tài liệu cho các bạn học Dược và bào chế thuốc

1. MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Nêu được định nghĩa, phân loại thuốc nang.
2. Nói được mục đích đóng thuốc vào nang.
3. Kể được ưu, nhược điểm của thuốc nang.
4. Viết được quy trình điều chế nang mềm theo 3
phương pháp: nhúng khuôn, nhỏ giọt và ép
khuôn.

2. MỤC TIÊU HỌC TẬP
5. Trình bày được cách chế vỏ nang cứng và kỹ
thuật đóng thuốc vào nang.
6. Nêu được chỉ tiêu chất lượng và phương pháp
đánh giá thuốc nang.
7. Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến SKD
thuốc nang và biện pháp nâng cao SKD.

3. THUỐC NANG MỀM

4. THUỐC NANG CỨNG

5. So sánh nang mềm và nang cứng
Yếu tố Nang mềm (Ép khuôn) Nang cứng
Vỏ
Có chất làm dẻo
(glycerin, PG, sorbitol)
Không có chất làm dẻo
Ruột
Lỏng, bột nhão (đôi khi
rắn)
Rắn (đôi khi lỏng, bột
nhão)
PP SX
Tạo vỏ và đóng thuốc
đồng thời (vỏ kín)
Tạo vỏ tách rời đóng
thuốc (nắp và thân rời)
Hình dạng và
kích thước
Đa dạng Giới hạn
Công nghệ
SX
Lỏng Rắn
Biến thiên
khối lượng
1 – 3%
2 – 5% (đ/v máy đóng
nang hiện đại)

6. DUNG DỊCH VỎ NANG MỀM
 Gelatin: 35 – 45%
• Không độc.
• Tan trong các dịch sinh học ở nhiệt độ cơ thể.
• Khả năng tạo màng tốt.
• Khả năng tạo gel tốt.
• Độ bền gel: 150 – 250 g Bloom (ruột có PEG:
cần độ bền gel cao hơn).
• Độ nhớt: 25 – 45 mP.
• Sắt:  15 ppm.

7. DUNG DỊCH VỎ NANG MỀM
 Chất làm dẻo: 15 – 20%
• Glycerin: đ/v ruột nang thân dầu.
• Sorbitol đặc biệt: đ/v ruột nang chứa nhiều PEG
(sorbitol không tan trong PEG).
Sorbitol 40 - 55%
Sorbitol anhydrid 15 - 30%
Manitol 1 - 10%
Tỷ lệ chất rắn 76%
Độ nhớt (25oC)300 cps
 Không bị kết tinh lại trong vỏ nang.

8. DUNG DỊCH VỎ NANG MỀM
 Nước
 Các chất khác
Tỷ lệ glycerin/gelatin trong vỏ nang
Glycerin/gelatin Ứng dụng
0,35 Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ cứng.
0,46
Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ mềm
dẻo hơn.
0,55 – 0,65
Viên nang chứa dung dịch dầu có thêm chất
diện hoạt hoặc chất lỏng thân nưước.
0,76 Viên nang có vỏ có thể nhai được.

9. Các chất thêm vào dung dịch vỏ nang mềm
Các chất được thêm
vào khối gelatin
Nồng độ
(%)
Mục đích
Nhóm I
Methylparaben/
Propylparaben (4/1)
0,2 Bảo quản
Chất màu vđ Tạo màu
Titan dioxyd 0,2 – 1,2 Làm đục
Ethyl vanilin 0,1 Điều hương
Tinh dầu 0 - 2 Điều hương
Nhóm II
Đường kính 0 – 5 Điều vị (viên nhai)
Acid fumaric 0 – 1
Hỗ trợ hoà tan, giảm phản
ứng gelatin + aldehyd

10. CÔNG THỨC ĐÓNG NANG MỀM
 Chất lỏng nguyên chất: thân dầu (dầu cá).
 Dung dịch: DC hoà tan trong chất mang:
- Dầu: dầu đậu tương, Miglyol 812 (trung tính, triglycerid của
acid béo có mạch trung bình).
- PEG: 400 – 600.
- Dung môi khác: không làm phân huỷ hoặc hoà tan vỏ gelatin
(dimethyl isosorbid, chất diện hoạt, diethylen glycol monoethyl
ether).
Các chất khác:
- Nước, ethanol: 5 – 10% để tăng độ tan.
- Glycerin: 1 – 4% để giảm sự mất glycerin ở vỏ vào ruột.
- PVP: < 10% (kết hợp với PEG) để tăng độ tan hoặc giảm sự
tái kết tinh DC.

