La “sindrome da anticorpi
      anti-fosfolipidi” – APS
Ruolo del Clinico e del Laboratorista


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Una caso clinico recente:
• Donna di 48 anni, nullipara, imprenditrice, non
  patologie di rilievo all’anamnesi

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….la storia continua :
• Nel 2001 recidiva di TVP poplitea omolaterale.
  Nuovamente prescritta LMWH a dosi corrette
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Che fare ??


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  approfondimento anamnestico?
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….la storia continua…..
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Diagnosi :

• Gli accertamenti effettuati
  hanno evidenziato la positività
  del LAC con test coagulativo,
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….fine della storia :
• La storia clinica della paziente ed i dati di
  laboratorio    configurano     una      sospetta
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…..fine della storia :
• La positività del LAC e dei test immuno
  enzimatici era stata confermata dopo 12
  settimane.
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RM encefalo dell’aprile 2008
Cos’è una condizione trombofilica ?

  Qualsiasi condizione, situazione o
  patologia congenita o acquisita
  che fa aumen...
Table 1. Risk factors for venous thrombosis.

Acquired                       Inherited                       Mixed/Unknown...
Venous thromboembolism in Europe –
  VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764
• Studio sulla prevalenza, morbilità e ...
Venous thromboembolism in Europe –
   VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764


• 1 milione di VTE o morte da VTE in...
SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI




Il termine “sindrome da anticorpi anti-
    fosfolipidi” è stato coniato per
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ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI:

Descritti per la prima volta nel 1906, in
pazienti con la sifilide. Il siero di questi
pazien...
ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI


Screening di massa hanno poi dimostrato
(1952) che molti pazienti affetti da lupus
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IL “PARADOSSO”

In modo inaspettato l’anticoagulante lupico
osservato in vitro era associato a
poliabortività ed a fenomen...
SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI
                  (APS)

DEFINIZIONE:


 Sindrome acquisita, immuno mediata,
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SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI

                   Eziopatogenesi della APS
 Meccanismi cellulari o metabolici   A...
Eziopatogenesi APS, 3 meccanismi :

• Gli anticorpi anti beta2GP1 possono interferire
  con gli anticoagulanti naturali :a...
Positivita’ dei tests


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ASH – Dec 2007
APS : problematiche attuali




• Condizioni cliniche correlate
• Criteri classificativi
• Strategie terapeutiche
SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI

Condizioni cliniche correlate:

• Trombosi venose ed arteriose periferiche
• Polia...
EPIDEMIOLOGIA - PREVALENZA
Anticorpi anti-PL presenti in

• 10% delle TVP idiopatiche

• 20% delle trombosi cerebro-vascol...
ASSOCIAZIONE FRA LAC, ACA ED EVENTI
ASSOCIAZIONE
FRA ACA IgG/M ED
     EVENTI
Criteri classificativi
“Sydney” criteria
Fattori di rischio “aggiuntivo”
…..Sembra facile…..


             APS – DIAGNOSI :

• 1 o più eventi clinici

• positività dei test laboratoristici




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APS , diagnosi di laboratorio: problematiche

• Laboratori diversi eseguono tests diversi
• La sensibilità di kits diversi...
La verifica esterna di qualità:
       uno studio regionale

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Risultati 1: centri partecipanti allo studio
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Trombosi venose

• Trattamento della fase acuta come trombosi
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• Target INR 2.5, range 2-3
• Considerare un ra...
Trombosi arteriose
• Tradizionalmente si preferisce la TAO all’ ASA,
  anche se non chiare evidenze
• Considerare ASA 325 ...
Prevenzione eventi avversi in gravidanza

• Eparina, meglio LMWH a dosi profilattiche
  + ASA 75-100 mg, a partire dall’in...
Prevenzione eventi avversi in gravidanza
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•   aPL + aborti ricorrenti nel    Basse dosi...
Altre terapie:

  In rare situazioni con gravi recidive
  nonostante trattamento anticoagulante
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• Women with multiple miscarriages or late pregnancy
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Il “Consorzio” APS ed il “Gruppo” APS
            della Regione Piemonte
         Rete Regionale per le Malattie Rare
• L’...
2 - Verifica e confronto dei metodi diagnostici
     dei diversi laboratori Regionali (VEQ)


