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FORME RARE DI IPERTIROIDISMO        NELL’ADULTOFT3, FT4   , TSH elevato o non soppresso SINDROME DA             ADENOMARES...
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Recettori degli Ormoni Tiroidei                                  2 geni  TRα (cromosoma 17)                               ...
Tipi di Mutazioni                   •Mutazione più frequente: TRββ                                                 β      ...
Caratteristiche dei recettori mutati               •Ridotta affinità di legame con la T3 •Ridotta attività di trascrizione...
Incidenza Stimata: ~ 1 caso/40.000 nati vivi  Trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE.      •    TSH elevato o non soppresso +  ...
GRADI DIVERSI DI RESISTENZA NEI VARI              TESSUTI SINTOMI DI IPO- O IPERTIROIDISMO          Refettoff, Best Practi...
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Mutazione del gene MCT8 (trasportatore di membranadegli ormoni tiroidei)Trasmissione x-linked (locus sul cromosoma Xq21)In...
Diagnosi solitamente nell’infanzia.Clinica: difetti neurologici (ritardo mentale,ipotonia, atassia).Indagini di laboratori...
D1 e D2 (5’-deiodasi):   attivazioneT4 T3                                                          DIFETTO DEL            ...
I DESCRIZIONE: 2005Mutazione gene selenocysteine insertionsequence-binding protein 2: < sintesiselenoproteine, incluse le ...
Refettoff, Best Practice & Research Clinical   Endocrinology & Metabolism, 2007
Anamnesi familiareFunzione tiroidea nei parenti di I gradoTest genetico (se – non escludibile il difetto:casi di mosaicism...
D.D.: FT3 e FT4 elevati, TSH non soppresso        Rara causa di ipertiroidismo          Incidenza: 1/1.000.000       < 2% ...
CLASSIFICAZIONE                       72.2%                 200Numero di casi   150                 100                  5...
SEGNI E SINTOMI DI IPERTIROIDISMO                        +SINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI COMPRESSIVIINCIDENZA   DI...
FT3 FT4       , TSH NON SOPPRESSOAlti livelli di α-subunità ed elevato rapportomolare α-subunità/TSH nel 40% dei casi(valo...
TC o RMN ipofisaria: elevata frequenza dimacroadenomi. Attenzione: >prevalenza diincidentalomi ipofisari nei pazienti conr...
Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23              (2009) 597-606.
BIANCO: RESISTENZAAGLI ORMONI TIROIDEINERO: TSH-oma                 Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research          ...
ADENOMECTOMIA TRANS-SFENOIDALERT (interventi non radicali, controindicazionichirurgiche)TIONAMIDI E ANALOGHI DELLASOMATOST...
Caso clinico: donna , 68 anni, quadro clinico di tireotossicosi   TSH 1.530 mU/l, FT3 7.82 pg/ml (1.8-4.6), FT4 2.94 ng/dl...
OCTREOTIDE LAR 30 mg/28 gg         TSH        FT3         FT4       α-sub   SHBG         mU/l     pg/ml        ng/dl      ...
Adenoma ipofisario TSH-secernente 10 mm, con aree di sclerosi e focali calcificazioni.   Indice di proliferazione MIB-1< 1%.
