiện KSTSR vào D28, bất luận nhiệt ñộ, không có bất kỳ tiêu chuẩn
nào của ETF, LCF và LPF trước ñó.
• ThQt b;i ñiu tr6 sRm (ETF)
Xuất hiện SRAT hoặc nghiêm trọng vào D1, D2 hoặc D3, kèm có KSTSR; KSTSR
vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt; Xuất hiện KSTSR vào ngày D3 kèm
nhiệt ≥ 37.5ºC; KSTSR D3 ≥ 25% so MĐKSTSR ngày D0.
AMI 17
nhiệt ≥ 37.5ºC; KSTSR D3 ≥ 25% so MĐKSTSR ngày D0.
• ThQt b;i ñiu tr6 mu3n (LTF), gm có:
• ThQt b;i lâm sàng mu3n (LCF): Xuất hiện dấu chứng SRAT và nguy hiểm vào
bất kỳ ngày nào từ D4-D28 với có mặt KSTSR, không có tiêu chuẩn nào của
ETF trước ñó; Có KSTSR và nhiệt ñộ ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt ở bất kỳ
ngày nào từ D4 - D28, không có bất kỳ dấu hiệu của ETF trước ñó;
• ThQt b;i ký sinh trùng mu3n (LPF): KSTSR (+) vào bất kỳ ngày nào từ D7 ñến
D28 và nhiệt ñộ 37.5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn ETF và LCF trước ñó.

18. 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀN LUẬN
AMI 18

19. 1. Đặc ñiểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu
2009 - 2010
Sàng lọc khám, xét nghiệm
994 trường hợp
906 bệnh lý khác 88 ca có KSTSR, vRi:
75 P.f (85.22%);
6 P. v (6.82%);
2 P. m (2.28%);
AMI 19
2 P. m (2.28%);
5 P. f + P. v (5.68%)
Cấp thuốc ñiều trị
Hoặc chuyển TYT xã
72 ca P. f tiêu chuẩn
70 ca
TD ñủ liệu trình In vivo 28 ngày
02 ca (2.78%)
mất theo dõi

20. 1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1. ĐHc ñi7m v KSTSR trong s, bnh nhân có KSTSR (+)
TT Đặc ñiểm bệnh nhân nghiên cứu Thời ñiểm trước khi chọn nghiên cứu
1
- Cơ cấu KSTSR trên 88 ca dương tính
- Tng só BNSR có KSTSR (+)
+ P. falciparum
+ P. vivax
+ P. malariae
+ P.falciparum + P.vivax
Số lượng Tỷ lệ
88/994 (8.85%)
75/88 (85.22%)
6/88 (6.82%)
2/88 (2.28%)
AMI 20
+ P.falciparum + P.vivax 5/88 (5.68%)
2
Với 75 ca có P. falciparum dương tính
- Số ca ñủ tiêu chuẩn
- Số ca không ñủ tiêu chuẩn
72 (96%)
3 (4%)
3
Bệnh nhân nhiễm P.f không ñủ tiêu
chuẩn ñược xử trí và loại khỏi NC
- Phụ nữ mang thai
- Trẻ em 1 tuổi
1/75 (1.33%)
2/75 (2.66%)
• Trong cơ cấu KSTSR (+), P.falciparum chiếm ưu thế là 75 (85.22%);
• Số ca ñủ tiêu chuẩn chỉ còn 72 trường hợp.

21. 1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1. ĐHc ñi7m v cơ cQu KSTSR trong s, 88 bnh nhân có KSTSR (+)
6.82%
2.28%
5.68%
P. falciparum
P. vivax
P.malariae
P. falciparum + P. vivax
AMI 21
• Trong cơ cấu KSTSR (+), P.falciparum chiếm ưu thế là 75 (85.22%);
• Kế ñến là P. vivax và P. malariae.
85.22%
P. falciparum + P. vivax

22. 1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.2. ĐHc ñi7m v nhóm bênh nhân tham gia nghiên c/u (72 trưGng h4p)
TT Đặc ñiểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Thời ñiểm trước khi nghiên cứu D0
1
- GiRi tính
+ Nam
+ Na
Số lượng Tỷ lệ
49 (68.05%)
23 (31.95%)
2
Dân tộc
- Bana
- Kinh
68 (94.44%)
4 (5.56%)
AMI 22
3
Nhóm tuổi trung bình
- Tuổi = 5
- Từ 5
= 15
- Tuổi 15
31.5 (5 – 58)
4 (5.56%)
25 (34.72%)
43 (59.72%)
4
Nghề nghiệp
- Nông, rẫy
- Nghề nghiệp tự do
- Đi học
- Công nhân, lao ñộng
61 (84.7%)
2 (2.78%)
8 (11.1%)
1 (1.42%)
• Nam giRi chim tb l cao, chK yu dân t3c Bana và rơi vào nhóm dân làm nương, rcy.

23. 1. Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.3. ĐHc ñi7m v ký sinh trùng trên nhóm bnh nhân ñK triêu chu9n
TT Đặc ñiểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Thời ñiểm trước khi nghiên cứu D0
1
-MDt ñ3 KSTSR trên 72 trưGng h4p
+ MĐKSTSR th7 vô tính
+ S, ca có giao bào
+ MDt ñ3 giao bào
Số lượng Tỷ lệ
17.2010 ± 11.270/ µ
µ
µ
µL
4/72 (5.56%)
48.2 ± 4.2/ µ
µ
µ
µL
2 Lách lớn 7/72 (9.72%)
AMI 23
2 Lách lớn 7/72 (9.72%)
3
Số bệnh nhân nhiễm P.falciparum bị
loại khỏi nghiên cứu do:
- Phụ nữ MT
- Trẻ em 1 tuổi
1/75 (1.33%)
2/75 (2.66%)
• Mật ñộ thể vô tính của các bệnh nhân nghiên cứu rất cao 17.2010 ± 11.270/ µ
µ
µ
µL
• Tỷ lệ bệnh nhân có lách lớn chỉ 9.72%;
• 3 trường hợp bị loại khỏi nghiên cứu do theo tiêu chuẩn chọn bệnh và ñược
ñiều trị thuốc sốt rét.

24. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.4. Hiu lc cKa thu,c DHA + PP trên bnh nhân s,t rét do P.falciparum
Chỉ số ñánh giá Số lượng Tỷ lệ Ghi chú
Hiệu
lực
Thất bại ñiều trị sớm (ETF) 0 0
Số
liệu
chưa
hiệu
chỉnh
PCR
Thất bại lâm sàng muộn (LCF) 2 2.86
Thất bại KST muộn (LPF) 0 0
Đáp ứng KST và LS ñầy ñủ
(ACPR)
68 90.63
Tổng số phân tích ñủ 70
AMI 24
Số
liệu
chưa
hiệu
chỉnh
PCR
Tổng số phân tích ñủ 70
Mất
mẫu
Rút khỏi nghiên cứu 0 0
Mất theo dõi (sau D7) 2 2.78
Tổng số nghiên cứu 72
• Hiệu lực của thuốc qua phân tích ñủ 70 trường hợp ñạt ACPR: 90.63%
• Có 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF);
• Kết quả cho thấy hiệu lực thuốc còn rất cao, song cần khẳng ñịnh
lại bằng kỹ thuật phân tích PCR.

25. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.4. Hiu lc cKa thu,c DHA + PP trên bnh nhân s,t rét do P.falciparum
ETF
LCF
LPF
ACPR
90.63%
2.78%
AMI 25
• Hiệu lực của thuốc qua phân tích ñủ 70 trường hợp ñạt ACPR: 90.63%
• Có 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF) chiếm 2.78%
(lúc chưa hiệu chỉnh PCR).
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Hiệu lực
ETF

26. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.5. Hiu lc cKa thu,c DHA + PP qua phân tích trên in vivo và PCR
Mã số BN
Mật ñộ KSTSR
Dxuất hiện KST
Phân loại theo
in vivo
D0 D xuất hiện
GLAK18 1.296 12.673 D21 LCF
GLAK27 110.209 15.392 D28 LCF
Mã số BN
Mật ñộ KSTSR
Loại KST xuất hiện
Phân loại theo
PCR
D0 D xuất hiện
AMI 26
D0 D xuất hiện
GLAK18 1.296 12.673 (D21) P. vivax Tái nhiễm
GLAK27 110.209 15.392 (D28) P. vivax Tái nhiễm
• Cả 2 trường hợp xuất hiện lại KSTSR vào ngày D21 và D28, xác ñịnh trên in vivo
là thất bại lâm sàng muộn (LCF), xác ñịnh bằng PCR là cả 2 trường hợp ñều
nhiễm mới loại P. vivax;
• Do vậy, hiệu lực của thuốc DHA-PP sau khi phân tích PCR:
90.63% (In vivo)
100% (PCR)

27. Kết quả phân tích PCR phân biệt tái nhiễm và tái phát
AMI 27
GLAK18: xuất hiện lại P. vivax ngày D21 GLAK27: xuất hiện lại P. vivax ngày D28

28. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.6. Hiu lc cit s,t và ký sinh trùng cKa thu,c DHA + PP
Kết quả phân tích
Thông số thời gian
(Giá trị trung bình)
Tổng số ca phân tích n = 70
Thời gian cắt sốt 22.05 ± 12.45 giờ
Thời gian cắt ký sinh trùng 26.50 ± 13.60 giờ
AMI 28
Thời gian sạch giao bào dao ñộng 16 – 35 giờ
• Thời gian cắt sốt và làm sạch KSTSR P.faciparum rất nhanh, chưa ñến 2 ngày
• Chứng tỏ thuốc còn nhạy và hiệu lực thuốc rất cao;
• Đặc biệt, dù thuốc này không có tác dụng diệt giao bào, song thời gian sạch
giao bào chỉ có 16 - 35 giờ rất ngắn so với các thuốc khác.

29. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.7. Phân tích chi tit v hiu lc cit s,t sau mji 12 giG cKa phác ñ thu,c DHA + PP
Sau 12 giờ
Sau 24 giờ
Sau 36 giờ
Sau 48 giờ
AMI 29
• Thời gian cắt sốt của phác ñồ DHA-PP rất nhanh;
• Lần lượt sau mỗi 12 giờ số bệnh nhân ñược cắt sốt tăng dần;
• 55.71% (sau 12 giờ)
72.86% (sau 24 giờ)
95.71% (sau 36 giờ)
100% (48 giờ)
55.71 72.86 95.71 100
Sau 48 giờ

30. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.8. Phân tích chi tit v hiu lc cit ký sinh trùng sau mji 12 giG cKa phác ñ DHA + PP
AMI 30
• Song song với thời gian cắt sốt nhanh thì sạch KSTSR cũng nhanh tương ứng;
• Lần lượt sau mỗi 12 giờ số bệnh nhân ñược cắt KSTSR tăng dần;
• 30% (sau 12 giờ)
48.57% (sau 24 giờ)
92.86% (sau 36 giờ)
100% (48 giờ)

31. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.9. M3t s, bi7u hin nghi tác d
ng ph
cKa thu,c DHA + PP
Biểu hiện triệu chứng
S, ca xuQt hin
triu ch/ng (%)
XuQt hin vào ngày
Nhức ñầu, chóng mặt 2 (2.78%) 1 - 3
Buồn nôn, nhưng không nôn 3 (4.17%) 1 – 2
Đau bụng, rối loạn tiêu hóa 2 (2.78%) 2 - 4
AMI 31
Ngứa, nổi mẩn, ñỏ da 1 (1.44) 3 - 4
Rối loạn thị lực 0
Tổng số 8/ 72
• Một số biểu hiện trong lúc dùng DHA-PP: nhức ñầu, chóng mặt, buồn nôn, ñau bụng;
• Thời ñiểm xảy ra trong 1 - 3 ngày và tự mất ñi mà không cần can thiệp y tế;