11. CÔNG THỨC ĐÓNG NANG MỀM
 Hỗn dịch: DC phân tán trong chất mang:
- Có thể chứa đến 30% chất rắn.
- Có thể được đung nóng đến 35oC để giảm độ nhớt.
- KTTP < 80 mesh để tránh tắc kim (colloid mill).
Chất mang:
- Hỗn hợp dầu:
• Dầu đậu tương + sáp ong (4 – 10%) + lecithin (2 – 4%).
• Gelified oil (Geloil SC).
- PEG: 800 – 1000: cho hỗn hợp mềm
1000 – 10000: cho hỗn hợp rắn
- Glycerid có mạch dài + chất diện hoạt (Gelucire 33/01).

12. CÔNG THỨC ĐÓNG NANG MỀM
 Các chất khác:
- Chất diện hoạt: polysorbat, lecithin
- DC thân dầu/TD thân dầu: chất diện hoạt có HLB = 10
 Tăng SKD

13. CÔNG THỨC ĐÓNG NANG MỀM
 Tương kỵ:
- Các aldehyd: làm biến chất gelatin (cross-linking)  Kéo dài
thời gian rã.
- DC nhạy cảm với nước có thể bị phân huỷ (Ranitidin) hoặc bị
hiện tượng đa hình (Terazosin).
- DC (đặc biệt là loại dễ tan trong nưước) dễ chuyển từ ruột vào
vỏ hoặc bị giữ trong cốt thân dầu làm giảm SKD.
- Không nên có những chất tan trong nước có phân tử lượng
thấp và các chất dễ bay hơi.
- Nưước trong công thức đóng nang ≤ 5%.
- pH 2,5 – 7,5
- Hỗn hợp đóng nang phải chảy lỏng ở nhiệt độ dưưới 35oC.

14. Khuôn nhúng nang mềm

15. Thiết bị tạo nang nhỏ giọt

16. Sơ đồ bào chế nang mềm bằng
Chất màu
phương pháp ép khuôn
Chất bảo quản
Chất phụ khác
Nước
Hoà tan/Phân tán
Gelatin Ngâm trương nở
Glycerin/CLD
Đun nóng Hoà tan
Lọc

17. Thiết bị tạo nang ép khuôn

18. Thiết bị tạo nang ép khuôn

19. Thiết bị tạo nang ép khuôn

20. Nang mềm Vitagreen (Chungbo Health Co.LTD)
Natri chondroitin sulfat 100 mg
Riboflavin butyrat 6 mg
Pyridoxin hydroclorid 12 mg
- Oryzanol 5 mg
Fursultiamin 50 mg
Nicotinamid 50 mg
Calcium pantothenat 15 mg
Ergocalciferol 200 I.U
Cao tỏi (100:1) 10 mg
Dầu rum 21 mg
Dầu anh thảo 6 mg
Dầu đậu tương 400 mg
Lecithin 16 mg
Sáp ong vàng 29 mg
Dầu dừa hydrogen hoá 86 mg
Quinoline Yellow WS vđ

21. Viên nang mềm Pharmaton (Boehringer Ingelheim France)
Deanol bitartrat 26 mg
Cao nhân sâm 40 mg
Retinol palmitat 2000 IU
Thiamin mononitrat 2 mg
Riboflavin 2 mg
Pyridoxin hydroclorid 1 mg
Cyanocobalamin 1 g
Acid ascorbic 60 mg
Nicotinamid 15 mg
Ergocalciferol 400 IU
DL -tocoferol acetat 10 mg
Đồng sulfat monohydrat 2,8 mg
Mangan sulfat monohydrat 3,1 mg
Kẽm oxid 1,250 mg
Calci fluorid 0,420 mg
Kali sulfat 9 mg
Magnesi sulfat 50,7 mg
Sắt sulfat 50 mg
Dicalci phosphat 352 mg

