KIỂM NGHIỆM THUỐC LƯU HÀNH TRÊN THỊ TRƯỜNG VIÊN NANG, VIÊN NÉN

1. VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TP. HỒ CHÍ MINH

2.  Lấy mẫu kiểm nghiệm
 Quy định về lấy mẫu
 Tiến hành lấy mẫu
 Tiến hành kiểm nghiệm
 Nhận mẫu
 Kiểm nghiệm, xử lý kết quả
 Trả lời kết quả
 Lưu mẫu
 Thí dụ minh họa

3.  Quy định về lấy mẫu: nhằm lấy một lượng mẫu
thuốc đại diện để có thể kết luận về chất lượng
mang tính pháp lý
 Địa điểm lấy mẫu: Trung tâm dược phẩm, kho các
doanh nghiệp sản xuất dược, công ty TNHH kinh
doanh dược phẩm, nhà thuốc bệnh viện…
 Ưu tiên lấy mẫu: thuốc có giá trị kinh tế cao, chất
lượng không ổn định, nghi ngờ thuốc giả, thuốc
kém phẩm chất…

4. LẤY MẪU THUỐC KIỂM TRA TRÊN THỊ TRƢỜNG

5.  Điều kiện cần lưu ý khi lấy mẫu
 Nơi lấy mẫu không được gây nhiễm bẩn hoặc tác động
làm thay đổi tính chất mẫu
 Người lấy mẫu: phải có chuyên môn nhất định và đáp
ứng được yêu cầu của quá trình lấy mẫu
 Ghi nhận xét sơ bồ về lô hàng và điều kiện bảo quản
mẫu lúc lấy
 Đồ đựng mẫu phải sạch, khô, không làm hỏng mẫu, có
nhãn ghi chép thông tin đầy đủ
 Sau khi lấy mẫu, phải làm biên bản, đóng gói, ghi nhãn,
niêm phong và bảo quản mẫu
 Phải có chữ ký xác nhận của đại diện nơi được lấy mẫu,
người lấy mẫu và người chứng kiến

6. Lấy mẫu thuốc thành phẩm để kiểm tra hoặc giám
sát chất lượng:
a) Việc lấy mẫu theo nguyên tắc lấy mẫu ngẫu
nhiên và phải lấy mẫu ở những vị trí khác nhau của
lô hàng.
b) Căn cứ tiêu chuẩn chất lượng thuốc, số lượng
thuốc được lấy sao cho đủ để thử nghiệm và lưu
mẫu.

7. Dạng bào chế Quy cách Số lượng đơn vị thành phẩm lấy
Đầu nguồn Cuối nguồn
Thuốc viên nén, viên
nang
1 hoạt chất
 2 hoạt chất
100
200
80
100
• Đầu nguồn: kho xí nghiệp, công ty, khoa dược bệnh viện
• Cuối nguồn: nhà thuốc, trung tâm dược phẩm

8.  Nhận mẫu: Kiểm tra mẫu còn niêm phong
không, còn đầy đủ thông tin không…
 Kiểm nghiệm, xử lý kết quả: do kiểm nghiệm
viên (tối thiểu phải qua thời gian tập sự) thực hiện
 Các bước thực hiện:
◦ Chuẩn bị tài liệu: Tiêu chuẩn dược điển, tiêu chuẩn nhà
sản xuất
◦ Chuẩn bị dụng cụ thí nghiệm, hóa chất, thuốc thử, chất
đối chiếu… theo yêu cầu của phương pháp thử
◦ Chuẩn bị thiết bị phân tích: hiệu chuẩn, kiểm tra, bảo trì

9. TỦ ĐỰNG MẪU CHỜ KIỂM NGHIỆM

10. BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM MỘT CÁCH HỢP LÝ

11. TIẾN HÀNH CÁC CHỈ TIÊU PHÂN TÍCH THEO PHƢƠNG PHÁP THỬ

12. THỰC HIỆN CHỈ TIÊU PHÂN TÍCH BẰNG
PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH DỤNG CỤ

13.  Ghi chép số liệu, nhận xét, lưu ý… khi tiến
hành thử nghiệm vào sổ tay kiểm nghiệm
viên
 Xử lý các số liệu thực nghiệm thu được để kết
luận chỉ tiêu có đạt hay không
 Viết phiếu trả lời kết quả
 Lưu mẫu kiểm nghiệm
 Đánh số cùng với số đăng ký mẫu thử
 Có nhãn ghi: mẫu lưu
 Bảo quản theo điều kiện quy định

14. Định nghĩa
 Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hay
nhiều dược chất trong vỏ nang với nhiều hình
dạng và kích thước khác nhau. Vỏ nang được làm
chủ yếu từ gelatin hoặc polyme như HPMC...
Ngoài ra trong vỏ nang còn chứa các tá dược
khác như chất hóa dẻo, chất màu, chất bảo
quản...
 Thuốc chứa trong nang có thể là dạng rắn (bột,
cốm, pellet...) hay lỏng, nửa rắn (hỗn dịch, nhũ
tương, bột nhão...).

15. VIÊN NANG CỨNG
VIÊN NANG MỀM

16. Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)
 Nếu không có các chỉ dẫn khác, yêu cầu này áp
dụng cho các thuốc nang có chứa một hoặc nhiều
dược chất, trong đó có các dược chất có hàm
lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2 % (kl/kl) so với khối
lượng thuốc trong 1 nang. Đối với nang có từ 2
dược chất trở lên, chỉ thử độ đồng đều hàm lượng
với thành phần nào có hàm lượng nhỏ như qui
định ở trên. Yêu cầu này không áp dụng cho các
nang thuốc chứa nhiều vitamin và các nguyên tố
vi lượng.

