KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC (Suspensions)

1. KỸ THUẬT BÀO CHẾ
HỖN DỊCH THUỐC
(Suspensions)
Đối tƣợng đào tạo: Dƣợc sĩ đại học
Biên soạn: ThS. Đoàn Thanh Trúc
1

2. MỤC TIÊU
1. Trình bày đƣợc định nghĩa, phân loại, tính
chất của hỗn dịch thuốc.
2. Trình bày vai trò các thành phần trong công
thức hỗn dịch thuốc.
3. Phân tích đƣợc một số yếu tố ảnh hƣởng đến
sự hình thành và ổn định của hỗn dịch thuốc.
4. Trình bày đƣợc các kỹ thuật điều chế hỗn dịch
thuốc
5. Trình bày đƣợc các tiêu chuẩn chất lƣợng của
hỗn dịch thuốc.
2

3. DÀN BÀI
I. Đại cương:
II. Các yếu tố ảnh hưởng và vận dụng
III.Kỹ thuật bào chế hỗn dịch
IV. Tiêu chuẩn chất lượng
3

4. I. ĐẠI CƢƠNG
4

5. 1. Định nghĩa:
- Hệ phân tán dị thể
- Pha phân tán (rắn), pha ngoại (lỏng/ bán rắn)
- Không tan nhưng phân tán đồng nhất
Pha ngoại (lỏng/
bán rắn)
Pha phân tán
( chất rắn )
Hình 1.1 : Cấu trúc hỗn dịch
5

6. 1. Định nghĩa (tt)
 Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng
thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các
hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân
tán đều trong chất dẫn.
 Thuật ngữ: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền
phù, suspension, huyền trọc.
6

7. 7

8. 2. Phân loại
Hỗn dịch
Theo kích
thước
HD thô
>1µm
HD keo
< 1µm
Theo môi
trường
HD dầu
HD nước
Theo đường
dùng
HD uống
HD dùng
ngoài
HD tiêm
8

9. Dung dịch
Đồng thể
Không thể
tách bằng lọc
Bền
HD thô
?
?
?
HD keo
?
?
?
9
* Phân biệt dung dịch, hỗn dịch
thô, hỗn dịch keo

10. Dung dịch
Đồng thể
Không thể tách
bằng lọc
Bền
HD thô
Dị thể
Tách bằng lọc
Kém bền
HD keo
Nhìn đồng thể,
bản chất dị thể
Không thể tách
bằng lọc
Bền
10
* Phân biệt dung dịch, hỗn dịch
thô, hỗn dịch keo

11. 3. Ƣu điểm
- Điều chế dạng thuốc lỏng đối với dƣợc chất không tan
hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều
đƣờng dùng khác nhau.
- Thích hợp với ngƣời già và trẻ em.
- Cải thiện sinh khả dụng của thuốc:
+ Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm.
+ Kéo dài tác dụng: HD tiêm insulin, penicillin.
+ HD nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng DD
- Thuốc dùng tại chỗ dạng HD sẽ hạn chế hấp thu vào máu
gây độc.
11

12. Nhược điểm
- Khó điều chế và không ổn định do các tiểu
phân rắn có xu hƣớng tích tụ và lắng đọng.
- Khó phân liều chính xác do sƣ̣ phân bố
không đồng nhất của dƣợc chất trong MT
phân tán
Thƣờng điều chế bột hoặc cốm pha hỗn dịch
đã phân liều đóng trong gói, túi, lọ.
12

13. 4. Tính chất của hỗn dịch
Dạng viên,
bột cốm /
chất dẫn
Thể lỏng
có một
chất rắn
lắng ở đáy
chai
Chất lỏng
đục
13

14. 4. Tính chất của hỗn dịch
“ Khi để yên, hoạt chất rắn phân tán có thể
tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng
thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ
chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên được
trạng thái phân tán đều này trong vài phút”.
(Theo DĐVN IV)
- “ Không nên chế hoạt chất độc bảng A, B
dƣới dạng hỗn dịch đa liều”
14

15. 5. Thành phần hỗn dịch
Dược
chất
Chất
dẫn
Chất
phụ
15

16. II. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG
VÀ CÁCH VẬN DỤNG TRONG
BÀO CHẾ HỖN DỊCH
16

17. 1
Tính
thấm của
dược
chất rắn
2
Sự tương
tác bề
mặt của
các tiểu
phân
phân tán
3
Kích
thước
tiểu phân
dược
chất rắn
4
Độ nhớt
của môi
trường
phân tán
Các yếu tố ảnh hưởng hỗn dịch

18. 1. Tính thấm của dƣợc chất rắn
Sức căng liên bề mặt  góc tiếp xúc  tính thấm
Hình 2.1: Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn
18