32. 2. Hiệu lực và một số tác dụng phụ của thuốc phối hợp DHA - PP
3.10. M3t s, bi7u hin nghi tác d
ng ph
cKa thu,c DHA + PP
2
2
1
Nhức ñầu, chóng mặt
Buồn nôn
Đau bụng
2.78%
1.44%
AMI 32
• Đặc biệt các triệu chứng này trùng lắp với triệu chứng của bệnh sốt rét trên
bệnh nhân nên cho nghi ngG là tác dụng phụ.
3
2 Đau bụng
Ngứa
4.17%
2.78%

33. KẾT LUẬN KHUYẾN NGHỊ
- Qua kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên 70 bệnh nhân sốt
AMI 33
- Qua kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên 70 bệnh nhân sốt
rét nhiễm P. falciparum chưa biến chứng. Đối tượng chủ yếu là
dân tộc Bana (94.45%) và ở nhóm tuổi (5-60 tuổi).
- Xin rút ra một số kết luận sau:

34. KẾT LUẬN KHUYẾN NGHỊ
1. Hiu lc phác ñ thu,c Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate
1.1. Hiệu lực phác ñồ thuốc phối hợp (DHA-PP) trên in vivo cho thấy
tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ (ACPR) là 90.63%;
thất bại lâm sàng muộn (LCF) là 2.86%, không có trường hợp thất
bại ñiều trị sớm;
Sau khi phân tích PCR cả 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn
AMI 34
Sau khi phân tích PCR cả 2 trường hợp thất bại lâm sàng muộn
(LCF) ñã cho kết quả cả 2 ñều là nhiễm mới với P. vivax. Do ñó, tỷ
lệ hiệu lực ACPR ñạt tuyệt ñối là 100%;
1.2. Hiệu lực cắt sốt và cắt KST của phác ñồ thuốc phối hợp (DHA +
PP) qua thời gian cắt sốt trung bình và thời gian làm sạch KSTSR
trung bình lần lượt là 22.05 ± 12.45 giờ và 26.50 ± 13.60 giờ. Điều
này cho thấy phối hợp thuốc này có hiệu lực cắt sốt và cắt
KSTSR rất nhanh;

35. KẾT LUẬN KHUYẾN NGHỊ
1.3. Sự phối hợp giữa 2 thuốc không có tác dụng diệt giao bào song
ñã gián tiếp ức chế và diệt sạch các thể tư dưỡng và phân liệt
trong máu trước khi chúng có ñủ thời gian chuyển thành giao
bào. Giảm và sạch giao bào ñồng nghĩa với giảm lan truyền bệnh
do P. falciparum về phương diện dịch tễ học.
2. Tác d
ng ph
cKa ph,i h4p Dihydroartemisinin + Piperaquin phosphat
AMI 35
2. Tác d
ng ph
cKa ph,i h4p Dihydroartemisinin + Piperaquin phosphat
2.1. Tác dụng phụ trên bệnh nhân hay gặp: buồn nôn (4.17%), nhức
ñầu, chóng mặt (2.78%), co thắt bụng (2.78%), ngứa da (1.44%);
2.2. Các triệu chứng này chỉ ở mức ñộ nhẹ, thoáng qua và không
cần can thiệp y tế hay phải dừng thuốc.

36. KẾT LUẬN KHUYẾN NGHỊ (tt)
Qua kết quả nghiên cứu, xin ñưa ra một số khuyến nghị:
• Kết quả nghiên cứu thuốc phối hợp DHA + PP trong ñiều trị sốt rét do
P. falciparum chưa biến chứng cho hiệu lực cao. Ngoài ra, tính dung
nạp và an toàn của thuốc trên bệnh nhân với các tác dụng phụ không
ñáng kể. Do vậy, có thể áp dụng rộng rãi trong ñiều trị sốt rét tại các
tuyến y tế vì thuốc có hiệu lực cao, an toàn và ñặc biệt cắt sốt và
KSTSR nhanh;
AMI 36
KSTSR nhanh;
• Kháng thuốc sốt rét hiện vẫn ñang là một vấn ñề y tế nghiêm trọng,
gây trở ngại lớn ñến CTPCSRQG. Do ñó, trong thời gian ñến song
song với việc dùng thuốc DHA + PP theo hướng dẫn của phác ñồ Bộ
Y tế, cũng nên có kế hoạch giám sát hiệu lực thuốc và xem ñó như
một công tác thường quy tại các vùng sốt rét, ñặc biệt các vùng có
sốt rét lan truyền cao.

37. AMI 37
Kính chân thành cảm ơn
quý Thầy trong hội ñồng
và các anh chị ñồng nghiệp!

38. TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA: Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
Buôn Ma Thuột, ngày 15 tháng 04 năm2010
BÁO CÁO
Về việc tiến ñộ thực hiện luận văn thạc sĩ
1. Tên ñề tài: Đánh giá hiệu lực của Dihydroartemisinin + Piperaquine phosphate trên bệnh
nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng tại huyện Kon Ch’ro, tỉnh Gia Lai,
2009 - 2010
2. Chuyên ngành: Ký sinh trùng – Côn trùng
3. Học viên thực hiện: Lê Bá Kông
4. Người hướng dẫn: TS. Triệu Nguyên Trung
5. Nội dung:
- Học viên báo cáo kết quả ñã ñạt ñược, dự kiến kế hoạch tiếp theo:
Địa ñiểm nghiên cứu:
Với ñịa bàn huyện Kon Ch’ro nằm vị trí giáp với các huyện Ạjun Pa, Krông Pa, Đăk
Pơ và An Khê. Huyện bao gồm có 14 xã và 1 thị trấn (Đăk Pling, Đăk Song, Sơ Ró, Đăk
K’Ring, Yang Nam, Yang Trung, An Trung, Chư Krey, Đăk Pang, Cha Long, Đăk Pơ Po,
Kong Yang, Yama); tổng số thôn, buôn là 114 với 7.483 hộ và 41.213 dân, chủ yếu là dân
tộc Bana và Kinh; mùa sốt rét chủ yếu là tháng 4-6
và tháng 10-12 hằng năm. Một số xã trọng ñiểm về
sốt rét với số ca mắc cao như Yama, An Trung,
Yang Trung, Sơ Ró, Đăk Pơ Pho, Cha Long, trong
ñó xã trọng ñiểm An Trung, 3 năm liên tiếp từ
2006-2008 với số ca tương ñối so với các ñiểm
khác, chủ yếu và hơn 95% là ký sinh trùng
P.falciparum. Gần 95% dân ñang sống trong vùng
sốt rét lưu hành. Trong thời gian qua các cơ quan
chức năng ñã có nhiều cố gắng, tích cực làm giảm
sốt rét về số KSTSR, BNSR, không ñể dịch sốt rét
xảy ra trong nhiều năm liền;
Một số kết quả nghiên cứu:
Theo quy trình nghiên cứu theo ñề cương ñã ñược duyệt, ñến ngày 15/4/2010, nhóm
nghiên cứu ñã ghi nhận một số kết quả ñạt ñược như sau:
- Tổng số ca bệnh sàng lọc trong cộng ñồng (cả phát hiện chủ ñộng và thụ ñộng) là 442.
- Tổng số ca sốt rét có ký sinh trùng sốt rét là 57 (trong ñó 51 trường hợp nhiễm
P.falciparum và 6 trường hợp nhiễm P.vivax), trong ñó số ca có sốt trên 37.50
C là 46;
- Số bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn chọn bệnh ñưa vào nghiên cứu là 42 (nhiễm ñơn thuần
P.falciparum);

39. - Tất cả 42 trường hợp ñã và ñang theo dõi hiệu lực thuốc về mặt lâm sàng lẫn cận lâm
sàng, với kết quả bước ñầu cho thấy chưa có trường hợp nào xuất hiện lại ký sinh trùng
sốt rét, chứng tỏ hiệu lực thuốc phối hợp này cao. Qua quá trình ñiều trị và theo dõi trực
tiếp từ các nghiên cứu viên, kết quả bước ñầu cho thấy 100% số ca cho tỷ lệ ñáp ứng
lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ (ACPR), chưa có trường hợp thất bại ñiều trị lớn
(ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) hay thất bại ký sinh trùng muộn (LPF).
Hiện tại, nhóm nghiên cứu vẫn ñang tiếp tục ñi trực tiếp xuống cộng ñồng sàng lọc,
khám bệnh và xét nghiệm lam máu và ñồng thời lấy lam máu của tất cả ñối tượng ñến khám
tại trạm y tế xã ñể sàng lọc, chẩn ñoán và ñưa vào nhóm nghiên cứu ñến khi ñủ số mẫu theo
ñề cương. Số liệu hàng ngày ñược vào sổ và phần mềm phân tích.
- Cán bộ hướng dẫn ñề nghị liên quan ñến việc thực hiện luận văn và các thay ñổi trong
quá trình thực hiện ñề tài:
+ Tất cả quy trình nghiên cứu vẫn giữ nguyên như ñề cương ñược duyệt
+ Tiếp tục thu nhận bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn ñua vào nghiên cứu và theo dõi hiệu lực
thuốc cho ñến khi kết thúc liệu trình
6. Kết luận:
Trong suốt thời gian nghiên cứu, nhóm ñã tiến hành từ khâu sàng lọc ñến tuyển số
bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn chọn bệnh vào lô nghiên cứu rất thuận lợi và ñược sự chấp thuận
của bệnh nhân và gia ñịnh cũng như cộng ñồng (sau khi ñã ñược giải thích quyền lợi và
nghĩa vụ của nghiên cứu này khi họ tham gia). Số ca ñến thời ñiểm này cho thấy khả quan
nhóm nghiên cứu sẽ ñạt ñược cỡ mẫu và theo dõi ñủ liệu trình 28 ngày, ñặc biệt thời ñiểm
ñỉnh bệnh sốt rét tại khu vực Tây Nguyên nói chung và Gia Lai nói riêng ñang gia tăng số
ca sốt rét.
Căn cứ vào kết quả ñã thực hiện, sau khi trao ñổi giữa học viên và cán bộ hướng dẫn ñề
nghị:
1. Tiến ñộ thực hiện ñề tài:
Tiếp tục thực hiện ñề tài luận văn theo ñề cương ñã ñược hội ñồng duyệt.
2. Đề nghị thay ñổi bổ sung:
Hiện tại chưa có hướng thay ñổi về nội dung cũng như quy trình nghiên cứu
Cán bộ hướng dẫn Học viên
(Ghi rõ họ tên) (Ghi rõ họ tên)

40. 1
MỞ ĐẦU
Sốt rét là một bệnh xã hội quan trọng và ñe dọa sức khỏe toàn cầu, ñặc biệt
tại các vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới, ước tính hàng năm có khoảng 350 - 500
triệu ca mắc mới với hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên toàn cẩu, tập trung
phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai [39],[43]
. Tình hình sốt rét trong gần 2
năm qua có nhiều thay ñổi một mặt do biến ñổi khí hậu toàn cầu. Thời gian qua,
công tác PCSR cũng ñã mang lại nhiều thành quả làm giảm mắc và hạ thấp tỷ lệ
sốt rét ác tính và tỷ lệ tử vong ñáng kể, trong ñó việc quản lý ca bệnh hiệu quả
vẫn là một trong những khâu then chốt cho phòng chống sốt rét. Thành công của
chiến lược này dựa trên khả năng thay ñổi Chính sách thuốc sốt rét (TSR) quốc
gia theo từng giai ñoạn nhằm cung cấp TSR có hiệu quả cao. Do vậy, ñòi hỏi
Chương trình phòng chống sốt rét quốc gia (CTPCSRQG) và các Viện chuyên
ngành phải thường quy ñánh giá hiệu lực TSR ñang dùng và nghiên cứu thử
nghiệm thuốc mới ñể cung cấp kịp thời và thay ñổi phác ñồ. Với những thông tin
như thế, chúng ta có thể bảo ñảm rằng quản lý ca bệnh hiệu quả thông qua việc
phát hiện hoặc dự báo những mô hình kháng thuốc thay ñổi sớm, từ ñó thay ñổi
phù hợp cho Chính sách thuốc sốt rét mỗi quốc gia.
Thành quả của CTPCSRQG ñạt ñược không thể không kể ñến hiệu quả
thuốc sốt rét. Giám sát thường quy và chặt chẽ tình hình kháng thuốc ñể trên cơ
sở ñó ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời
là một trong những ñiểm chính yếu làm giảm sốt rét. Do ñó, chiến lược ñòi hỏi
Chương trình phòng chống sốt rét mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy
ñánh giá sự ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các TSR hiện dùng và nghiên
cứu thử nghiệm các phác ñồ mới trên cơ sở thuốc phối hợp [39],[43]
.. Tình trạng ký
sinh trùng sốt rét P.falciparum kháng thuốc lan tràn nghiêm trọng trên thế giới
và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho việc lựa chọn các thuốc ñiều
trị sốt rét[9],[22]
. Ở Việt Nam, P.falciparum kháng cao với chloroquine, Fansidar,
Mefloquine và giảm ñáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng

41. 2
[10],[11],[12]
; trong ñó tỷ lệ thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét của P.
falciparum với chloroquine cao hơn 70-90%[9]
. Chưa có thuốc hiệu lực cao nào
ñồng thời diệt thể vô tính và diệt thể giao bào, việc tìm ra một loại thuốc có hiệu
quả ñiều trị tốt và khắc phục ña kháng ñối với sốt rét P.falciparum là một vấn ñề
hết sức cần thiết và cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét artemisinine và
dẫn chất artesunate ñược tiến hành thử nghiệm lâm sàng và chính thức ñưa vào
sử dụng rộng rãi trong Chương trình QGPCSR ở nước ta ñã có vai trò quan trọng
trong trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù với liệu
trình 5 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum có thể ñến 80-90%, nhưng
nhược ñiểm lớn nhất của artemisinine/artesunate ñiều trị ñơn thuần là tỷ lệ tái
phát sớm sau ñiều trị quá cao (35-50%) [3]
hoặc 7-50% [7],[9]
; ñể khắc phục nhược
ñiểm này, nhiều phác ñồ thuốc sốt rét phối hợp có gốc artemisinine hoặc dẫn
suất (ACTs_Artemisinine-based Combination Therapies) ñã ñược nghiên cứu sử
dụng ở nhiều nước trên thế giới, trong ñó có Việt Nam như thuốc CV-8
(Dihydroartemisinie + Piperaquine phosphate + Primaquine phosphate +
Trimethoprim) [7],[[8]
, Artekin, Arterakine, CV Artecan (Dihydroartemisinie
40mg + Piperaquine phosphate 320mg) và Artequick 2 thành phần (Artemisinine
+ Piperaquine phosphate), và gần ñây có Artequick [25]
gồm 3 thành phần
(Artemisinie 40mg + Piperaquine 188mg + primaquine 2mg), Coarsucam hay
Winthrop (Artesunate + Amodiaquine). Hiện tại hơn 92 quốc gia trên thế giới
theo khuyến cáo dùng thuốc ACTs như lựa chọn ưu tiên ñể ñiều trị
P.falciparum[48]
.
Vấn ñề ñánh giá ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét P. falciparum với một số
thuốc sốt rét hiện ñang sử dụng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu
cần thiết và thường quy, nhất là theo dõi ñáp ứng chủng P.falciparum với thuốc
sốt rét tại một số ñiểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với
chloroquine. Hiện nay ở khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới ñã và ñang thực
hiện nghiên cứu ñiểm theo dõi liên tục về ký sinh trùng sốt rét P. falciparum và
P. vivax nhạy và kháng với chloroquine sau thời gian dài hạn chế sử dụng và

42. 3
hiệu lực các phác ñồ ñiều trị sốt rét phối hợp mới. Thuốc phối hợp CV- Artecan
hay Arterakin là các thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine
phosphate (DHA + PP) ñược Bộ Y tế ñưa vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu
và trong chương trình phòng chống sốt rét quốc gia từ ñầu năm 2007, ñến nay
hơn 3 năm dùng thuốc này tại hầu hết các vùng có lưu hành sốt rét của Việt
Nam. Do ñó, một nghiên cứu tiếp theo nhằm ñánh giá hiệu lực và tính dung nạp
thuốc phối hợp (DHA + PP) trên các bệnh nhân sốt rét, ñặc biệt nhiễm
Plasmodium falciparum là hết sức quan trọng, nhận ñịnh thực chất diễn biến
kháng thuốc của chủng P. falciparum và ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù
hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách
thuốc sốt rét ở nước ta[1],[2]
.
Trên cơ sở ñó, ñề tài “Đánh giá hiệu lực của Dihydroartemisinine phối
hợp piperaquine phosphate trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do
Plasmodium falciparum tại huyện Kon Ch’ro, Gia Lai, 2009-2010” ñược tiến
hành nhằm ñạt ñược mục tiêu:
Mục tiêu tổng quát:
Đánh giá ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với thuốc
sốt rét phối hợp Dihydroartemisinine + piperaquine phosphate và tính an toàn
của phác ñồ.
Mục tiêu cụ thể:
1. Đánh giá hiệu lực phác ñồ thuốc sốt rét phối hợp Dihydroartemisinine +
piperaquine phosphate trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng
Plasmodium falciparum;
2. Đánh giá một số tác dụng phụ không mong muốn từ phác ñồ thuốc sốt rét
phối hợp Dihydroartemisinine + piperaquine phosphate trên bệnh nhân.

43. 4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành nặng,
gây tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu
vực Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét ñã gây mắc và tử vong lên ñến
hàng triệu người, trong ñó ñặc biệt ở châu Phi và khu vực Đông Nam Á. Bệnh
sốt rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng
ñến sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng ñồng dân các vùng miền núi và cao
nguyên Việt Nam. Mặc dù, tình hình sốt rét trong thời gian gần 20 năm qua ñã
giảm thấp, song khu vực miền Trung - Tây Nguyên vẫn phải ñối mặt với thách
thức và khó khăn do ñặc ñiểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính vẫn tồn
tại, cơ cấu ký sinh trùng sốt rét P. falciparum chiếm trên 80%, dân di biến ñộng
quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, trong ñó phải kể ñến
tình trạng ña kháng thuốc sốt rét ñang lan rộng tại các vùng trọng ñiểm sốt rét,
dẫn ñến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và
tử vong sốt rét cao hơn.
Về ñịnh nghĩa, kháng thuốc sốt rét là khả năng của một chủng ký sinh
trùng sốt rét sống sót hoặc nhân lên mặc dù ñã ñược chỉ ñịnh một liều thuốc sốt
rét hợp lý và bản thân bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường. Kháng với một
chất thuốc sốt rét có thể là một hậu quả của mối liên quan ñáp ứng giữa nồng ñộ
- hiệu quả của thuốc ñó. Vì ñặc tính dược ñộng học của thuốc sốt rét thay ñổi rất
rộng tùy thuộc giữa các bệnh nhân với nhau, khi xét về ñịnh nghĩa của kháng
thuốc sốt rét cũng có khi gặp phải trường hợp nồng ñộ thuốc trong huyết tương
bình thường (vì chúng còn liên ñới ñến chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc
trong cơ thể). Kháng thuốc sốt rét (antimalarial drug resistance) không nhất thiết
luôn xem nó như một trường hợp thất bại ñiều trị (treatment failure) nghĩa là thất
bại với việc làm sạch ký sinh trùng trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu
chứng lâm sàng khi ñã chỉ ñịnh ñúng thuốc sốt rét[43],[46]
. Do vậy, trong khi

44. 5
kháng thuốc ắt sẽ dẫn ñến thất bại ñiều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp
thất bại ñiều trị ñều là do kháng thuốc. Thất bại ñiều trị có thể do sử dụng liều
không ñúng, vấn ñề chấp nhận ñiều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém,
tương tác giữa các thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn ñoán nhầm
bệnh,…[47],[48]
.
Hiện tại, tình trạng kháng thuốc sốt rét diễn biến rất phức tạp, nên việc
giám sát cần xem như một công việc thường quy ñể theo dõi sự xuất hiện kháng
cũng như quy mô lan rộng là cần thiết. Các thông tin ghi nhận ñược từ các
nghiên cứu kháng thuốc sẽ giúp hướng dẫn lựa chọn phác ñồ ñiều trị và tiên
ñoán mô hình kháng trong tương lai[47]
.
1.1. Tình hình ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc trên thế giới
Lịch sử kháng thuốc sốt rét ñã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình
và quy mô ký sinh trùng sốt rét, ñặc biệt là loài Plasmodium falciparum kháng
thuốc trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu ñánh giá hiệu lực thuốc
sốt rét toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO., 2009) cũng chứng minh rằng
dùng thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một
trong những nguyên nhân làm Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất
cả các loại thuốc sốt rét [20],[32]
. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra ñời ñã
xuất hiện kháng ngay sau ñó chưa ñầy 1 năm (Fansidar-sulfadoxine -
pyrimethamine ra ñời năm 1967 và cũng trong năm ñó xuất hiện kháng;
Atovaquone ra ñời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm1949) [17]
hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5 - 7 năm (chloroquine ra ñời 1945 và
xuất hiện kháng ñầu tiên năm 1957; mefloquine ra ñời 1977 và xuất hiện kháng
1982); tuy nhiên với các thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra
ñời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi ñến
năm 1910), artemisinine và dẫn suất ra ñời vào những năm 1990 liệu có cùng số
phận với quinine và các thuốc sốt rét khác.

45. 6
Quá trình hình thành và phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai phần:
một là các yếu tố liên quan ñến di truyền phát sinh và hình thành các ñột biến
kháng và thứ hai chính là quá trình chọn lọc kháng thuốc do lan truyền ñột biến
kháng, nên kháng sẽ lan rộng (WHO., 2009). Nếu không có thuốc sốt rét, các ñột
biến kháng có thể có bất lợi về mặt sống sót và vấn ñề gia tăng áp lực thuốc cũng
nên ñánh giá trong vùng lưu hành sốt rét. Kháng với một thuốc có thể chọn lọc
kháng với một thuốc kháng mà ở ñó cơ chế kháng là tương tự (kháng chéo)
giống như vi khuẩn kháng với kháng sinh và thuốc kháng lao[47]
.
1.1.1. Ký sinh trùng P. falciparum kháng với thuốc sốt rét chloroquine
Năm 1945 chloroquin chính thức ñược ñưa vào sử dụng ñiều trị sốt rét thì
năm 1957, ñược thông báo kháng tại biên giới Colombia - Venezuela (Moore và
cs., 1961), tiếp sau ñó tại Thái Lan thông báo ñầu tiên ñã phát hiện ca sốt rét P.
falciparum kháng chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và
cs., 1961); tiếp theo ñó, P. falciparum kháng chloroquin cũng ñược phát hiện
(1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp ñầu
tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng với
chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ ñó P.
falciparum tiếp tục kháng chloroquin ở mức ñộ cao và trên diện rộng ở hầu hết
các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới. Do ñó, thuốc này nhanh chóng bị
loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia trong
ñiều trị sốt rét do P. falciparum. Trong 20 năm, P. falciparum kháng chloroquine
ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và các nước láng giềng Cambodia-
Việt Nam-Lào; tới năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar
(1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987).
Những báo cáo về kháng quinine ñược báo cáo ở tây Thái Lan là 10% với
mức ñộ kháng RI, sau ñó một số báo cáo kháng thuốc quinine cũng ñược báo cáo
tại các quốc gia châu Phi, vùng châu Á. Đặc biệt, thông báo của TCYTTG năm