17. 70% 75% 85% 125% 130%
1 1
0
> 3 > 3
≥ 1
2-3 2-3
RETEST 20 đơn vị ngẫu nhiên
≤ 3 ≤ 3
0
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ TRÊN HÀM LƯỢNG VIÊN SO VỚI
HÀM LƯỢNG TRUNG BÌNH
Xác định hàm lượng từng đơn vị phân liều
10 đơn vị

18. ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG
Khối lượng thuốc chứa trong từng nang =
Khối lượng cả nang - Khối lượng vỏ nang
Số đơn vị thử 20
Khối lượng trung bình thuốc chứa trong nang
% chênh lệch so với khối lượng trung bình
thuốc chứa trong nang
< 300 mg 10 %
≥ 300 mg 7,5 %

19. Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)
 Nếu phép thử độ đồng đều hàm lượng đã được tiến hành với tất
cả các dược chất có trong nang thì không phải thử độ đồng đều
khối lượng.
Định tính, định lượng, tạp chất (nếu có)
 Theo qui định trong chuyên luận riêng.
Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)
 Các thuốc nang có yêu cầu thử độ hòa tan sẽ có qui định cụ thể
trong chuyên luận riêng. Không yêu cầu thử độ tan rã đối với
thuốc nang đã thử độ hòa tan.
Bảo quản
 Bảo quản trong bao bì thật kín, nhiệt độ không quá 30oC.

20. Thuốc nang cứng
 Vỏ nang cứng gồm nắp nang và thân nang hình trụ lồng khít
vào nhau bằng khớp trên vỏ nang hoặc được hàn kín sau khi
đóng thuốc. Thuốc đóng trong nang thường ở dạng rắn (bột,
hạt...). Quá trình chế tạo vỏ và đóng thuốc được thực hiện
riêng.
 Ngoài các yêu cầu chung của thuốc nang, thuốc nang cứng
phải đạt các yêu cầu sau:
Độ rã (Phụ lục 11.6)
 Nếu không có chỉ dẫn gì khác, dùng nước làm môi trường
thử, thời gian rã phải trong vòng 30 phút. Nếu thử trong môi
trường nước không đạt, thay nước bằng dung dịch acid
hydrocloric 0,1N (TT) hoặc dịch dạ dày giả (TT). Nếu nang
nổi trên mặt nước, có thể dùng đĩa đè nên.

21. Thuốc nang mềm
 Thuốc nang mềm là một khối mềm chứa dược chất và tá dược đóng trong
vỏ kín với nhiều hình dạng và kích cỡ khác nhau. Vỏ nang mềm làm bằng
hỗn hợp gelatin, chất hoá dẻo, chất màu, chất bảo quản...
 Thuốc đóng trong nang mềm thường ở dạng lỏng, dung dịch, hỗn dịch hay
nhũ tương. Quá trình chế tạo vỏ và đóng thuốc được thực hiện đồng thời.
 Thuốc nang mềm dùng để uống hoặc để đặt.
 Ngoài các yêu cầu chung của thuốc nang, thuốc nang mềm phải đạt các
yêu cầu sau:
Độ rã (Phụ lục 11.6)
 Nếu không có chỉ dẫn gì khác, dùng nước làm môi trường thử, cho đĩa vào
mỗi ống thử, thời gian rã phải trong vòng 30 phút. Nếu thử trong môi
trường nước không đạt, thay nước bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1N
(TT) hoặc dịch dạ dày giả (TT).
 Nếu dược chất có tương tác với đĩa, có thể thử không dùng đĩa.
 Nếu nang không rã do dính vào đĩa, thử lại với 6 viên khác không dùng đĩa.
Mẫu thử đạt yêu cầu nếu cả 6 viên đều rã.

22. Thuốc nang tan trong ruột
 Thuốc nang tan trong ruột là các nang cứng hay nang mềm có vỏ nang
hoặc hạt đóng nang rã trong dịch ruột. Đối với các thuốc nang đóng hạt
được bao tan ở ruột phải tiến hành thử độ hoà tan để kiểm tra sự giải
phóng dược chất theo Phụ lục 11.4 và theo chuyên luận riêng.
 Ngoài các yêu cầu chung của thuốc nang, thuốc nang tan trong ruột
phải đáp ứng được các yêu cầu:
Độ rã
 Đối với thuốc nang có vỏ nang bền với dịch dạ dày phải thử độ rã (Phụ
lục 11.6). Dùng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (TT) làm môi trường
thử. Không dùng đĩa, nếu không có chỉ dẫn gì khác, vận hành thiết bị
thử trong 2 giờ. Không có nang nào được rã hoặc nứt vỡ làm thuốc
trong nang lọt ra ngoài.
 Thay dung dịch acid bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Cho đĩa
vào mỗi ống thử, vận hành thiết bị thử trong 60 phút. Kiểm tra từng
nang, cả 6 nang phải rã hết. Nếu nang không rã do dính vào đĩa, thử
lại với 6 viên khác không dùng đĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu cả 6 viên
đều rã.

23. Thuốc nang tác dụng kéo dài
 Thuốc nang tác dụng kéo dài là thuốc nang
cứng hay nang mềm, trong đó vỏ nang hay
thuốc trong nang (hoặc cả 2) được bào chế để
dược chất giải phóng kéo dài. Phải thử độ hòa
tan theo yêu cầu qui định trong chuyên luận
riêng.

