Linfedema torino 4 e 5 marzo gaal palma [modalità compatibilità]
Ostuni Pierantonio Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità C
1. I FARMACI BIOLOGICI
NELLA
SCLERODERMIA
Dr. Pierantonio Ostuni
U.O. Reumatologia Geriatrica
Azienda Sanitaria U.L.S.S. 16 PADOVA
1
2. La Sclerodermia (Sclerosi Sistemica – SS)
è una connettivite multisistemica ad
eziologia sconosciuta che determina
danno vascolare e fibrosi
3. “Systemic sclerosis is an orphan disease
with the highest case-specific mortality of
any of the connective tissue diseases”
Iannidis JP et al. Am J Med 2005, 118:2
4. Sclerosi sistemica: classificazione
Sclerosi circoscritta (impegno solo cutaneo)
Lineare
Morfea
Sclerosi sistemica
Cutanea diffusa
Cutanea limitata, (intermedia)
Sclerosi sistemica associata ad altre connettiviti
S. overlap (AR, LES, Polimiosite, etc)
Sclerodermia indotta da sostanze chimiche
Silicone (?)
5. Anticorpi anti-nucleo nella SS
Anticentromero (60-70%: forma limitata)
Anti-Scl 70 (anti-topoisomerasi) (30-40%: forma
diffusa)
Anti-RNA polimerasi III (10%: forma diffusa)
(+ Abs anti-Ag non nucleari)
12. EULAR recomandations for the treatment of systemic sclerosis: a report
from the EULAR Scleroderma Trials Research group (EUSTAR)
Kowal-Bielecka O et al. Ann Rheum Dis 2009, 68:620
1. Vasculopatia digitale (fenomeno di Raynaud, ulcere)
Nifedipina (orale): FR (lieve-moderato)
Iloprost e.v. (altri prostanoidi e.v.): FR (severo) e ulcere digitali attive
Bosentan: prevenzione ulcere digitali (multiple)
2. Ipertensione polmonare
Bosentan
Sitaxentan
Sildenafil
Epoprostenol e.v. (c.v.c.) (IP severa, “resistente”)
3. Impegno cutaneo
Methotrexate (10-15 mg/sett, os o i.m.)
4. Interstiziopatia polmonare
Ciclofosfamide (os o e.v.)
5. Crisi renale sclerodermica
ACE inibitori
6. Malattia gastrointestinale
PPI: GERD, ulcere esofagee, stenosi esofagee
Procinetici (cisapride): disfagia, GERD, sazietà precoce, eruttazioni, pseudo-ostruzione
Antibiotici (chinolonici, amoxicillina-ac. clavulanico): malassorbimento da sovracrescita batterica
13. Terapia della SS:
altre “proposte terapeutiche”
Impegno cutaneo: ciclosporina A, tacrolimus,
D-penicillamina, Ig e.v., plasma-exchange, fotoaferesi,
ciclofosfamide (e.v., orale)
Fenomeno di Raynaud e Ipts. polmonare: altri calcio
antagonisti, losartan, ambrisentan, tadalafil,
treprostinil, beraprost, iloprost (inalatorio)
Interstiziopatia polmonare: steroidi in bolo (+CYC),
azatioprina, micofenolato mofetil, trapianto polmonare
Crisi renale: losartan
+ Combinazioni di farmaci
+ Trapianto con cellule staminali emopoietiche autologhe
dopo immunoablazione
14. Trials clinici nella SS: limiti
N° di pazienti adeguato
Eterogeneità clinica (es. SS limitata / diffusa)
Variabile progressione della malattia (es. cute)
Prolungata fase “preclinica” (presclerodermia)
Differenti meccanismi patogenetici (immunità, infiammazione,
vasculopatia, fibrosi)
Carenza di metodiche ed end-points validati (studi controllati)
15. Sclerosi sistemica: patogenesi
Agente eziologico
sconosciuto Danno tissutale
Risposta
infiammatoria
Stimolazione delle Danno endoteliale
cellule immuni
Citochine Ipossia
Auto-Ac
Attivazione e
transdifferenziazione ischemia
dei fibroblasti
necrosi
Deposito di matrice
fibrosi extra-cellulare
16. Inibitori del TNF-α nella terapia
della Sclerodermia: razionale
Overlap con altre connettiviti (AR)
Efficacia in patologie caratterizzate da flogosi cronica e
fibrosi cicatriziale (M. di Crohn)
Componente infiammatoria nelle fasi precoci della
sclerosi cutanea
Buona risposta in modelli sperimentali di fibrosi
polmonare e nella fibrosi polmonare idiopatica
Incremento dei livelli sierici del TNF-α
17. Inibitori del TNF-α nella terapia della SS:
studi clinici
Etanercept
Ref. anno N° casi Durata Pat. associate parametri
(mesi)
Ellman MH et al.