46. 7
1987 cho biết P.falciparum ñã kháng với quinine ở nhiều vùng ở khu vực Đông
Nam Á, nam Mỹ, châu Phi (WHO., 1994)
Cơ chế phân tử kháng - nhạy của P. falciparum với chloroquine cũng ñã
ñược ñề cập chi tiết [19],[22],[23]
; yếu tố chuyển vận kháng thuốc chloroquine của
KSTSR (CRT_Chloroquine resistance transporter) là một proteine xuyên màng
nằm ở không bào tiêu hóa acide của ký sinh trùng sốt rét; chức năng của CRT
chưa ñược hiểu thấu ñáo, song biểu hiện bên ngoài gồm có 10 domain xuyên
màng. Ở loài KSTSR hoang dại (nhạy với chloroquine) thì chloroquine tích tụ
với nồng ñộ cao bên trong không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang
không bào nên có phát huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự ñột
biến bên trong CRT có thể gây giảm nồng ñộ thuốc chloroquine nên gây ra tình
trạng kháng thuốc hoặc không ñáp ứng với thuốc này, so sánh giữa CRT với các
thành viên khác trong họ protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn ñể xem xét vai
trò CRT, ý nghĩa của sự ñột biến liên quan ñến kiểu hình kháng chloroquine
[40],[41]
. Điều này qua một số công trình cho biết có sự ñột biến tại codon76 và
codon 86 trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein CRT [19],[22],[33]
. Một số
nghiên cứu khác cho rằng kháng chloroquine là do giảm nồng ñộ thuốc trong
lysosome (Phillips., 2001; Warhurst.,2001), ñột biến kháng chloroquine có liên
quan ñến gen pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [19]
; một số yếu tố
ñược quy kết có liên quan ñến góp phần vào cơ chế kháng chloroquine bao gồm:
do dùng thuốc không ñủ liều, mức ñộ miễn dịch vật chủ, ñột biến và tần suất tái
nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillips và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991).
Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70% qua
nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, song gần ñây một số báo cáo trên thế giới
cho thấy có sự tái nhạy trở lại của P.falciparum với chloroquine (Mitamura và
cs., 2003; Laufer M.K và cs., 2006; H.H. Quang và cs., 2009) [27],[29]
, song sự tái
nhạy này liệu có bền vững hay không vẫn là một vấn ñề khi giới chuyên môn
ñang tranh luận [26]
. Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc

47. 8
chống sốt rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng như mefloquine,
halofantrine… tuy nhiên, artemisinine và dẫn suất là loại thuốc ñược ưu tiên lựa
chọn hiện nay [32]
. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa trên
hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, ñộ an toàn cao, ñộc tính thấp, ít tác dụng
phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng ñồng [48]
.
1.1.2. Ký sinh trùng P. vivax kháng với thuốc sốt rét chloroquine: một khía
cạnh liên quan ñến hiệu lực thuốc sốt rét quan trọng
Mặc dù phần lớn các trường hợp sốt rét ác tính, tử vong và mắc bệnh ñều
quy kết cho P. falciparum, song P. vivax cũng ảnh hưởng ñến gần 100 triệu
người mỗi năm trên toàn cầu. 10 - 20% số ca P. vivax trên toàn cầu là ở châu
Phi, nam Sahara; tại vùng Đông và Nam Phi, P. vivax chiếm khoảng 10% và
riêng tại Tây và Trung Phi, P. vivax chiếm dưới 1%. Ngoài châu Phi, P. vivax
chiếm trên 50% và trong ñó ñó 80 - 90% số ca là nằm ở các quốc gia Trung
Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10 - 20% là nằm ở các quốc gia Trung
và Nam Mỹ[43],[47]
. Cùng với sốt rét do P. falciparum, thì P. vivax góp phần vào
quá trình ñói nghèo, tăng tỷ lệ bệnh trong mô hình bệnh tại các quốc gia ở trên;
vả lại, dù không nhiều, song gần ñây sốt rét do P. vivax có báo cáo là gây nên
các bệnh cảnh sốt rét ác tính và tử vong, ñặc biệt tại Ấn Độ, một phần không thể
không nghĩ ñến sự giảm ñáp ứng của P. vivax với thuốc.
Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn
nghiêm trọng trên thế giới là một khó khăn lớn cho việc lựa chọn các thuốc ñiều
trị sốt rét. Ở Việt Nam P. falciparum kháng cao với chloroquine, fansidar,
mefloquine và giảm ñáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng; ngay
cả thuốc Artemisinine và dẫn chất Artesunate ñược tiến hành thử nghiệm lâm
sàng và chính thức ñưa vào sử dụng trong CTQGPCSR ở Việt Nam từ những
năm 1990 có vai trò quan trọng trong trong việc hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh và tử
vong do sốt rét. Song, thông báo mới nhất cho biết thuốc Artemisinine ñã bị
kháng tại khu vực biên giới Thái Lan - Cambodia có thể làm thất bại các thành
quả của chương trình phòng chống sốt rét toàn cầu và ñe dọa nếu nó lan sang các

48. 9
quốc gia láng giềng và phạm vi rộng hơn - toàn cầu. Chloroquine là một thuốc
diệt thể phân liệt mô có hiệu quả hơn 50 năm qua trong việc phòng bệnh và ñiều
trị sốt rét do P. vivax. Mãi cho ñến thập kỷ trước thuốc chloroquine vẫn còn nhạy
với loài ký sinh trùng này. Song, tỷ lệ kháng cao với chloroquine ñã ñược báo
cáo lần ñầu tiên tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), tiếp ñó tại
Indonesia (Baird và cs., 1991) khoảng chừng 10% và hiện nay nhiều báo cáo cho
biết thực trạng kháng của P. vivax với chloroquine lan rộng khắp các vùng trên
thế giới (Myat Phone Kyaw và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs.,
P.T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008; Tjitra E và cs.,
2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009)[47],[48]
.
So với P. falciparum kháng CQ lần ñầu tiên là năm 1957 tại biên giới
Colombia -Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P. vivax kháng CQ hình thành và
xuất hiện muộn hơn và lần ñầu tiên phát hiện tại Papua New Guinea (Rieckman
và cs., 1989). Về tính lan rộng của P. falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng
tại Papua New Guinea, tiếp ñó là báo cáo P. falciparum kháng CQ năm 1959 ở
biên giới Colombia - Venezuela (Peters và cs., 1960); biên giới Cambodia-Thái
Lan (Harinasuta và cs.,1961); tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell,
Brewer và Alving., 1963); từ ñó P.falciparum tiếp tục kháng CQ ở mức ñộ cao
và trên diện rộng ở hầu hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới. Trong
vòng 20 năm, P. falciparum kháng CQ ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái
Lan và các nước láng giềng Cambodia, Việt Nam, Lào; tới năm 1978 xuất hiện
kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984),
Cameroon (1985), Nigeria (1987). Do ñó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi
danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc các quốc gia từ những năm
1990. Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70%
qua nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, song gần ñây một số báo cáo trên thế
giới cho thấy có sự tái nhạy trở lại của P. falciparum với CQ (Mitamura và cs.,
2003; Laufer M.K và cs., 2006), song sự tái nhạy này liệu có bền vững không
vẫn là một vấn ñề giới chuyên môn ñang tranh luận[7],[10],[27]
.

49. 10
Một ñiểm khác thứ hai trong kháng thuốc giữa P. falciparum và P. vivax
là trong khi cơ chế kháng của P. vivax với CQ vấn chưa hiểu hết thì cơ chế
kháng phân tử của P.falciparum lại rõ ràng: cơ chế phân tử kháng - nhạy của P.
falciparum với CQ cũng ñã ñược ñề cập chi tiết; yếu tố chuyển vận kháng thuốc
CQ là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa của KSTSR; chức
năng chưa ñược hiểu hết, song biểu hiện bên ngoài gồm có 10 domain xuyên
màng. Ở loài KSTSR hoang dại (nhạy với CQ) thì CQ tích tụ với nồng ñộ cao
bên trong không bào và nó tạo ra tương tác qua lại, nên phát huy tác dụng tiêu
diệt KSTSR nhanh[27]
. Sự ñột biến nội tại có thể gây giảm nồng ñộ thuốc CQ nên
gây ra tình trạng kháng hoặc không ñáp ứng với thuốc sốt rét này. Điều này qua
một số công trình nghiên cứu cho biết có sự ñột biến tại codon76 và codon 86
trên vùng mà có liên quan lựa chọn với protein chuyển vận. Một số nghiên cứu
khác cho rằng kháng CQ là do giảm nồng ñộ thuốc trong lysosome (Phillips.,
2001; Warhurst., 2001), hay ñột biến kháng CQ có liên quan ñến gen Pfmdr-1
(Warhurst và cs., 2001), Pfmdr-1 và Pfcrt T76.
Một số yếu tố ñược quy kết có liên quan ñến góp phần vào cơ chế kháng
CQ bao gồm: do dùng thuốc không ñủ liều, mức ñộ miễn dịch vật chủ, ñột biến
và tần suất tái nhiễm (Hombhanje và cs., 1997; Phillips và cs., 2001; Werndorfer
và cs., 1991). Nhiều công trình nghiên cứu in vivo trên thế giới tại các lục ñịa
cho thấy KSTSR P. vivax ñã kháng với thuốc CQ với các tỷ lệ khác nhau.
Trường hợp ñầu tiên kháng với CQ tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs.,
1989), sau ñó xuất hiện tại Indonesia (Baird và cs.,1991); một nghiên cứu tiếp
theo cũng tiến hành phía tây tỉnh Kalimantan, Indonesia khi ñánh giá hiệu lực
phác ñồ CQ trên một vùng có tỷ lệ nhiễm P. vivax 72%, qua theo dõi 28 ngày ñủ
liệu trình với 52 trường hợp, kết quả cho thấy 12/52 (23.08%) là xuất hiện lại thể
vô tính P. vivax trong vòng 28 ngày theo dõi và thời ñiểm xuất hiện lại P. vivax
là thường vào D12 (Fryauff DJ và Tuti S., 1998). Gần ñây, một nghiên cứu ña
trung tâm tiến hành tại Alor, quần ñảo Lesser Sundas, phía ñông Indonesia trên
36 bệnh nhân, kết quả phân tích cho biết 3/36 (8.33%) trường hợp thất bại ñiều

50. 11
trị sớm vào D2-3, 2/36 (5.56%) xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào D7, 10 trường
hợp xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào ngày D14, 2 (5.56%) trường hợp vào D21
và 1 trường hợp (2.78%) vào ngày D28, tính chung tỷ lệ kháng trên 50% (Sutano
I và cs., 2009). Sốt rét trên trẻ em vẫn còn là gánh nặng rất lớn và là vấn ñề y tế
quan tâm tại quốc gia Pakistan, qua nghiên cứu ñánh giá hiệu lực phác ñồ CQ tại
bệnh viện Mirpurkhas, Sindh cho thấy 19% số ca P. vivax kháng thuốc CQ và
phải thay thế phác ñồ bằng Halofantrin (Memon IA và cs., 1998). Tại Colombia,
cũng có 2 vùng có tỷ lệ P. vivax cao và qua một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng
11% và các trường hợp này xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D11, D26 (Soto J
và cs., 2001).
Ấn Độ là quốc gia với tình hình sốt rét khá phức tạp, ñặc biệt hơn là tỷ lệ
P. vivax tại ñây cũng không nhỏ, trường hợp P. vivax kháng CQ ñầu tiên là vào
năm 1995 (Nandy A và cs., 2003), nghiên cứu thứ hai tiến hành tại 5 làng thuộc
khu vực Nadiad taluka, quận Kheda, tỉnh Gujarat ñánh giá hiệu lực CQ liệu trình
5 ngày cũng cho thấy có tỷ lệ tái phát 28.31%, tỷ lệ tái phát cao nhất ở nhóm tuổi
từ 5 - 10, không có sự khác biệt giữa nam và nữ, chủ yếu là thời gian tái phát
ngắn sau 2 - 3 tháng, thời gian tái phát dài nhất là 17 tháng chỉ có 1 trường hợp
(Srivastava HC và cs., 1996); Nghiên cứu thứ ba tiến hành tại Mumbai, Ấn Độ
ñánh giá hiệu lực phác ñồ trên 283 trường hợp nhiễm P. vivax với phác ñồ CQ,
ñiểm thú vị trong nghiên cứu này là thời gian theo dõi rất dài, lên ñến 12 tháng,
tổng số 150/283 trường hợp theo dõi ñủ 12 tháng thì có ñến 19 ca tái phát, 17/19
ca ñó tái phát trong vòng 6 tháng ñầu và xác ñịnh là dòng Chesson, sau ñó các
tác giả ñề nghị nếu ñã theo dõi hiệu lực ñối với P. vivax thì nên theo dõi liệu
trình dài ít nhất 6 tháng (Gogtay NJ và cs., 2000). Tiếp ñó, một nghiên cứu thứ 4
tiến hành nhằm ñánh giá hiệu lực CQ trên bệnh nhân mắc P. vivax tại Calcutta
và Orissa, Ấn Độ trên 800 trường hợp từ năm 1998 - 2001 cho kết quả theo dõi
ñủ liệu trình là 480 và có 6 trường hợp kháng thuốc CQ (1.25%) và thời ñiểm
vẫn còn lại KSTSR P. vivax là D5 (Nandy A, Addy M., 2003).