24. Phương pháp 1
 Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá một đơn vị
có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85 % đến 115 % và không có
đơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 75 % đến 125 %
của hàm lượng trung bình.
 Chế phẩm không đạt yêu cầu phép thử, nếu có quá ba đơn vị có
hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85 % đến 115 %, hoặc có một
hay nhiều đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới 75 % đến 125 %
của hàm lượng trung bình.
 Nếu hai hoặc ba đơn vị có hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85%
đến 115 %, nhưng ở trong giới hạn 75 % đến 125 % của hàm
lượng trung bình, thử lại trên 20 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế
phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu có không quá ba trong tổng số
30 đơn vị đem thử có hàm lượng nằm ngoài giới 85 % đến 115
% và không có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngoài 75 % đến
125 % của hàm lượng trung bình.

25. Phương pháp 2
 Áp dụng cho thuốc nang, thuốc bột (đơn liều), thuốc cốm
(không bao, đơn liều)
 Cân khối lượng của một nang hay một gói (thuốc bột, thuốc
cốm). Với viên nang cứng, tháo rời hai nửa vỏ nang, dùng
bông lau sạch vỏ và cân khối lượng của vỏ. Với viên nang
mềm, cắt mở nang, bóp hết thuốc ra, dùng ether hoặc dung
môi hữu cơ thích hợp rửa vỏ nang, để khô tự nhiên cho đến
khi hết mùi dung môi, cân khối lượng của vỏ nang. Với gói,
cắt mở gói, lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch bột thuốc
bám ở mặt trong, cân khối lượng vỏ gói. Khối lượng thuốc
trong nang hay gói là hiệu số giữa khối lượng nang thuốc hay
gói và khối lượng vỏ nang hay vỏ gói. Tiến hành tương tự với
19 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Tính khối lượng trung bình
của thuốc trong nang hay gói.

26. Khối lượng trung bình (KLTB) % chênh lệch so với KLTB
Nhỏ hơn 300 mg
Bằng hoặc lớn hơn 300 mg
10
7,5

27.  Phép thử này xác định viên nén hay viên nang có rã
hay không trong khoảng thời gian quy định, khi được
đặt trong môi trường lỏng ở những điều kiện thử
nghiệm chỉ định.
 Thuốc được coi là rã, khi đáp ứng một trong những
yêu cầu sau:
 a) Không còn cắn trên mặt lưới.
 b) Nếu còn cắn, đấy là khối mềm không có màng
nhận thấy rõ, không có nhân khô.
 c) Chỉ còn những mảnh vỏ bao của viên nén hoặc vỏ
nang trên mặt lưới. Nếu sử dụng đĩa (trong trường
hợp cho viên nang), các mảnh vỏ nang có thể dính
vào mặt dưới của đĩa.

28. Thiết bị
 a) Bộ giá chắc chắn đỡ 6 ống thuỷ tinh hình trụ dài 75,0 - 80,0 mm,
đường kính trong 21,5 mm và thành ống dày khoảng 2 mm.
 b) Đĩa hình trụ cho mỗi ống, đường kính 20,55 - 20,85 mm và dày
9,35 - 9,65 mm, được làm bằng chất dẻo trong suốt có tỷ trọng 1,18
- 1,20. Đĩa có 5 lỗ đường kính 2 mm, 1 lỗ ở chính giữa, 4 lỗ còn lại
nằm cách đều nhau trên vòng tròn bán kính 6 mm tính từ tâm. Có 4
rãnh cách đều nhau trên thành đĩa, ở mặt trên rãnh rộng 9,5 mm và
sâu 2,55 mm, còn ở dưới là một hình vuông cạnh 1,6 mm.
 c) Các ống được giữ thẳng đứng giữa 2 đĩa nhựa trong suốt đường
kính 90 mm và dày 6 mm, mỗi đĩa được khoét 6 lỗ. Các lỗ cách đều
nhau và cách đều tâm. Mặt dưới của đĩa nhựa phía dưới được gắn
tấm lưới đan bằng thép sợi không gỉ đường kính 0,635 mm, có mắt
lưới kích thước 2,00 mm.

29.  d) Hai đĩa nhựa được cố định cách nhau 77,5 mm bằng các thanh
kim loại (hay nhựa cứng) chốt thẳng đứng ở ngoại biên. Một thanh
kim loại được gắn chặt vào tâm đĩa nhựa phía trên, sao cho giá đỡ
ống thử lắp ráp được với bộ phận cơ có khả năng vận hành giá đỡ
chuyển động lên xuống nhẹ nhàng một khoảng 50 - 60 mm với tần
số cố định 28 - 32 lần/phút.
 e) Giá đỡ ống thử được treo trong một bình thích hợp, thường là
cốc thủy tinh dung tích 1000ml chứa chất lỏng chỉ dẫn. Thể tích chất
lỏng phải đủ, để khi giá đỡ ống thử ở vị trí cao nhất, lưới kim loại
phải ngập sâu ít nhất 15 mm so với bề mặt chất lỏng, còn khi ở vị trí
thấp nhất, lưới kim loại phải cách đáy cốc ít nhất 25 mm và miệng
các ống thử vẫn ở trên bề mặt chất lỏng.
 f) Thiết bị phù hợp để duy trì nhiệt độ chất lỏng ở 36 - 38oC.
 Thiết kế của giá đỡ ống thử có thể thay đổi, nhưng tiêu chuẩn của
ống thủy tinh và lưới kim loại phải đúng quy định.

30. Phƣơng pháp thử
 Nếu không có chỉ dẫn khác trong chuyên luận
riêng, cho vào mỗi ống thử một viên nén hoặc
viên nang. Nếu có chỉ dẫn trong chuyên luận
chung tương ứng, cho một đĩa vào mỗi ống.
Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa chất lỏng
chỉ dẫn và vận hành thiết bị theo thời gian quy
định. Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi chất lỏng. Mẫu
thử đạt yêu cầu nếu tất cả sáu viên đều rã.