Skin-score / test
Arthritis Rheum 2000 10 6 - resp.
(abstr)
Bosello S et al. Criteri ACR,
Ann Int Med 2005 4 6 AR HAQ, skin-score
Lam GK et al. SJC, HAQ, skin-
J Rheumatol 2007 18 30 (media) AR score, test resp.
Infliximab
Ref. anno N° casi Durata dosaggio parametri
(mesi)
Antoniou et al. test resp., TCHR
Clin Exp Rheum 2007 1 12 5 mg/Kg/8 sett score
test. Resp., TCHR
Bargagli et al.
Respiration 2008 1 12 3 mg/Kg/8 sett score, ecocardio,
HAQ
Skin score, istol.
Denton CP et al.
Ann Rheum Dis 2009 16 5 5 mg/Kg/8sett Cute, bio-
marker, HAQ
18. Scopo dello studio
Valutare efficacia e safety dei farmaci “biologici”
anti-TNF-α nell’artrite reumatoide associata a
Sclerodermia
Valutare possibili indicazioni sull’utilizzo “off-label”
degli anti-TNF-α nella sclerodermia con particolare
attenzione alla loro efficacia e agli eventuali eventi
avversi
19. Sindrome overlap
sclerodermia-artrite reumatoide
Forma rara
Spesso forma cutanea diffusa
Fibrosi polmonare frequente
ANA anti-Topoisomerasi I
Fattore reumatoide 90%
-Horiki T, Moriuchi J, Takaya M, et al. The coexistence of systemic sclerosis and rheumatoid arthritis in five patients. Clinical and
immunogenetic features suggest a distinct entity. Arthritis Rheum 1996;39:152-6.
-Jinnin M, Ihn H, Yamane K, et al. Clinical features of patients with systemic sclerosis accompanied by rheumatoid arthritis. Clin
Exp Rheumatol 2003;21:91-4.
-Doran M, Wordsworth P, Bresnihan B, et al. A distinct syndrome including features of systemic sclerosis, erosive rheumatoid
arthritis, anti-topoisomerase antibody, and rheumatoid factor. J Rheumatol 2001;28:921-2.
20. CASISTICA
C.P. D.I. P.E. S.P.
SESSO F F F F
ETA’ 36 aa 55 aa 55 aa 66 aa
CONNETTIVITE SSc/PM SSc SSc SSc
DURATA
14 aa 18 aa 2 aa 8 aa
CONNETTIVITE
DURATA AR 4 aa 3 aa 1 aa 6 aa
SSc=sclerodermia; PM=polimiosite
22. TERAPIA ANTI-TNFα (52 SETTIMANE)
INFLIXIMAB ETANERCEPT
(3mg/kg ev/0-2-6-12 sett) (25 mg sc/2vv.sett)
C.P. 0-14 settimane 15-52 settimane
D.I. 0-20 settimane 21-52 settimane
P.E. 0-30 settimane 31-52 settimane
S.P. 0-32 settimane 33-52 settimane
FOLLOW-UP: controlli clinici e bioumorali mensili nei primi 2 mesi e poi ogni 2 mesi
23. RISULTATI: VALUTAZIONE ARTRITE REUMATOIDE
C.P. D.I. P.E. S.P.