51. 12
Nhận ñịnh vấn ñề P. vivax kháng CQ tại châu Phi, châu Á và Nam Mỹ, nên
nhằm ñánh giá thực trạng tại Thái Lan, nhóm nghiên cứu cũng ñã tiến hành ñánh
giá hiệu lực phác ñồ CQ liệu trình 3 ngày trên 886 bệnh nhân từ năm 1992-1997,
sau ñó cho dùng ngẫu nhiễn Primaquine, kết quả cho thấy trong vòng 7 ngày
theo dõi ñều sạch KSTSR, song từ D8 ñến D28 thì có 4 trường hợp (0.45%) xuất
hiện lại P. vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và nhóm không dùng
Primaquine (Looareesuwan S và cs., 1999). Cũng tại Thái Lan, ñến năm 2003,
một nghiên cứu khác ñánh giá hiệu lực CQ trên 161 bệnh nhân và có chỉ ñịnh
thuốc Primaquine vào ngày D28 (dùng 14 ngày liên tiếp theo liều chuẩn khuyến
cáo WHO), tất cả bệnh nhân ñều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường
hợp (0.62%) kháng thuốc (Vijaykadga S và cs., 2004).
Vấn ñề kháng thuốc CQ do P. vivax dường như ñang nổi lên tại vùng
Dawei, Myanmar gần biến giới Thái Lan - Myanmar, trong thời gian 2002 -
2003, tổng số 235 bệnh nhân mắc sốt rét do P. vivax ñược ñánh giá hiệu lực thì
có ñến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KSTSR và ñược xem là thất bại ñiều trị,
59.4% trong số xuất hiện lại KSTSR là khác dòng. Có 2 trường hợp (0.8%)
trường hợp xuất hiện vào D14 có nồng ñộ CQ + DCQ 100 ng/ml và xem là
nhiễm ký sinh trùng kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần ñầu theo
dõi và cũng xác ñịnh là kháng (Guthmann JP và cs., 2008). Nghiên cứu tại thành
phố Laza, Myanmar gần khu vực biên giới Trung Quốc - Myanmar trên 48 bệnh
nhân nhiễm P. vivax chia làm 2 nhóm ngẫu nhiên A và B, mỗi ca bệnh trong
nhóm A nhận tổng liều 1200mg base liệu trình 3 ngày (600mg ngày ñầu và
300mg mỗi ngày sau ñó), nhóm B nhận tổng liều 1500mg base trong 3 ngày
(750mg ngày ñầu và 375mg mỗi ngày sau ñó). Kết quả cho thấy tất cả bệnh nhân
ñều sạch ký sinh trùng trong vòng 3 ngày, tỷ lệ chữa khỏi là 100%, nghĩa là vùng
này vẫn còn nhạy với thuốc CQ (Liang GL và Udomsangpetch R., 2009).
Nghiên cứu tiến hành tại 2 vùng Karacadag và Sekerli của tỉnh Sanliurfa,
ñông nam Thỗ Nhĩ Kỳ cũng cho thấy hiệu lực CQ giảm và cụ thể có 20.9%
trường hợp thất bại ñiều trị CQ với P. vivax và thời ñiểm xuất hiện lại P. vivax

52. 13
là từ D3-D28 (Kurcer MA và cs., 2006), nghĩa là có thất bại ñiều trị sớm. Nghiên
cứu tại vùng Debre Zeit, Ethiopia với số mẫu theo dõi ñủ là 87, liệu trình 28
ngày cho kết quả kháng 4.82% với CQ (Teka H. và cs., 2008); một nghiên cứu
khác cũng tiến hành trên ñất nước Ethiopia - một quốc gia có tỷ lệ P. vivax trong
cơ cấu KSTSR chiếm ñến 40%, vùng thực hiện là thị trấn Serbo, Jimma, kết quả
cho tỷ lệ kháng với CQ là 3.6% (n = 78) và kết quả này thất bại hoàn toàn không
có liên quan ñến nồng ñộ thuốc qua kỹ thuật ño nồng ñộ CQ và chất chuyển hóa
Desethylchloroquine tại thời ñiểm xuất hiện lại KSTSR (Ketema T. và cs.,
2009), riêng nghiên cứu trong thời gian 2003 - 2007 tại Hàn Quốc với số ca 484,
chỉ có 2/484 trường hợp kháng (0.41%) với CQ (Lee KS, Kim TH., 2009) dù
Hàn Quốc ñược biết là xứ sở với tỷ lệ P. vivax trong cơ cấu KSTSR rất cao.
Vấn ñề ña kháng thuốc của P. vivax cũng ñược ghi nhận có liên quan ñến
SRAT và tử vong trong các nghiên cứu tiến cứu (Tjitra E và cs., 2008), ña kháng
thuốc lan rộng khắp ở châu Á - Thái Bình Dương và Nam Mỹ. Nhiều nghiên cứu
tiến hành tại Timika của Indonesia, Papua New Guinea, Thái Lan và Ấn Độ cho
thấy P. vivax cũng gây ra các trường hợp SRAT, với tỷ lệ từ các báo cáo là 21-
27% qua xét nghiệm nhiều kỹ thuật ñối chứng chỉ nhiễm ñơn thuần P. vivax
(Tjitra E và cs., 2008) và tử vong do P. vivax liên quan ñến các trường hợp như
thế cũng dao ñộng khoảng 0.8 - 1.6% (Tjitra và cs., 2008; Price RN và cs.,
2009) và nhóm nghiên cứu cũng nêu bật ñược các biến chứng hay gặp trên các
ca SRAT và tử vong như thiếu máu nặng, suy hô hấp (Price RN., 2009), rối loạn
huyết ñộng (Douglas NM và cs.,2009), hôn mê trong thể não (Tjitra E và cs.,
2008). Nghiên cứu tại Timika, Papua của Indonesia giai ñoạn 2004 - 2007 cho
biết tỷ lệ sốt rét ác tính do P. vivax 23%, thiếu máu nặng ñến 87% (Tjitra E và
Anstey NM., 2008).
Trong khi các nghiên cứu trên in vivo ñã kết luận có tình trạng kháng thuốc
và giảm nhạy với CQ do KSTSR P. vivax hầu khắp tại các vùng sốt rét lưu hành,
thì một vài nghiên cứu trên in vitro, ñánh giá sự nhạy cảm của thể tư dưỡng từ 11
phân lập lâm sàng P. vivax thu thập từ Thái Lan ñể ñánh giá hiệu lực ñối với CQ.

53. 14
Kết quả cho thấy có sự giảm nhạy của thể tư dưỡng P. vivax với CQ mặc dù khi
ñã tăng nồng ñộ ức chế tư dưỡng nhiều lần (thậm chí 100nM) mà vẫn phát
triển thành schizontes ñược, ñiều này khiến chúng ta ñặt câu hỏi liệu có vấn ñề gì
liên quan ñến dược lực học và ñây chính là ñiểm nổi bật khác biệt chính trong
hoạt tính giữa P. vivax so với P.falciparum (Sharrock WW và cs., 2008).
Một nghiên cứu có ñánh giá chi tiết khía cạnh phân tử về tính ña hình, ñột
biến của gen Pvmdr1 và pvcrt-o của kháng CQ do P. vivax tại 6 vùng nghiên
cứu khắp quốc gia Madagascar, giải trình tự ñược tiến hành ñể phân tích tính ña
hình của gen Pvmdr-o (exon 1-6) và gen pvmdr-1, kết quả cho biết tỷ lệ thất bại
ñiều trị sau hiệu chỉnh bằng PCR là từ 0 - 14.8%, trung bình là 5.1%, có sự ñột
biến trên gen Pvmdr-1, gồm có 5 ñột biến mới và 4/5 số này có tần số ñột biến
thấp (1.3 - 7.5%), trong khi ñột biến S513R có tần số ñột biến cao hơn (96.3%),
5 loại ñột biến khác có cả Y976F có tần số 97.8-100%, số liệu trên cho thấy các
phân lập P. vivax kháng CQ hiện ñã xuất hiện ở Madagascar (Barnadas C và
Ratsimbasoa A., 2008). Một nghiên cứu khác ñánh giá mối liên quan sự tái xuất
hiện KSTSR P. vivax với ñộng lực quần thể tại khu vực Amazon, qua phân tích
cho thấy tỷ lệ tái phát P. vivax ñến 26 - 40% trong thời gian theo dõi 180 ngày
sau ñiều trị tại vùng sốt rét lan truyền thấp (Orjuela-Sachez P và cs., 2009).
Tái phát do sự tái hoạt của thể ngủ khi nhiễm phải KSTSR P. vivax, chính
vì vậy, khi có xuất hiện KSTSR P. vivax trong máu sau khi ñiều trị có thể do tái
phát (relapse), tái phát sớm do sự sống sót của ký sinh trùng thể vô tính do ñiều
trị không dứt ñiểm (recrudescence) hoặc tái nhiễm (reinfection), cả 3 thuật ngữ
này ñều rất khó phân biệt một cách tin cậy. Sự tái phát không thể tiên ñoán vào
lúc nào, có thể là vài tháng ñến vài năm và tác nhân nào thúc ñẩy tiến trình tái
hoạt ñến nay vẫn chưa thấu hiểu ( Nicolas X và cs., 2000). Một nghiên cứu ña
trung tâm và tại ña quốc gia, ñánh giá hiệu lực trên 149 bệnh nhân nhiễm P.
vivax, trong ñó tại Thái Lan có 36 bệnh nhân (n =36), Myanmar (n =75) và Ấn
Độ (n = 38), kết quả qua phân tích giải trình tự cho biết có 107/149 bệnh nhân
(72%) có xuất hiện lại KSTSR (78% ở nhóm bệnh nhân Thái Lan, 75% ở