31. 2
21.5
77.5
6
6
90
2.55
1.6
9.5
20.7
6
2
21.5
1.6
9.5
2
2.55
Thiết bị xác định độ rã viên nang

32. MÁY THỬ ĐỘ RÃ

33. Phƣơng pháp thử
 Cho một viên vào mỗi ống thử, không dùng đĩa, treo giá đỡ
ống thử trong cốc chứa dung dịch acid hydrocloric 0,1 N
(TT), nếu không có chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng,
vận hành thiết bị trong 120 phút. Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi
chất lỏng. Trừ các mảnh vỏ bao, không một viên nào bị rã
hay có dấu hiệu bị rạn nứt khiến hoạt chất bị hoà tan.
 Thay chất lỏng trong cốc bằng dung dịch đệm phosphat pH
6,8 (TT), cho đĩa vào ống và vận hành thiết bị trong 60
phút. Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi chất lỏng. Nếu mẫu thử
không đạt yêu cầu do viên bị dính vào đĩa, lặp lại phép thử
với 6 viên khác và không dùng đĩa. Mẫu thử đạt yêu cầu
nếu tất cả sáu viên đều rã.


34.  Phép thử này xác định tỷ lệ hòa tan hoạt chất của các dạng thuốc rắn phân liều
(viên nén và viên nang) trong những điều kiện chỉ định.
 Việc chọn thiết bị thử dựa vào các tính chất hoá lý của dạng bào chế. Nếu
không có chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng, sử dụng thiết bị kiểu giỏ quay.
Tất cả các bộ phận của thiết bị có thể tiếp xúc với chế phẩm thử hoặc môi
trường hoà tan phải trơ về mặt hoá học và không được hấp thụ, phản ứng
hoặc gây ảnh hưởng tới chế phẩm thử. Tất cả các bộ phận kim loại của thiết bị
có thể tiếp xúc với chế phẩm hoặc môi trường hoà tan phải được làm bằng
thép không gỉ thích hợp, hoặc được phủ bằng vật liệu thích hợp, để không
phản ứng hay gây trở ngại cho chế phẩm thử hoặc môi trường hoà tan.
 Ngoài bộ phận quay hay hệ thống dòng chảy qua, không một bộ phận nào của
thiết bị, kể cả môi trường đặt thiết bị, được phép gây ra chuyển động, dao động
hoặc rung động đáng kể.
 Nên dùng loại thiết bị quan sát được chế phẩm thử và bộ phận khuấy trong
suốt quá trình thử.
 Môi trường hoà tan được chỉ dẫn trong chuyên luận riêng. Nếu là dung dịch
đệm, điều chỉnh sao cho pH không lệch quá 0,05 so với pH được chỉ định trong
chuyên luận riêng. Môi trường hoà tan được loại khí trước khi thử.

35. C
A
B
10 168
+ 8 +
(9.7 0.3)
6.4 0.1
+
2
A
102 4
+ 25 2
+
(§-êng kÝnh trong)
5.1 0.5
+
B
27.0
+ 1 36.8 3
+
(§-êng kÝnh trong)
102 + 4 25 2
+
22.2 1
+
25.4 3
+
20.2 1
+
40 1
+ 42.0
+
74.5 0.5
40 1
+
19.0
9.75 0.35
+
D
r41.5
C
D
10
+
168 8
H×nh 1a
H×nh 1c
H×nh 1b H×nh 1d
THIẾT BỊ THỬ ĐỘ HÒA TAN VIÊN NANG

36. B×nh chøa
m«i tr-êng
hßa tan
B¬m Buång dßng ch¶y
®-îc æn nhiÖt
vµ bé phËn läc
Cèc høng mÉu
®Ó ph©n tÝch
Mµng läc
Khe ®Ó gi¸ ®ì
Mèi hµn
Gi¸ ®ì cho buång cì 22,6mm
+ 0.5
24.5.0
+
2.5 0.25
40 1
+
O O
3
0.8 0.05
+
Min.3
15.0
35-0
+1
22.6 0.2
+
0.5
6.5
9.5
7.5
THIẾT BỊ
Thiết bị kiểu giỏ quay
(a) Bình hình trụ C bằng thuỷ tinh borosilicat hoặc chất liệu trong suốt
khác thích hợp, đáy hình bán cầu, dung tích 1000 ml (hình 11.4.1a).
Miệng bình có viền rộng, được đậy bằng nắp có vài lỗ với một lỗ nằm ở
chính giữa.

37.  (b) Động cơ với thiết bị điều tốc có khả năng duy trì tốc độ quay
của giỏ trong phạm vi  4% so với tốc độ chỉ định trong chuyên
luận riêng. Động cơ gắn với bộ phận khuấy bao gồm trục quay A
và giỏ hình trụ B (hình 11.4.1b). Trục kim loại phải quay nhẹ
nhàng, không lắc lư. Giỏ bao gồm hai phần. Phần nắp có một lỗ
thoát nhỏ, gắn được với trục quay. Nắp có ba kẹp đàn hồi, hay
bằng cách thích hợp khác, cho phép tháo phần dưới ra để cho
chế phẩm thử vào và giữ chắc nó đồng trục với trục của bình
trong khi quay. Phần dưới có thể tháo ra là giỏ hình trụ, được làm
bằng lưới kim loại với đường kính sợi 0,254 mm và mắt lưới
vuông cạnh 0,381 mm, miệng và đáy giỏ có vòng kim loại viền
quanh. Để sử dụng trong môi trường acid, giỏ có thể được mạ
lớp vàng 2,5 m. Trong quá trình thử, khoảng cách từ giỏ đến
đáy bình được giữ trong khoảng 23 đến 27 mm.
 (c) Nồi cách thuỷ để duy trì môi trường hoà tan ở 36,5 - 37,5 oC.