BASALE 1 ANNO BASALE 1 ANNO BASALE 1 ANNO BASALE 1 ANNO
A. tum. (0-66) 9 3 14 4 13 0 14 1
A. dol. (0-68) 28 13 24 14 15 0 14 1
VAS d (0-100 mm) 72 43 67 52 58 3 70 16
VAS pz (0-100 mm) 60 30 65 50 68 6 71 20
VAS m (0-100 mm) 49 14 72 21 60 4 53 10
HAQ (0-3) 2,375 2 2 1,25 1,375 0,375 2,375 1,25
DAS 5,16 3,62 5,35 3,59 4,34 1,08 4,57 2,54
PCR (0-6mg/L) 7,1 4,2 61,5 38 26,8 3,1 66,7 3,1
FR (0,1-40kU/L) 46 9,5 298 172 180 219 20 20
A.tum.=articolazioni tumefatte;A.dol.=articolazioni dolenti; VAS d=dolore; pz=paziente; m=medico
24. RISULTATI: VALUTAZIONE SCLERODERMIA
HRCT
Skin score
FVC (%) DLCO (%) (Score tot) PSVdx(mmHg)
(0-51)
ad un ad un ad un ad un ad un
anno anno anno anno anno
14 14 39 36 19 25 17 15 37 35
C.P.
3 3 46 63 28 31 20 20 60-65 50
D.I.
4 3 71 78 42 33 9 10 36 37
P.E.
8 8 70 87 46 56 9 10 32 37
P.S.
PSVdx=pressione sistolica ventricolo dx, HRCT=High Resolution CT Scan;
25. EVENTI AVVERSI IN CORSO DI TERAPIA ANTI-TNF-α
SOSPENSIONE
EVENTO
α
ANTI-TNFα
ANEMIA
C.P. SIDEROPENICA
NO
BRONCHITE ETANERCEPT
D.I. INTERCORRENTE 1 SETTIMANA
P.E. - -
S.P. CALO PONDERALE NO
26. Inibitori del TNF-α nella terapia
della Sclerodermia: efficacia
Globalmente sicuri e ben tollerati (reazioni
infusionali con infliximab)
Buona efficacia sull’artrite
Discreta efficacia sulla fibrosi cutanea
Nulla / modesta efficacia sulla funzione respiratoria
Stabilizzazione dell’alveolite polmonare
(utile associazione con MTX)
27. Rituximab nella terapia della
Sclerodermia: razionale
Efficacia in altre patologie autoimmuni ANA +
Efficacia nella GVHD
Studi su animali (TSK mouse: sclerosi cutanea, ANA+,
↑ espressione e signaling del CD19 sui B linfociti)
Alterazioni omeostasi B cellulare (↑ B naive, ↓ B
memory), ↑ espressione CD19, ↑ BAFF
Infiltrati di cellule B CD20+ nella cute e nel polmone dei
pazienti con SS (ruolo diretto, attivazione cellule T,
citochine)
Autoanticorpi “funzionali”: Abs anti-MMP-1,
anti-MMP-3, anti-PDGFR, anti-M3R
28. J Dermatol Sci. 2005 Jul;39(1):1-7.
A model linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis in SSc and TSK/+ mice.
29. Rituximab nella terapia della SS: studi clinici
Ref. anno N° casi Durata N° cicli parametri
terapia
(mesi)
Mc Gonagle D et al. test resp.,
Rheumatology (Oxf.)
2007 1 18 2
TCHR score
Bosello et al. Skin score, HAQ
Arthritis Rheum (abstr)
2007 4 12 1
test. resp.
Lombardi S. et al.
Arthritis Rheum (abstr)
2008 6 32 (media) 2-4 Skin score, HAQ
Daoussis D et al. Skin score, test resp.,
Rheumatology (Oxf.)