54. 15
Myanmar và 63% ở Ấn Độ). Trong 61% ở nhóm bệnh nhân Thái Lan và
Myanmar và 55% ở Ấn Độ không thấy kiểu gen ký sinh trùng giống như kiểu
gen ban ñầu bệnh nhân nhiễm và gây sốt rét cấp tính, do vậy chưa thể kết luận rõ
ràng (Imwong M. và cs., 2007).
1.1.3. Ký sinh trùng sốt rét P. falciparum giảm nhạy và kháng với
Artemisinine và các dẫn suất
Artemisinine là một chất qinghaosu cấu trúc sesquiterpene lactone chiết
xuất từ lá của cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua) hay còn gọi là cây cỏ
ngọt, chất này ñã ñược sử dụng hơn 1000 năm trong y học cổ truyền Trung Quốc
ñể ñiều trị sốt và có mặt trong ít nhất 52 bài thuốc cổ truyền Trung Quốc[46]
.
Artemisinine có tiềm năng tác ñộng và diệt nhanh từ thể tư dưỡng trẻ ñến thể
phân liệt già và một số nghiên cứu chỉ ra thuốc có thể ức chế hình thành giao bào
qua trung gian làm giảm các giai ñoạn khác nhau trong chu kỳ của KSTSR.
Dihydroartemisinine (DHA) là một dẫn suất và chất chuyển hóa chính của
artemisinine, về hiệu lực có thể sánh ngang với artemisinine và artesunate[47]
.
Đã có nhiều báo cáo về phác ñồ ñơn trị liệu artesunate trong thời gian 10
năm trở lại ñây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày ñược thử nghiệm tại
Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs., 2005; Alin
và cs., 2006; Hassan và cs., 2006) [24],[30]
. Mặc dù P.falciparum ña kháng thuốc
sốt rét nhưng thuật ngữ “kháng” ñến thời ñiểm hiện nay vẫn là “ngoại lệ” ñối với
nhóm thuốc artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta không cẩn trọng với liệu
pháp artemisinine ñơn thuần hoặc bất kỳ ñơn liệu pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ
làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh (trung bình 5 - 7%) [43],[45]
. Từ những
cảnh báo sớm ñó, WHO ñã yêu cầu các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và
bán thuốc sốt rét dưới dạng ñơn trị liệu artemisinine hoặc dẫn suất vào ñầu năm
2006 [43]
. Thực tế lâm sàng ñiều trị sốt rét ñến nay chưa báo cáo kháng thuốc
artemisinine, nhưng mô hình kháng artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật
chủ gặm nhấm ñã khẳng ñịnh; chẳng hạn, P. yoelii hoặc P. berghei (kháng với
artemisinine và Artemether) hoặc P. chabaudi kháng với artesunate [42],[43]
. Mặc

55. 16
dù chưa có hiện tượng kháng artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng
ñủ ñể cảnh báo nguy cơ kháng thuốc artemisinine xảy ra [42]
:
- Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của artemisinine: tại
Trung Quốc, việc dùng artemisinine ñơn trị liệu hơn một thập niên với
quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với artesunate
giảm ñáng kể từ 1988 - 1999, nồng ñộ ức chế (IC50) tăng lên gấp ñôi,
nồng ñộ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc
artemisinine dùng phác ñồ ñơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy
IC50 vẫn ổn ñịnh từ 1998-2001, nhưng IC90 và IC99 phải tăng ñến 2-4
lần, ñiều ñó có nghĩa là giảm nhạy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia
khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan, Tanzania cũng cho kết quả
tương tự như thế;
- Giảm hiệu lực thuốc artemisinine từ các nghiên cứu ñánh giá hiệu lực
quy mô ña quốc gia: hiệu quả ñiều trị của artemisinine và dẫn suất
artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71 - 87.5% nhưng tăng dần lên
ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên ñến 93.1%; tỷ lệ thất bại
ñiều trị này không những do giảm hiệu lực mà còn phụ thuộc vào mật
ñộ KSTSR trước ñiều trị;
- Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng ñơn lẻ: 4
trường hợp (2 trường hợp ở Ấn Độ và 2 trường hợp ở Thái Lan) nghi
ngờ thất bại ñiều trị, xuất hiện lại KSTSR vào các ngày D14, D21, D17,
sau khi các nhà lâm sàng ñã loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn
dịch hay bệnh lý di truyền trên các bệnh nhân này không biểu hiện gì.
Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc artesunate
ñơn trị liệu (hộp có một vỉ gồm 12 viên, hàm lượng 50mg/ viên) tại các cơ sở y
tế tư nhân và các quầy dược rất phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng thuốc không
hợp lý và không ñược quản lý hay theo dõi sau ñiều trị. Chính ñiều ñó nảy sinh
(i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ ñiểm quan trọng cho lan rộng ký sinh trùng sốt

56. 17
rét kháng thuốc, (ii) phơi nhiễm giữa KSTSR P.falciparum với liệu trình dùng
thuốc artemisinine không ñủ liệu trình ñóng một vai trò không nhỏ về mức hiệu
quả, nên cũng góp phần phát triển kháng [42]
.
Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñang ñe
dọa một số hoạt ñộng trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu quả.
Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể không
kể ñến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại ñây, hợp chất thuốc
artemisinine ñược giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, ñặc biệt ở khu vực tiểu
vùng sông Mê Kông. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc có thể
có thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, ñặc biệt là thuốc mới. Nếu không có
kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc ñầu tư tiền của vào phát triển
một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn [31]
.
Năm 2006, TCYTTG kêu gọi các công ty dược phẩm trên thế giới nhanh
chóng ñịnh hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp lý và
theo quan ñiểm chung là không dùng ñơn trị liệu, tạm dừng ngay việc sản xuất
và tiếp thị phác ñồ ñơn trị liệu artesunate nhằm trì hoãn vấn ñề kháng thuốc với
phác ñồ ñơn trị liệu Artemisinine, một loạt các quốc gia hưởng ứng, trong ñó ñặc
biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như Angola, Botswana, Congo,
Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia, Swaziland, Tanzania, Zambia,
Zimbabwe [45],[46],[47]
. Các cố gắng và nổ lực trong thời gian qua ở các nhà khoa
học là nghiên cứu cơ chế tác ñộng của thuốc sao cho phải khác với cơ chế của
các thuốc sốt rét cổ ñiển; mặt khác phải thường xuyên có biện pháp làm thế nào
trì hoãn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt rét mới bắt ñầu giới thiệu ra thị
trường. Quả thật vậy, lời khuyến cáo và kêu gọi của TCYTTG không phải là
không có cơ sở và sự thật ñã xảy ra vào ngày 25 tháng 2 năm 2009, những ca
kháng thuốc artemisinine do P. falciparum ñã xảy ra tại tỉnh Pailin của khu vực
biên giới Thái Lan - Cambodia [45]
.

57. 18
Khám phá và phát minh ra một loại thuốc sốt rét mới cần ñầu tư nhiều công
sức, tiền của và không kể ñến nguy cơ thất bại nếu như chúng ta không thực hiện
hai mặt của một vấn ñề nêu trên. Do vậy, trong khi chờ ñợi một thuốc sốt rét mới
trong tương lai, việc cần làm ngay trong thời ñiểm này chính là ‘kéo dài” hiệu quả
hay nói ñúng hơn là kéo dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ không ñể
gia tăng ñột biến kháng thuốc. Một trong những chương trình hành ñộng ñó, tập
trung vào phối hợp thuốc có thành phần artemisinine (artemisinine-based
combination therapies_ACTs) [24]
. Các phác ñồ ACTs như Coartem, CV-8,
Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin,…cũng ñã ñược
nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức trên thế giới như Thái Lan, Cambodia,
Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc, Myanmar cùng các nước châu Phi và ñã ñược
WHO khuyến cáo sử dụng.
Thử nghiệm hiệu quả ñiều trị in vivo test liên quan ñến việc ñánh giá lặp lại
và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân ñược ñiều
trị với những thuốc sốt rét ñặc hiệu. Sự tái xuất hiện KSTSR trong máu và có
hay không có tồn tại triệu chứng lâm sàng ñược xem như chỉ ñiểm giảm nhạy ñối
với KSTSR với thuốc ñó. Khi những ñánh giá như vậy ñược tiến hành ñồng thời
trong thời gian thích hợp và lựa chọn ñại diện cho vùng lưu hành sốt rét thì
chương trình quốc gia phòng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực thuốc theo
hướng mà có thể thay ñổi khuyến cáo ñiều trị hoặc chính sách thuốc ñể sớm ñủ
khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác ñồ ñó.
Gần ñây TCYTTG cũng ñã cập nhật thông tin và quy ñịnh cũng như ñưa ra
một số tiêu chuẩn trong ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét ñiều trị sốt rét do P.
falciparum và P. vivax chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả phác ñồ
thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia (“Assessment and monitoring of antimalarial drug
efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria_WHO/2007 và
2009) và có thay ñổi bổ sung tại Hội nghị ñánh giá kháng thuốc sốt rét tổ chức tại
thủ ñô Yangon, Myanmar tháng 10.2009.

58. 19
1.2. Tình hình ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc tại Việt Nam
Kể từ sau ca bệnh ñầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm
P.falciparum kháng thuốc chloroquine (1961) ở Nha Trang, Việt Nam do tác giả
Power và cộng sự báo cáo, sau ñó tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng
ñiểm sốt rét trong khu vực miền Nam, miền Trung - Tây Nguyên, từ 30 - 55%
giai ñoạn 1976 - 1984 ñến 55 - 90% giai ñoạn 1985 - 1996 (T.N.Trung và cs.,
1996), biên giới Việt - Lào (Bùi Đại và cs., 1965). Sau ñó hiện tượng kháng do
chủng P.falciparum ña kháng với các thuốc sốt rét lần lượt phát hiện: tỷ lệ ký
sinh trùng P. falciparum kháng với amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986),
với sulfadoxine/pyrimethamine 20-75% (T.N.Trung và cs., 1996). Cùng thời
ñiểm ñó, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác (quinine
và mefloquine). Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với nhóm thuốc có
hiệu lực cao artemisinin và dẫn suất ñang là thử thách lớn trong ñiều trị và quản
lý bệnh nhân sốt rét, ñặt biệt ở khu vực ña kháng thuốc sốt rét tại miền Trung-
Tây Nguyên [3],[9],[11]
.
Tại miền Bắc, từ năm 1966 - 1968, hiện tượng P. falciparum kháng
chloroquine ñược phát hiện (Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ., 1966). Tiếp theo
ñó hiện tượng kháng này tiếp tục có ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và cs., 1967) và
một số tỉnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc Thái. Riêng tại biến
giới Tây Nam, chủng P.falciparum kháng chloroquine xuất hiện sớm hơn và
nặng hơn: tỷ lệ kháng chung RI + RII + RIII ở khu vực này từ 1978 - 1979 là 85%
và tăng nhanh ñến 100% vào năm 1981- 1982 (Bùi Đại và cs., 1982) [3]
.
Quinine là một thuốc sốt rét ñược phát hiện và sử dụng trên 300 năm nay
và duy trì hiệu lực tương ñối bền vững. Tại Việt Nam, từ 1965-1970 có nhiều
thông báo về sự giảm nhạy của P. falciparum với quinine: tỷ lệ tái phát sau ñiều
trị là 56% (Bùi Đại và cs., 1965), ở miền Nam với tổng liều quinine trong 7
ngày có tỷ lệ kháng RI là 68% và RII + RIII là 7% (Bùi Đại và cs., 1972), những
năm 1985 - 1990, hiện tượng P. falciparum kháng quinine ñã ñược khẳng ñịnh