40. C
A
B
10 168
+ 8 +
(9.7 0.3)
6.4 0.1
+
2
A
102 4
+ 25 2
+
(§-êng kÝnh trong)
5.1 0.5
+
B
27.0
+ 1 36.8 3
+
(§-êng kÝnh trong)
102 + 4 25 2
+
22.2 1
+
25.4 3
+
20.2 1
+
40 1
+ 42.0
+
74.5 0.5
40 1
+
19.0
9.75 0.35
+
D
r41.5
C
D
10
+
168 8
H×nh 1a
H×nh 1c
H×nh 1b H×nh 1d
Thiết bị kiểu cánh khuấy
Sử dụng thiết bị như đã mô tả ở trên, ngoại trừ trong bộ phận khuấy, giỏ được
thay bằng cánh khuấy D (hình 11.4.1c và 11.4.1d). Cánh khuấy được xoáy chặt
khít với trục quay. Lắp đặt trục quay không lệch quá 2 mm so với trục của bình và
mép dưới của cánh khuấy cách đáy bình từ 23 đến 27 mm. Thiết bị vận hành sao
cho cánh khuấy quay nhẹ nhàng, không lắc lư.

42. Phƣơng pháp thử
 Cho một thể tích quy định môi trường hoà tan đã đuổi khí vào bình,
làm ấm đến nhiệt độ 36,5 - 37,5oC. Nếu không có chỉ dẫn khác, dùng
một viên nén hay viên nang.
 Khi sử dụng thiết bị kiểu giỏ quay, cho viên nén hay viên nang vào
giỏ khô, hạ giỏ xuống đúng vị trí trước khi quay. Trong trường hợp
dùng thiết bị kiểu cánh khuấy, cho viên nén hay viên nang chìm
xuống đáy bình trước khi quay cánh khuấy. Có thể dùng dây xoắn
kim loại hay thủy tinh giữ viên thuốc nằm dưới đáy bình. Chú ý loại
bọt khí khỏi bề mặt viên. Cho thiết bị vận hành ngay lập tức với tốc
độ quay được chỉ dẫn trong chuyên luận riêng. Nếu dùng thiết bị kiểu
dòng chảy qua, cho vài viên bi thuỷ tinh đường kính 0,9 - 1,1 mm và
một viên đường kính 4,5 - 5,5 mm vào đáy hình nón để bảo vệ miệng
ống dẫn dòng chảy vào buồng. Đặt viên nén hay viên nang vào trong
hoặc trên lớp bi thuỷ tinh, hay dùng bộ phận giữ. Lắp đầu lọc và gắn
các phần với nhau bằng khoá kẹp thích hợp. Làm ấm môi trường hoà
tan đến 36,5 - 37,5 oC và dùng bơm thích hợp đẩy qua đáy buồng để
tạo dòng chảy liên tục với tốc độ quy định ( 5%).

43.  Lấy mẫu thử sau 45 phút, hoặc sau các khoảng thời gian
đã chỉ định, hay lấy mẫu liên tục. Lấy mẫu tại vị trí nằm
giữa bề mặt môi trường hoà tan và nắp giỏ hay cạnh trên
của cánh khuấy, cách thành bình ít nhất 10 mm, hoặc từ
môi trường chảy liên tục sau buồng dòng chảy qua. Ngoại
trừ trường hợp dòng liên tục với thiết bị kiểu giỏ quay hay
cánh khuấy (khi lượng chất lỏng lấy ra quay trở lại bình
thử) và lấy mẫu một lần, phải thêm một thể tích môi trường
hoà tan bằng thể tích mẫu thử đã lấy hoặc dùng phép tính
hiệu chỉnh. Lọc mẫu ở 36,5 - 37,5 oC và xác định lượng
hoạt chất được hoà tan bằng phương pháp chỉ dẫn trong
chuyên luận riêng. Thiết bị (giấy) lọc phải trơ, hấp thụ
không đáng kể hoạt chất trong mẫu, không chứa các chất
có thể bị chiết ra bởi môi trường hoà tan gây trở ngại cho
qui trình phân tích đã chỉ dẫn, và có cỡ lỗ xốp thích hợp.

44.  Lặp lại toàn bộ thử nghiệm trên với năm viên khác. Khi chỉ định
dùng một viên cho vào thiết bị thử, nếu không có chỉ dẫn khác trong
chuyên luận riêng, lượng hoạt chất được hoà tan của mỗi viên trong
số sáu viên đem thử không được ít hơn 70% lượng hoạt chất ghi
trên nhãn. Nếu có một viên không đạt yêu cầu, thử lại với sáu viên
khác và tất cả đều phải đạt.
 Khi chỉ định dùng hai hay nhiều viên hơn cho vào thiết bị thử, tiến
hành thử sáu lần liên tiếp. Trong mỗi lần thử, nếu không có chỉ dẫn
khác trong chuyên luận riêng, lượng hoạt chất được hoà tan tính
theo mỗi viên không được ít hơn 70% lượng hoạt chất ghi trên
nhãn. Không được phép thử lại.
 Nếu vỏ nang cản trở việc phân tích, lấy sạch bột thuốc của ít nhất
sáu viên nang và hoà tan vỏ nang rỗng trong thể tích môi trường
hoà tan đã qui định. Tiến hành thử như chỉ dẫn trong chuyên luận
riêng. Hệ số hiệu chỉnh không được lớn hơn 25% hàm lượng ghi
trên nhãn.