2009 8 Vs 6 6-12 2
TCHR score
Lefyatis R et al. Skin score, istol. cute,
Arthritis Rheum
2009 15 6 1
test resp.
Skin score, istol cute,
Smith V et al.
Ann Rheum Dis
2009 8 6 1 test resp., ecocardio,
SF-36, HAQ
30. Improvement of FVC, DLco, oxygen saturation, 6MWD, and mRSS in our patient
following RTX administration during a 2-year follow-up.
Daoussis et al. Is There a Role for B-cell Depletion as Therapy for Scleroderma?
A Case Report and Review of the Literature. Semin Arthritis Rheum. Article in Press
31. RTX-induced changes of skin histology at 24 weeks. Improvement of fibrosis in the
papillary dermis of Patients 6 and 4 before and following RTX treatment (A, B and C, D,
respectively). Improvement of fibrosis in full thickness dermis (E and F) in Patient 2.
Worsening of fibrosis at 24 week in full thickness dermis is seen in the control-treated
Patient 8 (H) compared with baseline (G).
Dimitrios Daoussis et al.
Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1-year, proof-of-principle study
Rheumatology (Oxford). 2010 Feb;49(2):271-80. Epub 2009 May 15.
32. HRCT showing (A) pre-retreatment with rituximab and (B) post-treatment with the
second course of rituximab, demonstrating a reduction of the ground glass appearance
and resolution of the air bronchograms in midzones (arrows). At this stage, the lung
bases demonstrated irreversible fibrotic changes with honeycombing.
D. McGonagle et al.
Successful treatment of resistant scleroderma-associated interstitial lung disease with rituximab
Rheumatology 2008 47(4):552-553
33. Rituximab nella terapia della SS: efficacia
Sicurezza accettabile, tossicità a lungo termine (?)
Miglioramento istologico e clinico della fibrosi
cutanea
Stabilizzazione / miglioramento della funzione
respiratoria e dell’alveolite (TCHR) (21/22 casi)
Miglioramento dello stato funzionale globale
Modeste variazioni degli ANA
34. Altri possibili “targets”
terapeutici nella SS
Transforming growth factor β (TGF- β)
Connective tissue growth factor (CTGF)
Platelet-derived growth factor (PDGF)
Interleuchina-6 (IL-6)
Endotelina-1
35. TGF- β (PDGF, CTGF):
Ruolo vitale in svariati processi omeostatici, attività profibrotica
Guarigione delle ferite, integrità epiteliale
Risposte immuni (tolleranza immunitaria)
Proliferazione, differenziazione, migrazione, adesione dei
fibroblasti
↑ secrezione di collagene e MEC
↑ secrezione di altre citochine
Elevata espressione nei paz. con SS (cute, polmone)
36. IL-6:
Risposta infiammatoria cronica
Crescita e differenziazione di numerosi tipi cellulari (derma,
epidermide)
Guarigione delle ferite
Attività profibrotica (polmoni, derma)
Modula l’espressione del TGF-β nella cute
38. Strategies for blocking TGF-β pathways
John Varga, Boris Pasche
Transforming growth factor beta as a therapeutic target in systemic sclerosis.
Nat Rev Rheumatol. 2009 Apr;5(4):200-6.
39.
40.
41. Terapia della SS: sviluppi futuri
Studi controllati, multicentrici con misure validate
Pazienti selezionati (impegno d’organo, timing)
Studi in fase precoce (“presclerodermia”)
Criteri diagnostici per “early e very early SS” (criteri
preliminari EUSTAR, Ann Rheum Dis 2009)
Sviluppo di farmaci patogenesi-mirati
Terapia di combinazione (immunosoppressori,
vasodilatatori, anti-fibrotici), terapia sequenziale
42. “In scleroderma…
it is always
important to treat
what is treatable”
J.E. Pope
Pablo Picasso (1881-1973)
LES DEMOISELLES D’AVIGNON (1907)