22. VIÊN NANG MỀM IBUPROFEN
Ibuprofen 200 mg
PEG 400 1000 mg
Vỏ nang:
Gelatin 40%
Sorbitol Polyol 10%
Glycerin 10%
Nước cất 40%

23. VIÊN NANG MỀM GLYCERYL GUACOLAT,
PSEUDOEPHEDRIN HYDROCLORID,
DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
Glyceryl guacolat 200 mg
Pseudoephedrin hydroclorid 30 mg
Dextromethorphan hydrobromid 10 mg
PEG 400 559 mg
Propylen glycol 76 mg
PVP K-90 25 mg
Vỏ nang:
Gelatin 302,44 mg
Glycerin 73,85 mg
Sorbitol Polyol 73,85 mg
Nước tinh khiết 44,52 mg
Carmoisin 0,33 mg

24. VIÊN NANG MỀM VITAMIN E
Vitamin E (D- tocopherol 1000 đơn vị E/g) 400,00 mg
Dầu đậu tương 25,00 mg
Vỏ nang: gelatin, glycerin, nước, tá dược màu.

25. VIÊN NANG MỀM METHYLCOBALAMIN
Methylcobalamin 0,5 mg
Dầu đậu tương, sáp ong trắng, lecithin
Vỏ nang:
Gelatin, Sorbitol Polyol, glycerin, titan dioxyd,
sắt oxyd đỏ, kali sorbat, nước tinh khiết

26. VIÊN NANG MỀM CLOTRIMAZOL
Clotrimazol 100 mg
Dầu đậu tương 800 mg
Sáp ong 40 mg
Lecithin 24 mg
Vỏ nang:
Gelatin, glycerin, nipagin, nipagin, nước tinh khiết.

27. VIÊN NANG MỀM AMPRENAVIR
Amprenavir 150,00 mg
D- tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinat (TPGS) 400,00 mg
Polyethylen glycol 400 240,00 mg
Vỏ nang: gelatin, glycerin, sorbitol, nước, tá dược màu.

28. NANG CỨNG CHỨA CHẤT LỎNG

29. VỎ NANG CỨNG
Vỏ nang: hỗn hợp gelatin A (điểm đẳng điện: pH 9, skin
gelatin) và B (điểm đẳng điện: pH 4,7, bone gelatin).
 Đặc tính gelatin:
 Độ bền gel (gel strength, Bloom strength): 150 – 280 g.
 Độ nhớt: dung dịch 6,67% có độ nhớt 25 – 45 millipoise.
 Độ ẩm: từ 12 – 15%.
 Chất màu (titan dioxyd).
 Chất gây đông (thạch).
 Chất tăng độ dai (methyl cellulose).
 Nước.

30. VỎ NANG CỨNG

31. VỎ NANG CỨNG

32. PHƯƠNG PHÁP ĐÓNG THUỐC VÀO NANG
 Powder filling
 Auger fill principle: dùng phễu: bột phải trơn chảy tốt,
tính toán công thức.
 Vibratory fill principle: có đĩa nhựa đục lỗ rung.
 Piston-tamp principle: dosing disk, dosator
 Nonpowder filling

33. MÁY ĐÓNG NANG THỦ CÔNG

38. NHỮNG KỸ THUẬT ĐẶC BIỆT
In trên vỏ nang.
Thay đổi độ tan của vỏ nang:
Hơi formalin: khó kiểm soát.
Bao: salon, shellac, CAP, nhựa.
Tách riêng những DC tương kỵ: đóng nang 2 giai
đoạn.
Đóng chất lỏng và bột nhão vào nang.