Orlandi fabio forme rare di ipertiroidismo nell’adulto-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune
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Orlandi fabio forme rare di ipertiroidismo nell’adulto-torino gennaio 2011-14° convegno patologia immune

  1. 1. Università degli Studi di Torino Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche S.C.D.U. Medicina Interna Presidio Sanitario GradenigoFORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTOTorino, 20-22gennaio 2011 Fabio ORLANDI
  2. 2. FORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTOFT3, FT4 , TSH elevato o non soppresso SINDROME DA ADENOMARESISTENZA AGLI IPOFISARIOORMONI TIROIDEI TSH -SECERNENTE
  3. 3. AZIONE MOLECOLARE DEGLI ORMONI TIROIDEI:1) trasporto attraverso la membrana cellulare2) attivazione/disattivazione: da T4 a T3 (5’-deiodasi) (5’-deiodasi)3) processazione citosolica e nucleare4) associazione con recettore nucleare5) regolazione trascrizione geni target Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  4. 4. DIFETTO DEL RECETTORE DEGLI ORMONI TIROIDEI DIFETTO DEL DIFETTO DEL METABOLISMOTRASPORTATORE DI INTRACELLULARE MEMBRANA Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  5. 5. DIFETTO DEL RECETTOREDEGLI ORMONI TIROIDEI Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  6. 6. Recettori degli Ormoni Tiroidei 2 geni TRα (cromosoma 17) TRβ (cromosoma 3) α •isoforma TRα-1 β •isoforma TRβ-1 α •isoforma TRα-2 β •isoforma TRβ-2(incapace di legare gli ormoni tiroidei) α •TRα-1 e TRβ-1 β espressione ubiquitaria β •TRβ-2 espressione selettiva a livello dell’ipofisi anteriore, ipotalamo e orecchio interno Yen P.M. Trends Endocrinol Metab, 2003
  7. 7. Tipi di Mutazioni •Mutazione più frequente: TRββ β (circa 100 diverse mutazioni di TRβ-1) α •Nell’uomo non sono state descritte mutazioni germinali di TRα-1•Sostituzione/delezione/inserzione di un singolo aminoacido •Frameshift•Formazione di codoni di STOP con proteine troncheYen P.M. JEI & Trends Endocrinol Metab, 2003
  8. 8. Caratteristiche dei recettori mutati •Ridotta affinità di legame con la T3 •Ridotta attività di trascrizione (ad es. mutazione nella regione AF-2)•Blocco della funzione (competizione per TRE) e della trascrizione dei recettori normali Fenotipo molto eterogeneo anche in •Difficoltosa dissociazione dai co-repressori soggetti con medesima mutazione fattori ≠ dal TRβ modulano la clinica. TRβ clinica. 15 %: pazienti con sindrome da resistenza agli α β ormoni tiroidei senza mutazioni di TRα o TRβ Probabili mutazioni dei cofattori Yen P.M. JEI & Trends Endocrinol Metab, 2003
  9. 9. Incidenza Stimata: ~ 1 caso/40.000 nati vivi Trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE. • TSH elevato o non soppresso + FT3 e FT4 ("sine qua non requirements") • Quadro Clinico • Test Genetico Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  10. 10. GRADI DIVERSI DI RESISTENZA NEI VARI TESSUTI SINTOMI DI IPO- O IPERTIROIDISMO Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  11. 11. BETA-BLOCCANTIDIAGNOSI PRENATALE E CONSULENZAGENETICA (in particolare nelle famiglie conritardo di crescita e ritardo mentale)Nella maggior parte dei soggetti la parzialeresistenza dei tessuti agli ormoni tiroidei ècompensata dal loro incremento e non ènecessaria terapia sostitutiva. Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  12. 12. DIFETTO DELTRASPORTATORE DI MEMBRANA Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  13. 13. Mutazione del gene MCT8 (trasportatore di membranadegli ormoni tiroidei)Trasmissione x-linked (locus sul cromosoma Xq21)Incidenza non notaNon chiara correlazione tra genotipo e fenotipo Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  14. 14. Diagnosi solitamente nell’infanzia.Clinica: difetti neurologici (ritardo mentale,ipotonia, atassia).Indagini di laboratorio: non patognomoniche.TSH nn, T3 , rT3 , T4 talvolta (possibileidentificazione allo screening neonatale: nomiglioramento se trattamento precoce con L-T4a dosi sostitutive)RMN encefalo: talvolta normale.Terapia sintomatica. Poca esperienza riguardoalla terapia con L-T4 a dosi sovrafisiologiche. Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  15. 15. D1 e D2 (5’-deiodasi): attivazioneT4 T3 DIFETTO DEL METABOLISMOD3 INTRACELLULARE(5-deiodasi): inattivazioneT4 rT3T3 T2 Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  16. 16. I DESCRIZIONE: 2005Mutazione gene selenocysteine insertionsequence-binding protein 2: < sintesiselenoproteine, incluse le deiodasi.Trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA2 famiglie identificate: bassa statura eritardo dell’età osseaLaboratorio: T4, rT3, T3, TSH Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  17. 17. Refettoff, Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007
  18. 18. Anamnesi familiareFunzione tiroidea nei parenti di I gradoTest genetico (se – non escludibile il difetto:casi di mosaicismo)Test di stimolo: dosi crescenti di LT3/LT4 edosaggio di SHBG, Colesterolo, CK, Ferritina
  19. 19. D.D.: FT3 e FT4 elevati, TSH non soppresso Rara causa di ipertiroidismo Incidenza: 1/1.000.000 < 2% di tutti i tumori ipofisari Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23 (2009) 597-606.