45.  Định tính:
◦ Theo các phương pháp quy định trong tiêu chuẩn
◦ Viên nang phải cho các phản ứng của các hoạt chất có trong chế
phẩm
 Định lƣợng:
 Xác định khối lượng trung bình viên, dùng 20 viện (cân cả viên, bỏ
thuốc trong nang ra và lau sạch vỏ nang, cân vỏ nang), làm đồng nhất
mẫu bằng cách nghiền với viên nang chứa bột hoặc trộn đều với nang
chứa chất lỏng.
 Tiến hành định lượng theo các phương pháp quy định trong tiêu
chuẩn.
 Hàm lượng của từng hoạt chất trong chế phẩm phải nằm trong giới
hạn cho phép.
 Tạp chất:
 Khi có yêu cầu sẽ chỉ dẫn trong chuyên luận riêng

46. Lƣợng ghi trên nhãn Chênh lẹch cho phép (%)
Tới 50 mg
Trên 50 mg tới 100 mg
Trên 100 mg
10
 7,5
 5

47.  Là nang cứng có chứa ampicilin khan hoặc
ampicilin trihydrat.
 Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong
chuyên luận “Thuốc nang” (Phụ lục 1.13) và các
yêu cầu sau đây:
 Hàm lƣợng ampicilin, C16H19N3O4S, từ 90,0 đến
110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn (tính theo
chế phẩm khan).

48. Chỉ tiêu Yêu cầu Phƣơng pháp thử
Tính chất Nang cứng, bột thuốc trong nang màu
trắng ngà, không mùi hay gần như không
mùi.
Cảm quan
Định tính ampicilin Theo chuyên luận riêng
Độ đồng đều khối lượng Khối lượng trung bình  7,5% Theo chuyên luận chung
Độ hòa tan Không được ít hơn 80,0% lượng
ampicilin, C16H19N3O4S, so với lượng ghi
trên nhãn được hoà tan trong 60 phút.
Theo chuyên luận riêng
Mất khối lượng do làm khô Lượng mất đi phải từ 10,0 đến 15,0% khi
chế phẩm chứa ampicilin trihydrat. Lượng
mất đi không được lớn hơn 4% khi chế
phẩm chứa ampicilin khan
Sấy trong chân không dưới áp
suất 5 mmHg ở 60OC trong 3 giờ.
Định lượng Hàm lƣợng ampicilin, C16H19N3O4S, từ
90,0 đến 110,0% so với hàm lượng ghi
trên nhãn (tính theo chế phẩm khan).
Theo chuyên luận riêng

49.  Thuốc thử Fehling (TT)
 Hòa tan 69,28 g đồng sulfat pentahydrat trong 1 lít
nước (Fehling A)
 Hòa tan 346 g kali natri tartrat tetrahydrat trong 1 lít
nước (Fehling B)
 Pha đồng lượng dung dịch Fehling A và B
 Dung dịch natri hydrocarbonat 4,2%
 Hòa tan 4,2 g natri hydrocarbonat (TT) trong nước vừa
đủ 100 ml.

50. Định tính
 A. Lấy một lượng bột viên đã nghiền mịn tương ứng khoảng 10 mg ampicilin, thêm 10
ml nước, lắc kỹ, lọc. Thêm vào dịch lọc 2 ml thuốc thử Fehling (TT), xuất hiện ngay
màu tím đỏ.
 B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)
 Bản mỏng: Silica gel GF254 đã hoạt hoá ở 100 0C trong 1 giờ.
 Dung môi khai triển: Aceton - dung dịch amoni acetat 15,4%(TT) đã được điều chỉnh
tới pH 5,0 bằng acid acetic băng (TT) (10 : 90).
 Dung dịch thử: Lắc một lượng bột viên tương ứng 125 mg ampicilin trong 50 ml trong
dung dịch natri hydrocarbonat 4,2% (TT).
 Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch ampicilin trihydrat chuẩn 0,25% pha trong dung
dịch natri hydrocarbonat 4,2% (TT).
 Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,25% ampicilin trihydrat chuẩn và 0,25%
amoxicilin trihydrat chuẩn, pha trong dung dịch natri hydrocarbonat 4,2% (TT).
 Cách tiến hành: Chấm riêng biệt 2 l mỗi dung dịch trên lên bản mỏng. Triển khai sắc
ký đến khi dung môi đi được khoảng 15 cm, lấy bản mỏng ra, để khô ngoài không khí,
đặt bản mỏng vào bình có hơi iod đến khi xuất hiện các vết, quan sát dưới ánh sáng
ban ngày. Trên sắc ký đồ thu được, vết chính của dung dịch thử và dung dịch đối
chiếu (1) phải giống nhau về vị trí, màu sắc và hình dạng. Phép thử chỉ có giá trị khi
dung dịch đối chiếu (2) cho 2 vết tách biệt nhau rõ ràng.

51. Độ hoà tan ( Phụ lục 11.4 )
 Thiết bị: Kiểu giỏ quay.
 Tốc độ quay: 100 vòng/phút.
 Môi trường hoà tan: 900 ml nước.
 Thời gian: 60 phút.
 Cách tiến hành:
 Thực hiện bằng phương pháp sắc ký lỏng ( Phụ lục 5.3).
 Pha động, dung dịch chuẩn và điều kiện sắc ký thực hiện như trong
phần định lượng.
 Dung dịch thử: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hòa tan,
lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy chính xác một thể tích dịch lọc, pha
trong pha động A để có nồng độ ampicilin chính xác khoảng
0,006%.
 Yêu cầu: Không được ít hơn 80,0% lượng ampicilin, C16H19N3O4S,
so với lượng ghi trên nhãn được hoà tan trong 60 phút.