59. 20
(T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990) và ñồng thời trong thời gian này
ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung với quinine là 43,4% (N.D. Sĩ và cs., 1990).
Vì tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp và phạm vi diện rộng, nên liệu
pháp phối hợp artemisinin và dẫn suất là những thuốc hiệu lực ñể lựa chọn ñiều trị
tại Việt Nam và nhiều vài quốc gia trên thế giới. Nhưng nếu có tỷ lệ thất bại cao
của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông ñã góp phần cảnh báo
cho liên vùng và toàn cầu, tất cả những phác ñồ khuyến cáo ñiều trị của WHO
hiện tại ñều dựa trên nền dẫn suất của artemisinine. Nếu thật như vậy, thì nguy cơ
mở rộng diện kháng ñối với thuốc này sẽ xuất hiện trong thời gian không xa, nhất
là với khu vực miền Trung-Tây Nguyên có tỷ lệ sốt rét cao và tình hình kháng với
các thuốc sốt rét rất phức tạp lại càng ñược quan tâm. Một trong những chiến lược
có thể kéo dài hiệu lực lâm sàng của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ KSTSR
lựa chọn kháng thuốc là sử dụng ACTs. Chiến lược này ñã kéo theo chống kháng
thuốc sốt rét trong vùng Đông Nam Á, không chỉ ở Việt Nam. Từ những quan
ñiểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả ñiều trị và ñộ an toàn của thuốc sốt rét hoặc thuốc
phối hợp ñã rất hữu ích trong việc quyết ñịnh có hay không dùng thuốc sốt rét ưu
tiên tại các tuyến phù hợp [3]
do ñó hoạt ñộng ñánh giá hiệu lực nhóm thuốc ACTs
ñóng một vai trò quan trọng và cần ñầu tư nghiên cứu.
Một trong những thuốc ACTs ñầu tiên ra ñời tại Việt Nam là CV-8, ñây là
thuốc phối hợp có gốc artemisinine ñược Viện nghiên cứu Y học nhiệt ñới Sanya
và Trường Đại học Trung y dược Quảng Châu, Trung Quốc hợp tác với nhiều
ñơn vị nghiên cứu ở Việt Nam như Bệnh viện Chợ Rẫy - TP. Hồ Chí Minh, Viện
Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, Trung tâm ñào tạo và nghiên cứu y học cổ truyền
TP. Hồ Chí Minh, Bệnh viện ña khoa khu vực Xuân Lộc-Đồng Nai, Bệnh Viện
Tân Phú-Lâm Đồng, Bệnh viện ña khoa tỉnh Lâm Đồng, Trung tâm PCSR Bình
Thuận, Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương 26-OPC TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt
rét-KST-CT Trung ương và nhiều cơ sở y tế khác nghiên cứu từ năm 1990-2000
[11],[25]
. CV-8 có 4 thành phần (Dihydroartemisinie + Piperaquine + Primaquine +

60. 21
Trimethoprim). Qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm, phối hợp thuốc
CV-8 ñã chứng tỏ ñược các ưu ñiểm vượt trội là có hiệu lực ñiều trị cao, tỷ lệ
thất bại ñiều trị thấp, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ ACPR là
97.5-100%, thời gian ñiều trị ngắn (3 ngày), ñược cộng ñồng dễ chấp nhận, giá
thành rẻ và có thể sản xuất từ nguồn nguyên liệu hiện có trong nước. Từ năm
2003 ñến nay, phối hợp thuốc CV-8 ñã ñược chính thức bổ sung vào danh mục
thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc CV-8 vẫn còn tồn tại một số
nhược ñiểm là có ñến 4 thành phần phối hợp, trong ñó có primaquine nên không
thể chỉ ñịnh ñiều trị rộng rãi cho tất cả các ñối tượng bệnh nhân là phụ nữ có
thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người có bệnh gan thận,… nên cần phải tìm kiếm thêm
một thuốc có gốc artemisinine khác ñể phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt
rét ở nước ta [7]
.
Trên cơ sở thành công của phối hợp thuốc CV-8, một số thuốc phối hợp
Artekin (Dihydroartemisinie + Piperaquine) và thuốc phối hợp Artequick
(Artemisinie + Piperaquine) có thể ñược xem như một dạng CV-8 cải tiến khi bỏ
bớt ñi hai thành phần primaquine và trimethoprim, nhưng vẫn ñảm bảo tính hiệu
quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P. falciparum. Từ những ưu
ñiểm của ACTs, Artekin ñã ñược Bộ Y tế cho phép ñăng ký vào danh mục thuốc
sốt rét thiết yếu ở Việt Nam từ năm 2007 [1]
.
Song song nghiên cứu thuốc Artekin thì phác ñồ Artequick liệu trình ñiều
trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao, ít tác dụng phụ và ñặc biệt có nhiều triển vọng và
ñược WHO khuyến cáo khuyên dùng, hy vọng trong thời gian ñến sẽ ñưa vào sử
dụng rộng rãi trong Chương trình QGPCSR ñể ñiều trị P. falciparum kháng
thuốc tại một số nước có lưu hành sốt rét, trong ñó có Việt Nam.
Miền Trung-Tây Nguyên là khu vực trọng ñiểm sốt rét với gần 50% số mắc
sốt rét và 80% tử vong sốt rét hàng năm so với cả nước, ñặc biệt là P.falciparum
ñã ñược chứng minh là chủng ña kháng thuốc và có xu hướng giảm ñáp ứng với
artemisinine cùng một số dẫn suất Artesunate (7 - 45%), Artemisinine (7 - 50%),

61. 22
Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng ñiểm này nên khó khăn cho việc
ñiều trị sốt rét. Việc ñánh giá ñáp ứng của P. falciparum với các phác ñồ phối hợp
có artemisinine (ACTs) trên bệnh nhân sốt rét do P .falciparum là hết sức cần thiết
trước khi sử dụng thuốc này rộng rãi tại Việt Nam trong Chương trình phòng
chống sốt rét.
1.3. Tình hình sử dụng và kết quả thử nghiệm lâm sàng của thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate trên thế giới và tại Việt Nam.
Nhìn nhận vấn ñề giảm nhạy từ các thử nghiệm in vitro với thuốc
artemisinine và các dẫn suất của nó (Artesunate và Artemether, Arteether) bắt
ñầu cuối năm 2000, ñến năm 2004 - 2005 các chuyên gia của Tổ chức Y tế thế
giới về bệnh sốt rét và Chương trình sốt rét toàn cầu (Global Malaria
Programme) cho biết các chủng P. falciparum ñã ñáp ứng với các nồng ñộ thuốc
cần phải tăng dần, các nồng ñộ IC50, IC90 và IC99 ñã phải tăng lên gấp 2 ñến 3 lần
mới có thể ức chế ñược P. falciparum. Do ñó, ñến ngày 20 tháng 01 năm 2006,
WHO ñã lên tiếng cảnh báo và khuyến cáo các nhà dược phẩm trên thế giới
ngừng việc sản xuất và quảng cáo thuốc artesunate ñơn trị liệu và nên thay thế
dần bằng thuốc phối hợp có gốc Artemisinine trong chính sách thuốc tại các
quốc gia [32]
. Không bao lâu sau khi cảnh báo, thì ñến ñầu tháng 3 năm 2009,
WHO ñã chính thức công bố những ca kháng ñầu tiên với artemisinine tại biên
giới Thái Lan-Cambodia [20],[45]
Một trong những thay ñổi lớn ñó là các thử nghiệm thuốc phối hợp có gốc
Artemisinine (ACTs) như nghiên cứu Dihydroartemisinin-piperaquine (DHA +
PP) trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum ña kháng thuốc tại Thái Lan (Ashley
EA và cs., 2004) [15]
, tại Peru (Grande T và cs., 2007) [23]
; Thử nghiệm liệu trình
1 ngày một lần với DHA + PP trong xử trí P. falciparum ña chống kháng
(Ashley EA, McGready R và Hutagalung R., 2005) [15]
; hoặc DHA + PP liệu
trình 3 ngày xử trí ña chống kháng trên bệnh nhân sốt rét P. falciparum ña chống
kháng tại Việt Nam (Tran TH, Dolecek C và Pham PM., 2004) [37]
; Đánh giá

62. 23
hiệu lực và hiệu quả của DHA + PP so sánh với phối hợp Artesunate-Mefloquine
trong một nghiên cứu mở so sánh (Krudsood S và cs., 2002; Smithuis F và cs.,
2006) [35]
; hoặc một nghiên cứu ngẫu nhiên mở ñánh giá hiệu lực và tính an toàn
của phối hợp thuốc DHA + PP trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum tại
Cambodia (Janssens B và cs., 2007) [44]
tại Myanmar (Zwang J và cs., 2009); so
sánh phối hợp thuốc Artemether - Lumefantrine so với Mefloquine - Artesunate
trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum tại biên giới phía tây Thái Lan
(Hutagalung R và cs., 2005). Thử nghiệm Artekin (Artemisinine-piperaquine) so
sánh với Artesunate-mefloquine (Tangpukdee N và cs., 2005); phối hợp
Artesunate + Amodiaquine (M. Edstein và cs., 2008; Ndiaye JL và cs., 2009), so
sánh phác ñồ Artesunate-amodiaquine) với Artemisinine-piperaquine (biệt dược
Artequick), hoặc ñánh giá hiệu lực phối hợp Artemisinine-piperaquine ñơn thuần
(Krudsood S, Tangpukdee N., 2008; Faye B và cs., 2008)
Các nghiên cứu thuốc phối hợp có thể dưới dạng viên riêng lẻ khác vỉ
(Artesunate, Mefloquine, …) hoặc phối hợp liều trong một công thức viên
(Coarsucam, Artekin, Artequick, …) ñã ñược thử nghiệm tại nhiều vùng sốt rét
lưu hành Trung Quốc, Lào, Việt Nam (Ashley EA, Lwin KM và cs., 2006;
Mayxay M và cs., 2006; Ratcliff A và cs., 2007; M. Edstein và cs., 2009). Ngay
cả một số dạng phối hợp khác không có thành phần Artemisinine cũng dần dần
ñưa vào thử nghiệm tại nhiều quốc gia trên thế giới, như amodiaquine +
sulfadoxine-pyrimethamine (Zongo I và cs., 2007); Artesunate + sulfadoxine-
pyrimethamine (Tang Linghua và cs., 2007); hoặc phối hợp quinine +
Clindamycine hoặc Doxycycline [26],[28]
.
Tại Việt Nam, ngay từ ñầu những năm 1990 ñã thử nghiệm lâm sàng các
thuốc artemisinine và dẫn suất (artesunate, dihydroartemisinine) và ñầu năm
2000, các thử nghiệm ñầu tiên với thuốc ACTs như CV8 và 5 năm trở lại ñây với
các thuốc DHA + PP và artemisinine + PP, hoặc artesunate + amodiaquine,
artesunate + mefloquine (T.N.Trung và H.H.Quang.,2001) [36]
...bước ñầu cho

63. 24
hiệu lực rất cao, có nhiều phác ñồ thử nghiệm nhiều vùng cho hiệu lực lên ñến
100% (T.N.Trung và cs., 2004, 2006; N.T.Tiến và cs., 2006, 2007; N.X.Thành
và cs., 2008; H.H.Quang và cs., 2008)[38]
. Nhìn chung, với các liệu trình ngắn
ngày (2 hoặc 3 ngày), các phác ñồ thuốc phối hợp như trên ñều cho hiệu lực cao
từ 97 - 100%, một số ít có tỷ lệ thất bại ñiều trị vì nhiều lý do khoảng 1-3%
(WHO, 2009), song nhìn chung các phác ñồ ñược dùng phổ biến và rộng rãi tại
các quốc gia hiện nay và chỉ tập trung vào DHA + PP, Artemether +
Lumefantrine, Artesunate + Amodiaquine, thực tế hiện trên phạm vi toàn cầu có
ñến ít nhất 92 quốc gia ñang dùng các phác ñồ phối hợp thuốc này (WHO.,2009)
[42],[48]
.
1.4. Đặc ñiểm và yếu tố thuận lợi cho KSTSR phát sinh, hình thành kháng
thuốc sốt rét
Thuốc kháng ở một giai ñoạn của ký sinh trùng sốt rét thường kéo theo
kháng các giai ñoạn khác nhau, khi ký sinh trùng kháng thuốc bất kỳ thì chúng
có khả năng duy trì suốt vòng ñời, truyền sang ñời sau, dễ phát sinh kháng chéo
trong cùng một nhóm thuốc (chẳng hạn nhóm 4-aminoquinoleine) hoặc có khả
năng gây cho muỗi tăng nhiễm ký sinh trùng kháng [3],[16],[19].
Nguyên nhân của sự phát sinh, phát triển KSTSR kháng thuốc có thể do:
- Áp lực thuốc: khi dùng một loại thuốc trong một thời gian dài và phạm
vi rộng trong quần thể, nhất là vùng sốt rét lan truyền cao, sẽ tạo ñiều kiện
thuận lợi cho chủng biến dị, kháng tự nhiên dần dần nhân lên, thay thế những
chủng nhạy bị tiêu diệt dần dần (còn gọi là quá trình sàng lọc cạnh tranh do
áp lực thuốc). Gen nhạy và kháng thuốc của KSTSR P.falciparum là một
phức hợp ñã ñược chứng minh là nếu ñơn dòng thì sẽ có ñáp ứng khác nhau
với thuốc sốt rét (nghĩa là sẽ có dòng nhạy và dòng kháng). Khi dùng một
loại thuốc thời gian dài ngoài sự kiểm soát, không ñủ liều mà mật ñộ KSTSR
cao sẽ khó diệt tận gốc, thì chủng KSTSR dễ thích nghi dần với thuốc
[3],[16],[19].