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5 - Ottenere una esenzione dalle prestazioni
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La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)
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La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)

  1. 1. La “sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi” – APS Ruolo del Clinico e del Laboratorista Mario Bazzan Unità di Ematologia e Malattie Trombotiche Cellini Humanitas CMID – Ospedale S. Giovanni Bosco - Torino
  2. 2. Una caso clinico recente: • Donna di 48 anni, nullipara, imprenditrice, non patologie di rilievo all’anamnesi • Nel 2000 TVP poplitea sx (idiopatica, non assumeva EP) con anamnesi familiare negativa per tromboembolismo ed assenza di fattori di rischio convenzionali individuali. • Impostato un trattamento con LMWH per alcuni mesi, sospeso in seguito alla normalizzazione dell’ US e al benessere soggettivo
  3. 3. ….la storia continua : • Nel 2001 recidiva di TVP poplitea omolaterale. Nuovamente prescritta LMWH a dosi corrette per qualche mese • Gli accertamenti di routine erano nella norma, eccetto il d-dimero elevato in fase acuta.
  4. 4. Che fare ?? • Sarebbe stato utile un ulteriore approfondimento anamnestico? • A questo punto sarebbe stato opportuno effettuare esami più specifici ed approfonditi? • Se sì, quali ?
  5. 5. ….la storia continua….. • Nel maggio 2005 ricovero ospedaliero in rianimazione in stato di coma • Tale situazione non era stata preceduta da alcuna sintomatologia • Alla TC ed alla RM, riscontro di ampia lesione malacica temporale destra su base ischemica. • Richiesti esami ematici di approfondimento
  6. 6. Diagnosi : • Gli accertamenti effettuati hanno evidenziato la positività del LAC con test coagulativo, la presenza di ACA IgG a titolo elevato (112 GPM) e anti beta 2 GPI IgG > 100 GPM.
  7. 7. ….fine della storia : • La storia clinica della paziente ed i dati di laboratorio configurano una sospetta SINDROME DA ANTICORPI ANTI- FOSFOLIPIDI secondo i criteri di Sidney. • Iniziata TAO con Coumadin, target 3 (range 2,5- 3,5) • La paziente, nel corso di qualche settimana, ha un recupero completo, e riprende una attività lavorativa (come “commessa” part time !!!)
  8. 8. …..fine della storia : • La positività del LAC e dei test immuno enzimatici era stata confermata dopo 12 settimane. • Dopo circa 3 anni di terapia anticoagulante la paziente si presenta asintomatica dal punto di vista cerebro-vascolare. • Gli esami di controllo hanno confermato più volte la positività del LAC coagulativo e la presenza di anticorpi antifosfolipidi a titolo elevato.
  9. 9. RM encefalo dell’aprile 2008
  10. 10. Cos’è una condizione trombofilica ? Qualsiasi condizione, situazione o patologia congenita o acquisita che fa aumentare in modo statisticamente significativo il rischio di malattia tromboembolica venosa o di trombosi arteriosa nel soggetto esposto
  11. 11. Table 1. Risk factors for venous thrombosis. Acquired Inherited Mixed/Unknown Bed rest Antithrombin deficiency High levels of factor VIII Plaster cast Protein C deficiency High levels of factor IX Trauma Protein S deficiency High levels of factor XI Major surgery Factor V Leiden (FVL) High levels of fibrinogen Orthopedic surgery Prothrombin 20210A High levels of TAFI Malignancy Dysfibrinogenemia Low levels of TFPI Oral contraceptives Factor XIII 34val APC-resistance in the Hormonal replacement ther. absence of FVL Antiphospholipid syndrome Hyperhomocysteinemia Myeloproliferative disorders High levels of PCI (PAI-3) Polycythemia vera Central venous catheters Age obesity Abbreviations: TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor; TFPI, tissue factor pathway F.R.Rosendaal et al, ASH 2006.