  20. 20. CLASSIFICAZIONE 72.2% 200Numero di casi 150 100 50 16.0% 10.4% 1.4% 0 TSH-oma GH PRL FSH/LH puro Beck-Peccoz et al., Endocrine Reviews 1996;17:610–638.
  21. 21. SEGNI E SINTOMI DI IPERTIROIDISMO +SINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI COMPRESSIVIINCIDENZA DI MACROADENOMI INVASIVI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA CHIRURGICA O RADIOMETABOLICA Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23 (2009) 597-606.
  22. 22. FT3 FT4 , TSH NON SOPPRESSOAlti livelli di α-subunità ed elevato rapportomolare α-subunità/TSH nel 40% dei casi(valori normali di α-subunità più frequenti neimicroadenomi) SHBG, ICTP, Ferritina, Colesterolo Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23 (2009) 597-606.
  23. 23. TC o RMN ipofisaria: elevata frequenza dimacroadenomi. Attenzione: >prevalenza diincidentalomi ipofisari nei pazienti conresistenza agli ormoni tiroidei (40%) vs lapopolazione generale (20-30%).Octreoscan: bassa specificitàTest dinamici: mancata risposta allo stimolocon TRH e alla soppressione con T3
  24. 24. Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23 (2009) 597-606.
  25. 25. BIANCO: RESISTENZAAGLI ORMONI TIROIDEINERO: TSH-oma Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23 (2009) 597-606.
  26. 26. ADENOMECTOMIA TRANS-SFENOIDALERT (interventi non radicali, controindicazionichirurgiche)TIONAMIDI E ANALOGHI DELLASOMATOSTATINA (ripristinare eutiroidismopre intervento).Remissione completa: 2/3 dei casiTalvolta: ipotiroidismo centrale permanente Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23 (2009) 597-606.
  27. 27. Caso clinico: donna , 68 anni, quadro clinico di tireotossicosi TSH 1.530 mU/l, FT3 7.82 pg/ml (1.8-4.6), FT4 2.94 ng/dl (0.93-1.70). Figlia: TSH 0.932 mU/l, FT3 3.46 pg/ml (1.8-4.6), FT4 1.08 ng/dl (0.93-1.7). RMN ipotalamo-ipofisaria:volume ipofisario aumentato con profilo superiore convesso, non chiara evidenza di adenoma. TRH-test TSH (mcU/l) FT3 (pg/ml) FT4(ng/dl) α-sub (1.7-3.7) (0.7-1.48) (mU/ml) Basale 1.199 6.79 2.19 5.4 +20’ 2.498 6.4 +40’ 1.75 5.7 +60’ 1.869 5.4 T3 test TSH (mcU/l) FT3 (pg/ml) FT4(ng/dl) α-sub (1.7-3.7) (0.7-1.48) (mU/ml) Basale 1.199 6.79 2.19 +3 gg 0.870 10.99 1.97 +7 gg 0.750 12.00 2.19
  28. 28. OCTREOTIDE LAR 30 mg/28 gg TSH FT3 FT4 α-sub SHBG mU/l pg/ml ng/dl mU/ml (1.7-3.7) (0.7-1.48)basale 1.53 7.82 2.94 5.4+14 gg 1.240 3.7 2.05+28 gg 0.723 4.1 2.19 1.8 8.1+42 gg 1.180 4.4 2.10+56 gg 0.756 4.58 2.14+70 gg 1.12 5.1 2.36+84 gg 0.841 4.53 1.68+98 gg 0.849 4.18 1.85
  29. 29. Adenoma ipofisario TSH-secernente 10 mm, con aree di sclerosi e focali calcificazioni. Indice di proliferazione MIB-1< 1%.

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