52. Mất khối lƣợng do làm khô
 Cân chính xác khoảng 100 mg bột thuốc, sấy
trong chân không dưới áp suất 5 mm Hg ở 600C
trong 3 giờ.
 Lượng mất đi phải từ 10,0 đến 15,0% khi chế
phẩm chứa ampicilin trihydrat. Lượng mất đi
không được lớn hơn 4% khi chế phẩm chứa
ampicilin khan.

53. Định lƣợng
 Bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3),
 Pha động A: Hỗn hợp gồm 1 thể tích dung dịch acid acetic 10% (TT),
100 thể tích dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M (TT), 100 thể tích
acetonitril (TT) và nước vừa đủ 2000 ml.
 Pha động B: Hỗn hợp gồm 1 thể tích dung dịch acid acetic 10% (TT),
100 thể tích dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M (TT), 800 thể tích
acetonitril (TT) và nước vừa đủ 2000 ml.
 Pha động: Là hỗn hợp gồm 85 thể tích pha động A và 15 thể tích pha
động B.
 Dung dịch chuẩn: Dung dịch ampicilin chuẩn 0,006% trong pha động
A.
 Dung dịch phân giải: Dung dịch chứa 0,025% ampicilin chuẩn và
0,002% cephradin chuẩn, pha trong pha động A.
 Dung dịch thử: Cân thuốc trong 20 nang, tính khối lượng trung bình,
trộn đều và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột tương
ứng với 60 mg ampicilin, lắc trong 15 phút với 80 ml pha động A rồi
thêm pha động A đến vừa đủ thể tích 100,0 ml. Lọc, lấy 5,0 ml dịch lọc
pha loãng thành 50,0 ml bằng pha động A.

54. Điều kiện sắc ký:
 Cột thép không gỉ (25 cm  4,6 mm), được nhồi pha tĩnh C (5m)
(cột Nucleosil C18 là thích hợp).
 Detector hấp thụ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.
 Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.
 Thể tích tiêm: 50 l.
Cách tiến hành:
 Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiêm dung dịch
phân giải, độ phân giải giữa pic ampicilin và pic cephradin phải
không nhỏ hơn 3,0; có thể điều chỉnh thành phần pha động để đạt
yêu cầu trên.
 Tiêm lần lượt dung dịch thử và dung dịch chuẩn .
 Tính hàm lượng ampicilin, C16H19N3O4S , trong viên từ diện tích pic
trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử, và hàm lượng
C16H19N3O4S trong ampicilin chuẩn.

55.  Là viên nén chứa artesunat, C19H28O8.
 Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong
chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và
các yêu cầu sau đây:
 Hàm lƣợng artesunat, C19H28O8, từ 90,0 đến
110,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn.

56. Chỉ tiêu Yêu cầu Phƣơng pháp thử
Tính chất Viên nén màu trắng. Cảm quan
Định tính Artesunat Theo chuyên luận riêng
Độ đồng đều khối lượng Khối lượng trung bình 
10%
Theo chuyên luận chung
Tạp chất liên quan Phải đạt yêu cầu quy định Theo chuyên luận riêng
Độ hòa tan Không được ít hơn 60%
lượng artesunat, C19H28O8,
so với lượng ghi trên nhãn
được hoà tan trong 30 phút.
Theo chuyên luận riêng
Định lượng Hàm lƣợng artesunat,
C19H28O8, từ 90,0 đến
110,0% so với hàm lượng
ghi trên nhãn.
Theo chuyên luận riêng

57. Dung dịch vanilin 5% trong acid sulfuric
 Hoà tan 0,25 g vanilin (TT) trong 5 ml acid sulfuric
(TT), pha dùng ngay.
Dung dịch hydroxylamin hydroclorid trong ethanol
 Hoà tan 3,5 g hydroxylamin hydroclorid (TT) trong 95
ml ethanol 60%, thêm 0,5 ml dung dịch methyl da
cam 0,2% trong ethanol 60% (TT) và thêm dung dịch
kali hydroxyd 0,5 N trong ethanol 60% (CĐ) đến khi
xuất hiện màu vàng hoàn toàn, pha loãng thành 100
ml với ethanol 60%.

58. Dung dịch natri hydroxyd 2 M
 Hoà tan 80 g natri hydroxyd (TT) trong nước vừa đủ
1000 ml.
Dung dịch acid hydrocloric 10%
 Pha loãng 24 ml acid hydrocloric (TT) với nước vừa
đủ 100 ml.
Dung dịch sắt (III) clorid 5%
 Hoà tan 5 g sắt (III) clorid (TT) trong nước vừa đủ
100 ml.

59. Định tính
 Có thể chọn một trong 2 nhóm định tính sau:
 Nhóm 1: Phép thử A.
 Nhóm 2: Các phép thử B, C và D.
 A. Cân một lượng bột viên tương ứng với
khoảng 50 mg artesunat, thêm 25 ml aceton
(TT). Lắc kỹ, lọc, bay hơi dịch lọc đến khô ở
nhiệt độ phòng. Làm khô cắn 24 giờ trong bình
hút ẩm chứa silica gel. Phổ hồng ngoại (Phụ lục
4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ đối
chiếu của artesunat.