  12. 12. Venous thromboembolism in Europe – VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764 • Studio sulla prevalenza, morbilità e mortalità da MTEV • 6 paesi Europei : Svezia, Inghilterra, Francia, Spagna, Italia, Germania – Anno 2004 • 465.000 eventi sintomatici/anno di TVP, 295.292 EP, 370.000 decessi correlati a MTEV • Fra le EP, 7% diagnosticati ante-mortem, 34% caratterizzati da morte improvvisa, 59% diagnosi post mortem • ¾ degli eventi correlati all’ospedalizzazione
  13. 13. Venous thromboembolism in Europe – VITAE study. Thromb. Haemost. 2007;98:756-764 • 1 milione di VTE o morte da VTE in 6 paesi europei in 1 anno • La VTE costitusce un problema di salute MAGGIORE nella UE • Nella sola Inghilterra è stato stimato un costo di 950 milioni di Euro/anno, senza contare i costi aggiuntivi da sindrome post-trombotica • Poiché esiste la reale possibilità di prevenzione, devono essere allocate risorse in questo contesto
  14. 14. SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Il termine “sindrome da anticorpi anti- fosfolipidi” è stato coniato per descrivere l’associazione fra anticorpi anti-fosfolipidi ed una sindrome da iper-coagulabilità. Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AF. J Rheumatol 1986 Alarcon-Segovia D, Delezè M, Oria CV. Medicine 1989
  15. 15. ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI: Descritti per la prima volta nel 1906, in pazienti con la sifilide. Il siero di questi pazienti reagiva con estratto di cuore bovino (anticorpi anti-“cardiolipina”). Osservazione base per il test della sifilide (Venereal Disease Research Laboratory - VDRL)
  16. 16. ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Screening di massa hanno poi dimostrato (1952) che molti pazienti affetti da lupus erithematosus (LES) erano positivi per la VDRL senza altra evidenza clinica o sierologica di sifilide. Haserick JR, Long R. Ann Int Med 1952
  17. 17. IL “PARADOSSO” In modo inaspettato l’anticoagulante lupico osservato in vitro era associato a poliabortività ed a fenomeni trombotici (anni ‘70-80) Nel 1983 è stato sviluppato un test quantitativo immuno-enzimatico che permetteva di identificare auto-anticorpi diretti contro la cardiolipina M. Bazzan
  18. 18. SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI (APS) DEFINIZIONE: Sindrome acquisita, immuno mediata, caratterizzata da manifestazioni cliniche (trombosi arteriose o venose, poliabortività, complicanze gravidiche tardive) associate alla evidenza di laboratorio di auto-anticorpi diretti contro i complessi anionici proteina- fosfolipidi M. Bazzan
  19. 19. SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Eziopatogenesi della APS Meccanismi cellulari o metabolici Attivazione dell’emostasi • Inibizione dell’annexina V • Interferenza con il • Alterata sintesi degli sistema della proteina C eicosanoidi • Legame con la proteina C • Danno endoteliale ed S • Induzione sintesi di • Resistenza acquisita alla molecole di adesione proteina C attivata • Aumento dell’endotelina-1 • Inibizione dei complessi • Induzione di tissue factor eparina/AtIII • Induzione di apoptosi • Aumento del PAI-1 • Attivazione piastrinica M. Bazzan
  20. 20. Eziopatogenesi APS, 3 meccanismi : • Gli anticorpi anti beta2GP1 possono interferire con gli anticoagulanti naturali :annexina II e V, proteina C ed S, TFPI • Gli anticorpi anti beta2GP1 possono generare un segnale trigger di attivazione su leucociti, cellule endoteliali, piastrine e trofoblasto, con espressione di molecole di adesione e pro- trombotiche • Gli anticorpi anti beta2GP1 possono attivare il complemento e reazioni citochiniche infiammatorie dell’endotelio e del trofoblasto
  21. 21. Positivita’ dei tests aPL in pz asintomatici (?) aPL asintomatici pre-APS LES aPL aPL(+) cofattore Sindrome LES indipendenti APS APS APS in pz aPL(-) stimolati da secon- primaria sieroneg.: infezione daria “SNAPs” aPL indotti da farmaci Pz sintomatici POSSIBILI QUADRI CLINICI (da Williams, modif.) M. Bazzan