64. 25
- Sinh thái người di biến ñộng: KSTSR thường phát sinh và phát triển ở
những nơi có nhiều nguồn bệnh, mật ñộ KSTSR cao ở quần thể chưa có
miễn dịch mới vào vùng sốt rét nặng có thể làm KSTSR kháng thuốc lan
rộng do nguồn bệnh di chuyển;
- Sự ñột biến gen, ñột biến phân tử của KSTSR cũng gây ra tình trạng kháng
thuốc sốt rét[3],[16],[19]
.
Một cách chi tiết, hiện nay nhiều tác giả ñồng ý rằng có nhiều yếu tố khác
nhau xác ñịnh có xu hướng dẫn ñến kháng thuốc sốt rét hình thành:
- Tần suất các thay ñổi nội sinh về mặt di truyền xảy ra trong quá trình phát
triển của ký sinh trùng sốt rét;
- Mức ñộ kháng thay ñổi do các ñột biến di truyền cũng như thay ñổi về cơ
chế kháng;
- Tỷ lệ và số lượng KSTSR phơi nhiễm với thuốc sốt rét cũng như nồng ñộ
của thuốc sốt rét mà tại thời ñiểm ñó ký sinh trùng ñã phơi nhiễm;
- Đặc tính về dược ñộng học, dược lực học và chất lượng của các thuốc sốt
rét;
- Về mặt bản thân bệnh nhân (dùng liều lượng, thời gian, chấp nhận ñiều
trị) cũng như mô hình sự dụng thuốc tại các cơ ở y tế trong vùng;
- Đặc tính miễn dịch của cộng ñồng ñang sống trong các vùng lan truyền
sốt rét;
- Sự xuất hiện ñồng thời các thuốc khác có hay không có ñặc tính chống sốt
rét và sự tương tác qua lại giữa các thuốc ñó khi dùng trên bệnh nhân.
1.5. Ngăn ngừa kháng thuốc bằng cách sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc
Về mặt lý thuyết, thực hành lâm sàng và ñiều trị với liệu pháp phối hợp
nhiều thuốc ñã thành công trong ñiều trị bệnh lao, phong và nhiễm HIV ñược
biết thấu ñáo với các số liệu chứng minh[43],[47]
, và nay chính các phương thức ñó
lại áp dụng trong ñiều trị sốt rét. Nếu hai thuốc có hai cơ chế tác ñộng khác nhau

65. 26
thì cơ chế kháng thuốc cũng sẽ khác nhau nên khả năng hay nói ñúng hơn là tỷ lệ
cho một KSTSR kháng với hợp chất gồm hai thuốc ñó sẽ thấp hơn khi dùng một
thuốc ñơn thuần[46],[48]
.
Phối hợp nhiều thuốc có hiệu quả khác nhau về cơ chế tác dụng và cơ chế
kháng ñã ñược chứng minh qua nhiều nghiên cứu (WHO., 2009). Ngoài ra, việc
phối hợp còn dựa trên nhiều nguyên tắc và tính hài hòa trong phối hợp, một
trong những ñặc tính chọn lựa ñó là một thuốc có thời gian bán hủy ngắn (chẳng
hạn Artemisinine và dẫn suất) phối hợp với thuốc có thời gian bán hủy dài
(piperaquine, amodiaquine, mefloquine hoặc kháng sinh) ñể tăng tác dụng lâu
dài và làm sạch ký sinh trùng một cách triệt ñể nhất. Điều này còn có ý nghĩa là
sẽ có hiệu dụng trong việc làm trì hoãn hình thành kháng thuốc, ngăn ngừa xuất
hiện kháng ở mức ñộ cao hơn, ñặc biệt tại các vùng có lan truyền sốt rét cao.

66. 27
An Trung
Hình 2.1: Bản ñồ hành chính và ñịa ñiểm nghiên cứu tại xã An Trung
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Địa ñiểm, thời gian nghiên cứu:
2.1.1. Địa ñiểm nghiên cứu:
Chọn ñịa bàn xã An Trung, huyện Kon Ch’ro, tỉnh Gia Lai thực hiện
nghiên cứu. Đây là một ñiểm thuộc vùng sốt rét lưu hành có ký sinh trùng sốt rét
P.falcipparum kháng thuốc ñại diện cho khu vực nghiên cứu Tây Nguyên.
- Xã An Trung, huyện Kon Ch’ro, tỉnh Gia Lai: thuộc ñịa bàn khu vực Tây
Nguyên. Đa số dân sống trong vùng sốt rét lưu hành nặng. Địa hình ñồi

67. 28
núi, nhiều khe suối và rừng, ñời sống kinh tế xã hội dân cư còn nhiều khó
khăn và hạn chế nhiều mặt. Phong tục tập quán còn lạc hậu, nhiều ñoàn
người ñi làm trong rừng thường xuyên cư trú và ngủ lại trong rừng và trên
rẫy, có khi ở lại 2 tuần ñến 1 tháng khiến công tác phòng chống sốt rét
phức tạp và khó kiểm soát;
- Với ñịa bàn huyện Kon Ch’ro nằm vị trí giáp ranh với các huyện Ayun
Pa, Krông Pa, Đăk Pơ và An Khê. Địa bàn huyện bao gồm có 14 xã và 1
thị trấn (Đăk Pling, Đăk Song, Sơ Ró, Đăk K’Ring, Yang Nam, Yang
Trung, An Trung, Chư Krey, Đăk Pang, Cha Long, Đăk Pơ Po, Kong
Yang, Yama); tổng số thôn, buôn là 114 với 7.483 hộ và 41.213 người
dân, dân tộc chủ yếu là dân tộc Bana và Kinh, nghề sinh sống của họ
chính yếu là làm nông và khai hoang nương rẫy; mùa sốt rét chủ yếu là
tháng 4-6 và tháng 10-12 hằng năm. Một số xã trọng ñiểm về sốt rét với
số ca mắc cao như Yama, An Trung, Yang Trung, Sơ Ró, Đăk Pơ Pho,
Cha Long, trong ñó có xã trọng ñiểm sốt rét là An Trung, 4 năm liên tiếp
từ 2006 - 2009 và 6 tháng ñầu năm 2010 với số BNSR cao tương ñối so
với các ñiểm khác trong tỉnh, hơn 95% là loại ký sinh trùng sốt rét P.
falciparum, P. vivax chỉ chiếm 2%;
2.1.2. Thời gian nghiên cứu:
- Nghiên cứu ñược thực hiện từ tháng 5/2009 - 8/2010;
- Tập trung chủ yếu vào thời ñiểm ñỉnh cao của mùa truyền bệnh sốt rét
hàng năm.
2.2. Đối tượng nghiên cứu:
2.2.1. Bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falcipparum chưa biến chứng [44],[[46]
2.2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh:
- Tuổi từ 5 - 60 tuổi;
- Nhiễm ñơn thuần loại KSTSR Plasmodium falciparum;

68. 29
- Mật ñộ thể vô tính của P. falciparum trong máu ≥ 1.000/µl máu;
- Nhiệt ñộ nách ≥ 37.5 °C hoặc nhiệt ñộ dưới lưỡi/ ñại tràng ≥ 38 °C;
- Chưa dùng một loại thuốc sốt rét nào (thông qua kiểm tra nước tiểu);
- Bệnh nhân, hoặc người giám hộ và thân nhân gia ñình ñồng ý hợp tác
nghiên cứu.
2.2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ :
- Nhỏ hơn 5 tuổi hoặc lớn hơn 60 tuổi;
- Phụ nữ ñang có thai, bệnh nhân tâm thần;
- Nôn mửa, tiêu chảy trầm trọng hoặc thể trạng không hấp thu ñược thuốc;
- Sốt rét có biến chứng hoặc mắc các bệnh nhiễm trùng phối hợp;
- Nhiễm sốt rét phối hợp P. falciparum + P. vivax hoặc loại ký sinh trùng
khác;
2.2.2. Các thuốc và liều lượng sử dụng trong nghiên cứu:
2.2.2.1. Các thuốc sốt rét sử dụng trong nghiên cứu:
- Thuốc phối hợp 40mg Dihydroartemisinine + 320mg piperaquine
phosphate, biệt dược CV Artecan®
viên nén, trong thành phần có thêm ít
tá dược PVP, tinh bột, talc, magnesi stearate, HPMC, vàng tartrazin, xanh
patent vừa ñủ 1 viên. Số lô thuốc 00108, hạn sử dụng: 12/2011, dạng ñóng
hộp, trong một hộp 10 vỉ và mỗi vỉ có 8 viên nén màu xanh lá cây, do
công ty cổ phần dược phẩm OPC sản xuất;
- Thuốc hạ sốt loại acetaminophen do Việt Nam sản xuất (do nguồn kinh
phí CTQGPCSR cấp).
2.2.2.2. Liều lượng thuốc sử dụng trong nghiên cứu:
- CV Artecan: viên nén 360mg (40mg Dihydroartemisinine + 320mg
Piperaquine phosphate), liệu trình ñiều trị 3 ngày, uống thuốc sau bữa ăn;
- Liều dùng theo bảng:

69. 30
Bảng 2.1: Liều dùng viên thuốc sốt rét phối hợp CV Artecan (DHA+PP)
Lứa tuổi
Ngày thứ nhất Ngày thứ 2 Ngày thứ 3
Giờ 0 Giờ thứ 8 Giờ thứ 24 Giờ thứ 48
3 – 6 ½ ½ ½ ½
7 – 10 1 1 1 1
11 – 14 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½
≥ 15 2 2 2 2
- Thuốc hạ sốt loại acetaminophen: viên nén hoặc gói bột, liều 15mg/kg/
ngày chia ra mỗi 4 - 6 giờ khi có sốt.
2.3. Phương pháp nghiên cứu:
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu:
Thiết kế nghiên cứu là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng. Thử
nghiệm in vivo 28 ngày ñánh giá ñáp ứng lâm sàng và KSTSR trực tiếp trên bệnh
nhân sốt rét do P. falcipparum chưa biến chứng theo quy ñịnh của WHO, 2009.
Bệnh nhân ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu ñược ñiều trị theo phác ñồ thử nghiệm và
giám sát, theo dõi trong vòng 28 ngày ñể phân loại ñánh giá hiệu lực phác ñồ.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu [46]
:
Do nghiên cứu ñược tiến hành ở thực ñịa, việc lựa chọn bệnh nhân sốt rét
ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu và cách tính cỡ mẫu nghiên cứu theo hướng dẫn ñề
cương của TCYTTG (2009) và ñính kèm ở phần phụ lục 6.
Trong nghiên cứu này, xem nếu tỷ lệ thất bại của loại thuốc sốt rét phối
hợp DHA + PP tại vùng nghiên cứu không biết trước, 20% là tỷ lệ ñược chọn ñể
ước tính tỷ lệ thất bại ñiều trị hay tỷ lệ thất bại lâm sàng quần thể ước tính p
(20%), khoảng tin cậy: 95%, ñộ chính xác (d): 10%. Khi ñó cỡ mẫu tối thiểu cần
nghiên cứu ñánh giá: n = 61 bệnh nhân.