39. VỎ NANG CỨNG ĐẶC BIỆT
Nang HPMC (Vegicaps và những loại khác):
Tránh dùng gelatin: oesophagebovine spongiform
encephalopathy (BSE), tôn giáo...
Lý tưởng đ/v DC bị hỏng bởi ẩm (hàm ẩm trong nang
HPMC là 30 – 50%, thấp hơn nang gelatin).
HPMC không chứa những nhóm chức dễ phản ứng
hoá học với DC như gelatin.
Ít dính vào thực quản hơn.
Dễ bao kiểm soát giải phóng.
Đắt
Nang starch hydrolysate: Capill

40. VIÊN NANG CỨNG PIROXICAM
Piroxicam (KTTP 60 m) 20 mg
Explotab 16 mg
Lactose 150 mg
Cellulose vi tinh thể 150 mg
Natri lauryl sulfat 4 mg
Natri lauryl fumarat 2 mg
Magnesi stearat 2 mg
Đóng nang số 1.

41. VIÊN NANG CỨNG PARACETAMOL
Paracetamol 500,00 mg
Sodium starch glycolate 30,00 mg
Aerosil 200 1,00 mg
Magnesi stearat 2,00 mg
Tinh bột (sấy khô) 15,00 mg
Đóng nang số 0.

42. VIÊN NANG CỨNG ACYCLOVIR
Acyclovir (bột siêu mịn) 212,00 mg
Natri lauryl sulfat 3,00 mg
Tinh bột ngô 20,00 mg
Lactose monohydrat 52,00 mg
Magnesi stearat 2,00 mg
Ethanol

43. VIÊN NANG CỨNG FENOFIBRAT
Fenofibrat (bột siêu mịn, 5 m) 100,00 mg
Natri lauryl sulfat 2,00 mg
Polyvinyl pyrolidon K-25 (100–400 m) 100,00 mg
Nước tinh khiết 1750,00 mg
Lactose monohydrat (100–400 m) 114,28 mg
Đóng nang số 1.

44. VIÊN NANG CỨNG DOXYCYCLIN HYCLAT
Doxycyclin hyclat 122,00 mg
Avicel PH 102 26,00 mg
Tinh bột ngô 4,00 mg
Natri lauryl sulfat 0,60 mg
Aerosil 200 0,60 mg
Magnesi stearat 2,00 mg
Đóng nang số 3.

45. VIÊN NANG CỨNG GEMFIBROZIL
Gemfibrozil 100,00 mg
Lactose khan 248,80 mg
Tinh bột ngô 100,00 mg
Sodium starch glycolate 25,00 mg
Povidone 5,00 mg
Polysorbat 80 15,00 mg
Colloidal silicon dioxide 1,25 mg
Magnesi stearat 5,00 mg
Nước tinh khiết vừa đủ
Đóng nang số 0.

46. So sánh SKD của viên nén và nang mềm ibuprofen
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12
Thời gian (h)
Nồng độ DC/HT (mcg/ml)
Viên nén
Nang mềm R.P.Schersol®

47. So sánh SKD của dung dịch uống và nang mềm
theophylin
12
10
8
6
4
2
0
0 4 8 12 16 20 24
Thời gian (h)
Nồng độ DC/HT (mcg/ml)
Dung dịch uống
Nang mềm

48. So sánh SKD của viên nén và nang mềm digoxin
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0 1 2 3 4 5 6
Thời gian (h)
Nồng độ DC/HT (mcg/ml)
Viên nén
Nang mềm

49. Ảnh hưởng của KTTP DC đến SKD của nang cứng
6
5
4
3
2
1
0
0 2 4 6 8 10 12
Thời gian (h)
Nồng độ DC/HT (mcg/ml)
1.7 mcm
39 mcm
95 mcm

50. Ảnh hưởng của TD độn đến SKD của nang cứng
30
25
20
15
10
5
0
0 10 20 30 40 50
Ngày
Nồng độ DC/HT (mcg/ml)
Phenytoin
(Lactose)
Phenytoin
(Lactose)
Phenytoin
(CaSO4)

51. Ảnh hưởng của TD trơn đến độ hoà tan
của nang cứng
120
100
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12
Thời gian (h)
% Hoà tan
0%
1%
2%

52. Ảnh hưởng của kiểu máy đóng nang đến
độ hoà tan của nang cứng
120
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60
Thời gian (h)
% Hoà tan
Có nén
Không nén