  22. 22. ASH – Dec 2007
  23. 23. APS : problematiche attuali • Condizioni cliniche correlate • Criteri classificativi • Strategie terapeutiche
  24. 24. SINDROME DA ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI Condizioni cliniche correlate: • Trombosi venose ed arteriose periferiche • Poliabortività e complicanze ostetriche • Stroke, TIA, coronaropatia ischemica • Trombosi retiniche • Ipertensione polmonare • Livedo reticularis • Sindrome catastrofica con microangiopatia (CAPS) • Epilessia ? Alterazioni del comportamento ? • Infertilità ? M. Bazzan
  25. 25. EPIDEMIOLOGIA - PREVALENZA Anticorpi anti-PL presenti in • 10% delle TVP idiopatiche • 20% delle trombosi cerebro-vascolari giovanili • 30% dei TIA giovanili • 10% degli IMA giovanili • 40% delle poliabortività senza causa endocrina, ginecologica, anatomica, infettiva, genetica M. Bazzan
  26. 26. ASSOCIAZIONE FRA LAC, ACA ED EVENTI
  27. 27. ASSOCIAZIONE FRA ACA IgG/M ED EVENTI
  28. 28. Criteri classificativi
  29. 29. “Sydney” criteria
  30. 30. Fattori di rischio “aggiuntivo”
  31. 31. …..Sembra facile….. APS – DIAGNOSI : • 1 o più eventi clinici • positività dei test laboratoristici Ma… M. Bazzan
  32. 32. APS , diagnosi di laboratorio: problematiche • Laboratori diversi eseguono tests diversi • La sensibilità di kits diversi è molto differente • I cut off di positività cambiano nei vari laboratori • La diagnosi di LAC con tests coagulativi si basa su tests spesso differenti • Molte volte il referto non contiene un commento finale (pos/neg)
  33. 33. La verifica esterna di qualità: uno studio regionale - Gruppo di Coagulazione di Laboratorio Piemonte - - Gruppo di Autoimmunità di Laboratorio Piemonte e Valle d’Aosta (GAL) - - Gruppo Regionale per lo Studio della Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi - Torino, 25 Gennaio 2007
  34. 34. Risultati 1: centri partecipanti allo studio LABORATORI PARTECIPANTI: LAB 1: LAMAT, Torino (Dott. Riganti A) LAB 2: ASO Mauriziano, Torino (Dott Cosseddu D) LAB 3: Baldi e Riberi ASO San Giovanni Battista, Torino (Dott.sse Frezet D e Romagnoli R) LAB 4: ASO San Luigi, Torino (Dott-.ssa Viberti G) LAB 5: Presidio Sanitario Gradenigo, Torino (Dott.ssa Musso E) Aosta LAB 6: POEV ASL-1, Torino (Dott.ssa Montaruli B) LAB 7: OIRM San Anna, Torino (Dott.ssa Messina M) LAB 8: Ematologia Univ. ASO San Giovanni Battista, Torino (Dott.ssa Valpreda A) LAB 9: Ospedale Maria Vittoria, Torino (Dott.ssa Romito A.) LAB 10: Ospedale Martini, Torino (Dott.ssa Mezzedimi R) LAB 11: SS Antonio e Biagio, Alessandria (Dott.ssa Demicheli A.) LAB 12:Regionale Aosta, Aosta (Dott. Boggio-Lera G e Marini L) LAB 13: Santa Croce e Carle, Cuneo (Dott. Bracco G) LAB 14: Ospedale Civile, Ivrea (Dott.ssa Rossetto P) LAB 15:ASO. Maggiore Carità, Novara (Dott.ssa Pergolini P) LAB 16: San Andrea ASL11, Vercelli (Dott. Camisasca G) LAB 17: ASL 22, Novi Ligure (Dott.ssa Camogliano L) LAB 18: ASL 19, Savigliano (Dott. Moraglio D) LAB 19: ASL 21, Casale Monferrato (Dott.ssa Perugini C)
  35. 35. Risultati 2: Pattern di test impiegati nella diagnosi del LA APTT DRVVT KCT SCT Numero di Numero di centri che esegue test di centri conferma per il test di screening effettuato 2/17 0/2 (tutti conferma solo per DRVVT) 2/17 2/2 5/17 2/4 (2/4 conferma solo per DRVVT) 2/17 2/2 1/17 1/1 1/17 0/1 4/17 4/4 In giallo i pattern che soddisfano i criteri di Sidney 2005
  36. 36. FEDERAZIONE CENTRI PER LA DIAGNOSI DELLA TROMBOSI E LA SORVEGLIANZA DELLE TERAPIE ANTITROMBOTICHE (FCSA) Anticoagulazione nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi Raccomandazioni della FCSA Febbraio 2006 G. Finazzi per la Task Force sulla Sindrome da anticorpi aantifosfolipidi (A. Biasiolo, M.Galli, V.Pengo e A. Tripodi)