19. 1. Tính thấm của dƣợc chất rắn
- Dƣợc chất có 2 loại:
+ Dễ thấm nƣớc: muối bismuth, calci carbonat,
magnesi carbonat, kẽm oxyd, các sulfamid, một số kháng
sinh….
+ Sơ nƣớc, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long
não, aspirin…
- Chất gây thấm: Chất làm giảm SCLBM giữa pha lỏng
và pha rắn  thay đổi tính thấm của DC  dễ phân
tán.
+ Chất diện hoạt
+ Chất keo thân nƣớc
+ Dung môi 19

20. 1. Tính thấm của dƣợc chất rắn
+ Chất diện hoạt : (HLB = 7 – 9): giảm
SCLBM 2 pha; nồng độ 0.05 – 0.5%.
VD: Tween, natri lauryl sulfat, lecithin…
+ Chất keo thân nƣớc: hấp phụ lên bề mặt sơ
nƣớc, tạo lớp áo thân nƣớc; tăng độ nhớt của môi
trƣờng.
VD: gôm arabic, gôm adragan, bentonit…
+ Dung môi: giảm SCLBM lỏng khí, chiếm
chỗ không khí ở những lỗ trống.
VD: alcol, glycerol, glycol… 20

21. 2. Kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất rắn
- Kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ, tốc độ lắng càng chậm.
- Hạt phải có KT đồng đều.
- Hạt quá mịn khi lắng khó phân tán trở lại.
- Dạng tinh thể ảnh hƣởng đến khả năng kết thành bánh
- KT ảnh hƣởng lên tốc độ hòa tan, độ hấp thu và thời
gian lƣu lại của DC.
21

22. 3. Độ nhớt của môi trƣờng phân tán
- HD bền khi tăng độ nhớt, có giới hạn.
- Chất gây treo: chất có độ nhớt cao, làm tăng độ nhớt
MT
VD: CMC, gôm, bentonit…
- Chú ý đến sƣ̣ tƣơng tác với dƣợc chất.
- Tăng tỷ lệ chất rắn, tăng độ nhớt.
22

23. TEXT
Hệ thức Stockes
V =
V: Vận tốc tách của các tiểu phân phân tán
d1: Tỷ trọng của pha phân tán
d2: Tỷ trọng của môi trường phân tán
r: Bán kính của tiểu phân pha phân tán
: Độ nhớt của môi trường phân tán
g: Gia tốc trọng trường
2r2 (d1 – d2)g
9 
Kích thước tiểu phân và độ nhớt môi
trường phân tán

24. 4. Sự tƣơng tác bề mặt của các tiểu
phân rắn phân tán
- Chất điện giải
- Chất diện hoạt
- Chất cao phân tƣ̉
Kết bông
Không kết bông
+ + - -
Nhanh, yếu,
tái phân tán.
+
+
-
-
24

25. Sự tương tác bề mặt tiểu phân
Các tiểu phân liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu
Sự kết bông Lắng nhanh
Phân tán dễ dàng
Các tiểu phân không liên kết với nhau
Sự kết tụ Lắng chậm
Khó phân tán

26. 5. Các yếu tố khác
- pH và hệ đệm: tăng độ ổn định của hệ
- Chất điện giải: kiểm soát tình trạng ion hóa, duy trì
pH.
- Chất bảo quản: ngăn ngừa sƣ̣ phát triển của vi khuẩn
26

27. III. KỸ THUẬT ĐIỀU
CHẾ HỖN DỊCH
27

28. Phạm vi áp dụng: Khi dƣợc chất rắn không hòa tan
hoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hòa
tan hoặc rất ít hòa tan trong các dung môi trơ thông
thƣờng khác (cồn, dầu thực vật).
1. Phương pháp phân tán cơ học

29. 1. Phương pháp phân tán cơ học
 Qui mô lớn: Dùng máy xay nghiền, xử lý rồi phối
hợp các thành phần với nhau.
 Qui mô nhỏ
Nghiền khô
Hoạt chất thân nước
Nghiền trộn khối nhão
Nghiền ướt
Hoạt chất sơ nước
Nghiền trộn khối nhão
Phân tán vào
chất dẫn
Bột chất gây thấm
 Vừa đủ chất dẫn
Vừa đủ chất dẫn

30. Phạm vi ứng dụng: Để điều chế hỗn dịch thuốc mà
dƣợc chất rắn ở dạng tiểu phân không tan phân tán trong
chất dẫn đƣợc tạo ra trong lúc điều chế dƣới dạng kết
tủa
2. Phương pháp ngưng kết

31. 2. Phương pháp ngưng kết
 Ngưng kết do thay đổi dung môi: Phải trộn trước dung dịch
dược chất sẽ tủa với các chất thân nước có độ nhớt cao
như siro, glycerin, dung dịch keo thân nước. Sau đó phối
hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫn
vừa phối hợp vừa phân tán
 Ngưng kết do phản ứng hóa học: Dùng toàn bộ lượng chất
dẫn hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng, sau
đó phối hợp từ từ hai dung dịch lại với nhau, vừa phối hợp
vừa phân tán.
HỖN DỊCH THUỐC