60.  B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
 Bản mỏng: Silica gel G.
 Dung môi khai triển: Ether dầu hoả (khoảng sôi 40 - 60C) : ethyl
acetat : acid acetic (48 : 36 : 1).
 Dung dịch thử: Lắc một lượng bột viên tương ứng với 5 mg artesunat
với 10 ml dicloromethan (TT), lọc.
 Dung dịch đối chiếu: Dung dịch artesunat chuẩn 0,05% trong
dicloromethan (TT).
 Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 l mỗi dung dịch
trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản sắc
ký ra và để khô ngoài không khí, sau đó phun dung dịch vanilin 5%
trong acid sulfuric, quan sát sắc ký đồ dưới ánh sáng ban ngày.
 Vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải phù hợp với
vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, hình dạng và
độ đậm màu sắc.

61.  C. Cân một lượng bột viên tương ứng với 100 mg
artesunat, thêm 40 ml ethanol (TT), lắc kỹ để hoà tan và
lọc.Lấy một nửa phần dịch lọc (một nửa phần dịch lọc
còn lại để thử phản ứng D) thêm vào 1 ml dung dịch
hydroxylamin hydroclorid trong ethanol (TT) và 0,25 ml
dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT). Đun hỗn hợp trong
cách thuỷ đến sôi, để nguội, acid hoá bằng dung dịch
acid hydrocloric 10% (TT), thêm 2 giọt dung dịch sắt (III)
clorid 5% (TT), dung dịch xuất hiện màu tím đỏ.
 D. Bốc hơi phần dịch lọc còn lại trong phản ứng C trên
cách thuỷ đến còn 5 ml. Lấy một vài giọt cho vào một
khay sứ trắng, thêm một giọt dung dịch vanilin 5% trong
acid sulfuric (TT) sẽ xuất hiện màu nâu đỏ.

62. Tạp chất liên quan
 Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)
 Bản mỏng: Silica gel G.
 Dung môi khai triển: Ether dầu hoả (khoảng sôi 40 - 60C) : ethyl acetat : acid acetic
(48 : 36 : 1).
 Dung dịch thử: Lắc một lượng bột viên tương ứng 50 mg artesunat với 10 ml
dicloromethan (TT), lọc.
 Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1 thể tích dung dịch thử thành 100 thể tích bằng
dicloromethan (TT).
 Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1 thể tích dung dịch thử thành 200 thể tích bằng
dicloromethan (TT).
 Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 l mỗi dung dịch trên. Triển khai
sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản sắc ký ra và để khô ngoài không
khí, sau đó phun dung dịch vanilin 5% trong acid sulfuric (TT), quan sát sắc ký đồ
dưới ánh sáng ban ngày.
 Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, bất kỳ vết phụ nào ngoài vết chính không được có
màu đậm màu hơn màu của vết trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) và không
được có quá một vết phụ khác có màu không đậm hơn màu của vết trên sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu (2).

63. Độ hoà tan (Phụ lục 11.4)
 Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
 Môi trường hoà tan: 900 ml nước cất.
 Tốc độ quay: 100 vòng/phút.
 Thời gian: 30 phút
 Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hoà tan, lọc, bỏ 20 ml dịch
lọc đầu. Hút chính xác 20 ml dịch lọc vào bình định mức 25 ml, thêm 2,5 ml dung dịch
natri hydroxyd 1M (TT), hoà loãng với nước vừa đủ đến vạch, lắc đều.
 Chuẩn bị 25 ml dung dịch chuẩn có nồng độ 0,045 mg artesunat/1ml trong dung dịch
natri hydroxyd 0,1M (TT) .
 Làm ấm các bình dung dịch chuẩn và dung dịch thử trong nồi cách thuỷ ở nhiệt độ 50 
1C trong 45 phút. Sau đó làm nguội nhanh bằng cách ngâm bình trong nước mát.
 Đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng 289 nm
(Phụ lục 4.1) trong vòng 20 phút kể từ lúc lấy ra khỏi nồi cách thuỷ, cốc đo dày 1 cm,
dùng dung dịch natri hydroxyd 0,1M (TT) làm mẫu trắng. Tính hàm lượng artesunat,
C19H28O8, đã hoà tan trong mỗi viên từ độ hấp thụ đo được của dung dịch thử, dung
dịch chuẩn và hàm lượng C19H28O8 của artesunat chuẩn.
 Yêu cầu: Không được ít hơn 60% lượng artesunat, C19H28O8, so với lượng ghi trên nhãn
được hoà tan trong 30 phút.

64.  Định lƣợng: Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
 Pha động: Hỗn hợp đồng thể tích của acetonitril (TT) và dung dịch đệm
phosphat pH 3,0 (hoà tan 1,36 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml
nước, điều chỉnh dung dịch tới pH 3,0 bằng acid phosphoric đậm đặc
(TT)).
 Dung dịch chuẩn: Dung dịch artesunat chuẩn trong acetonitril (TT) có
nồng độ chính xác khoảng 4 mg/ml.
Điều kiện sắc ký:
 Cột thép không gỉ (25 cm  4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 m).
 Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 216 nm.
 Nhiệt độ cột: 30oC.
 Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
 Thể tích tiêm: 20 l.

65. Cách tiến hành:
 Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký. Tiêm
riêng biệt 6 lần dung dịch chuẩn, chạy sắc ký để kiểm tra
khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký. Độ lệch chuẩn
tương đối của các diện tích đáp ứng từ 6 lần tiêm lặp lại
không được lớn hơn 2,0%.
 Dung dịch thử: Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn. Cân
chính xác một lượng bột viên tương ứng với 100 mg
artesunat, thêm 25,0 ml acetonitril (TT), lắc kỹ, lọc.
 Tiêm riêng biệt dung dịch chuẩn và thử. Tính hàm lượng
artesunat, C19H28O8, có trong viên dựa vào diện tích pic
thu được của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm
lượng C19H28O8 của artesunat chuẩn.