  37. 37. Pazienti asintomatici • Nello studio prospettico del Registro Italiano l’incidenza di trombosi nei soggetti con APA asintomatici è stata do 0,95% paziente/anno, quello delle recidive è stato del 5,5% paziente/anno. • Non vi è indicazione a trattare con farmaci antitrombotici i soggetti asintomatici*
  38. 38. Trombosi venose • Trattamento della fase acuta come trombosi “standard” • Target INR 2.5, range 2-3 • Considerare un range più elevato (3-4)nei pazienti con recidiva durante range standard • La durata ottimale è da calibrare sul singolo paziente (evento secondario o idiopatico, grave/lieve, associazione di altri RF) • Durata a tempo indeterminato se ricorrenze
  39. 39. Trombosi arteriose • Tradizionalmente si preferisce la TAO all’ ASA, anche se non chiare evidenze • Considerare ASA 325 mg/die se trombosi arteriosa non secondaria ad embolia cardiogena (TIA, stroke, IMA non complicato, ischemia periferica) • TAO se stroke cardiogeno, embolia arteriosa periferica, associazione di evento arterioso e venoso, se recidiva durante ASA • TAO con INR range 3-4 nel caso di recidiva durante TAO con range 2-3.
  40. 40. Prevenzione eventi avversi in gravidanza • Eparina, meglio LMWH a dosi profilattiche + ASA 75-100 mg, a partire dall’inizio della gravidanza • Dosi di LMWH di 4.000 U x 2/die sono consigliabili in donne con storia di pregressa trombosi oltre alla poliabortività • Sconsigliati gli steroidi
  41. 41. Prevenzione eventi avversi in gravidanza S. Stone et al. JTH 2005 • aPL + aborti ricorrenti nel Basse dosi di ASA da epoca primo trimestre preconcezionale • aPL + complicanze gravidiche ASA a basse dosi + dalteparina tardive o aborto nel primo 5000 U /die da gravindex positivo trimestre nonostante ASA • aPL + pregresso evento ASA a basse dosi + dalteparina trombotico venoso 5000 U/die da gravindex positivo, da raddoppiare dalla 16-20 settimana di gestazione • aPL + pregresso evento ASA a basse dosi + dalteparina arterioso 5000 U/die da raddoppiare se sintomatica, considerare la TAO dal II° trimestre con INR target 2,5
  42. 42. Altre terapie: In rare situazioni con gravi recidive nonostante trattamento anticoagulante corretto, valutare indicazioni ad immunodepressione (abbassare il titolo degli aPLs) : • Idrossiclorochina (studio prospettico americano) • Rituximab (alcuni case reports)
  43. 43. • Women with multiple miscarriages or late pregnancy complications
  44. 44. Il “Consorzio” APS ed il “Gruppo” APS della Regione Piemonte Rete Regionale per le Malattie Rare • L’attività del gruppo è iniziata nel 2001 • La sua caratteristica è data dalla partecipazione volontaria di numerosi specialisti di tutta la Regione • L’attività è tuttora aperta ad ogni contributo • Nel 2005 vi è stato il riconoscimento di attività “consortile” nell’ambito della Rete Malattie Rare della Regione Piemonte
  45. 45. 2 - Verifica e confronto dei metodi diagnostici dei diversi laboratori Regionali (VEQ) • Progettazione ed esecuzione di Verifiche Esterne di Qualità (2006) • Valutazione dei Risultati • Presentazione dei risultati a Convegni Nazionali ed Internazionali (Convegno Internazionale sull’ APS : Firenze,2007. ISTH : Ginevra 2007) • Sta “partendo” una seconda VEQ
  46. 46. 5 - Ottenere una esenzione dalle prestazioni SSN per gli affetti da APS • Nel 2005, come risultato del confronto fra Tavolo Scientifico della Rete Malattie Rare e Regione Piemonte, è stata ottenuta la normativa di esenzione (Delibera Giunta Regionale 12/4/2005 n. 38-15326) • Il Piemonte è stata la prima Regione in Italia • L’esenzione viene erogata in base ad una conferma diagnostica da parte di uno dei Centri Regionali afferenti alla Rete

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