32. 3. Kết hợp phương pháp phân tán và ngưng kết
4. Thuốc bột hoặc thuốc để pha hỗn dịch
Phạm vi áp dụng: Khi dƣợc chất không vững bền khi
tiếp xúc với chất dẫn.
Dƣợc chất đƣợc điều chế dƣới dạng bột hặc cốm nhỏ (d
= 0,5 – 1mm) trong thành phần có sẵn chất gây phân tán
và chất ổn định trƣớc khi dùng lắc chai với một luợng
chất dẫn thích hợp để thu đƣợc hỗn dịch.

33.  Công thức 1
Bismuth nitrat kiềm 2g
Siro đơn 20g
Tween 80 0,4g
Nước tiểu hồi vđ 100ml
1. Vai trò các thành phần trong công thức?
2. Viết qui trình điều chế?

34.  Tiệt trùng cối, chày. Đánh dấu thể tích chai
 Nghiền mịn Bismuth nitrat kiềm.
 Thêm Tween 80 và nước tiểu hồi vừa đủ, nghiền trộn kỹ để tạo
thành khối nhão đặc.
 Thêm nước tiểu hồi từ từ để hòa loãng, vừa thêm vừa khuấy
trộn.
 Cho siro đơn vào cối, khuấy đều
 Đóng chai. Bổ sung nước tiểu hồi đủ thể tích, lắc đều.
 Dán nhãn. Nhãn có dòng chữ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”.

35.  Công thức 2
Kẽm sulfat 0,25g
Chì acetat 0,25g
Nước cất vđ 200ml
1. Vai trò các thành phần trong công thức?
2. Viết qui trình điều chế?
HỖN DỊCH THUỐC

36.  Đánh dấu thể tích chai
 Hòa tan riêng từng chất chì acetate và kẽm sulfat, mỗi
chất với khoảng 95ml nước cất và lọc riêng từng dung dịch
qua giấy lọc.
 Phối hợp từ từ 2 dung dịch với nhau, vừa cho vừa khuấy
trộn để thu được hỗn dịch chì sulfat.
 Đóng chai. Bổ sung nước cất đủ thể tích, lắc đều.
 Dán nhãn. Nhãn có dòng chữ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”.

37. IV. TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG
 Dƣợc điển Việt Nam chƣa qui định cụ thể
về phƣơng pháp kiểm soát chất lƣợng.
 Có thể kiểm tra bằng cách dùng kính hiển
vi để xác định hình dạng, kích thƣớc, sự
kết tụ của các tiểu phân rắn, dùng máy
đếm hạt, máy đo độ đục, dùng ống đong
xác định tốc độ lắng, dùng nhớt kế kể để
xác định độ nhớt, kiểm tra vi sinh, kiểm
tra tính ổn định bằng chu trình nhiệt.
37

38. CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ
1. Hỗn dịch là một hệ phân tán:
A. Đồng thể
B. Siêu vi dị thể
C. Dị thể
D. Dị thể thô đại
38

39. CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ
2. Hỗn dịch gồm 2 pha:
A. Khí – khí
B. Khí – lỏng
C. Lỏng – Lỏng
D. Rắn - lỏng
39

40. 3. Hỗn dịch gồm:
A. Hỗn dịch D/N và hỗn dịch N/D
B. Hỗn dịch dầu và hỗn dịch nƣớc
C. Hỗn dịch N/D/N
D. Câu A và C đúng
40

41. 4. Cấu trúc hỗn dịch gồm:
A. Pha nội – Pha ngoại – Chất nhũ hóa
B. Pha nội – Pha ngoại – Chất gây thấm
C. Pha phân tán – Môi trƣờng phân tán –
Chất dẫn
D. Dƣợc chất – Chất dẫn – Chất phụ
41

42. 5. Yêu cầu hỗn dịch:
A. Không đƣợc có cặn dƣới đáy chai
B. Khi để yên có thể tách thành 2 lớp riêng.
C. Hoạt chất phải phân tán đều trong chất
dẫn khi lắc chai thuốc trong 3 – 5 phút.
D. Có thể lắng ngay sau khi lắc
42

43. 6. Đúng / Sai:
A. Terpin hydrat là một dƣợc chất sơ nƣớc.
B. Các tác nhân gây thấm có tác dụng làm
tăng SCLBM 2 pha lỏng – rắn
C. Các tiểu phân càng nhỏ thì tốc độ lắng càng
thấp
D. Gia tăng lƣợng chất rắn trong môi trƣờng
làm độ nhớt của hệ giảm
E. Trong hỗn dịch, sƣ̣ không kết bông có lợi
hơn sƣ̣ kết bông.
43