1. PATOLOGIA EREDITARIA
E CONGENITA
PATOLOGIA CONGENITA NON EREDITARIA
PATOLOGIA CONGENITA GENETICA
2. ANOMALIE CONGENITE
E' generalmente accettato che il 5% di tutti i nati possa avere un difetto congenito. Con
questa definizione s'intende non solo un'alterazione anatomica o strutturale, ma anche un
difetto metabolico o funzionale (compreso il ritardo mentale) causato da una anomalia
genetica o da un agente chimico, fisico o infettivo che agendo in fase prenatale determina
un danno permanente alla salute del soggetto, è presente alla nascita (non
necessariamente manifesta) ed è tale da necessitare di un intervento medico
Nel 25% dei casi la causa è ascrivibile a fattori genetici, mentre nel 10% è riconoscibile un
fattore esterno (chimico, fisico, biologico) in grado di agire direttamente sullo sviluppo
embrio-fetale, alterandolo
3. CAUSE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE
Una Malformazione Congenita può essere riferita :
-AD UNA ALTERAZIONE GENETICA
• insita nei gameti (prefecondazione) (paterna, materna, entrambi)
• avvenuta dalla fecondazione fino alle prime cellule indifferenziate
- AD UNA MALATTIA ACQUISITA BLASTOCISTICA/EMBRIO/FETALE
(FATTORI AMBIENTALI INTERVENUTI DURANTE LA VITA
INTRAUTERINA)
4. MALATTIE GENETICHE
1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei
cromosomi
Es. : sindrome di Down (trisomia 21)
2) MALATTIE MENDELIANE malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono
trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà
Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme;
fibrosi cistica; talassemie.
3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE) malattie influenzate sia da
fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni,
ciascuno con effetto limitato.
Es. : ipertensione; diabete mellito.
4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE.
a) malattie da amplificazione di triplette
b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale
c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo
gonadico
5. CAUSE DI NATURA AMBIENTALE
Embrio-fetopatie da fattori extragenetici
PATOGENESI AMBIENTALE DURANTE LA VITA ENDOUTERINA:
embriopatie nel primo trimestre di gravidanza
fetopatie nel secondo e terzo trimestre
•agenti infettivi (virus, schizomiceti e protozoi, trasmessi per via
ematogena transplacentare o per infezione amniotica secondaria)
•agenti chimici (farmaci, sostanze tossiche come piombo,
mercurio, benzolo, chinino, alcool, tabacco, droghe, ossido di
carbonio, ecc. assunti accidentalmente o volontariamente durante la
gravidanza)
•agenti fisici (radiazioni ionizzanti, traumi)
•condizioni anormali dell'ambiente uterino ( alterazioni patologiche
del liquido amniotico, del cordone ombelicale o della placenta con
disturbi circol. o flogistici o compressivi a carico del feto).
6. CLASSIFICAZIONE ANATOMO-CLINICA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE
I . ALTERAZIONI DELLA ORGANIZZAZIONE ASSIALE
•GEMELLI CONGIUNTI O MOSTRI DOPPI
•NOTOCORDO-DISRAFIE (corda vertebrale che si forma nell'uomo dal mesoderma cordale)
Meningocele - Spina bifida - Mielomeningocele - Cisti epidermoidi - M.C. del cervello poster. e
del midollo spinale etc.)
•ENCEFALO-MIELO-DISRAFIE
" encefalo-arafie“ (anencefalia)
"mielo-arafie" ( il difetto di chiusura è in genere nella parte caudale, spina bifida aperta o
mielomeningocele ulcerato, etc)
II. ALTERAZIONI DELLA MORFO-ORGANOGENESI
•M.C. DELLA TESTA E DEL COLLO
•M.C. DEL TORACE
•M.C. DELLA PARETE ADDOMINALE
•M.C. DELL'APPARATO DIGERENTE
•M.C. DEL POLO CAUDALE
•M.C. DELL'APPARATO URO-GENITALE
•M.C. DEGLI ARTI
•M.C. DEL SISTEMA LINFATICO
7. CLASSIFICAZIONE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE
-Agenesia (completa di un organo, di parte dello stesso, di alcune cellule specifiche)
-Aplasia (assenza di un organo con persistenza del suo abbozzo)
-Ipoplasia (ridotto sviluppo di un organo; es. micrognazia, microcefalia, etc.)
-Anomalie disrafiche (mancata unione)
-Difetti di involuzione (persistenza di strutture embro-fetali; es. dotto tireoglosso)
-Difetti di divisione (es. sindattilia)
-Atresia (formazione incompleta di un lume; es. esofago)
-Displasia (istogenesi anomala; es. sclerosi tuberosa dell’encefalo)
-Ectopia (organo situato al di fuori della sua sede fisiologica)
-Distopia (ritenzione di un organo nella sede dello sviluppo)
8.
9. CLASSIFICAZIONE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE
-Effetto politopico (la noxa colpisce più organi in fase critica di sviluppo)
-Effetto monotopico (singola anomalia cascata di eventi patogeni)
-Anomalie sequenza dello sviluppo (anomalie complesse con patogenesi comune)
COMPLESSO DI
POTTER
10.
11.
12. PATOGENESI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE
-Annessi embrionali: circolazione feto-placentare e sua permeabilità
-Strutture embrionali più vulnerabili: cresta neurale ed ectoderma
-Mutazioni geniche e cromosomiche somatiche
-Regolazione trascrizionale: estrogeni e progestinici, ac. retinoico
-Livello sopramolecolare: citoscheletro, mol. adesione e regolazione della migrazione
-Alterazioni regolazione apoptosi
13. PATOGENESI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE – GENI IMPLICATI NELLA
MORFOGENESI
Geni homebox (HOX)
sequenza conservata - DNA binding - attivazione sequenziale
morfogenesi arti, vertebre, struttura craniofacciali
(TGF e FGF)
Geni pairedbox (PAX)
sequenza conservata - DNA binding fattori trascrizionali attivi singolarmente
Proto-oncogeni
25. MALATTIE GENETICHE
-Genoma umano codificante: circa 30.000 geni
-Proteine derivanti per splicing alternativo: circa 100.000
-Modificazioni post-traduzionali: molte di più
-Differenza genetica interindividuale media: 0.1%
-SNPs (in genere biallelici)
26.
27.
28.
29.
30. Acondroplasia
L’Acondroplasia è la forma di nanismo più comune
ed uno dei difetti genetici conosciuti da più tempo.
L’altezza media degli uomini è 131cm e delle donne
è 124cm
L’incidenza nel mondo è stimata 1 a 25.000 nati,
con valori 2.5 maggiori in America Latina
L’acondroplasia è una malattia della crescita ossea.
Sebbene il termine “acondroplasia” significhi “senza
formazione di cartilagine” il difetto non è la mancata
formazione di cartilagine ma la sua mancata
conversione in osso, specialmente nelle ossa
lunghe
31. I pazienti sono bassi e presentano arti corti con
un tronco sproporzionatamente lungo, tipiche
caratteristiche facciali e spesso le mani hanno
una tipica configurazione a tridente.
Una megaloencefalia è presente in più del 75%
dei casi. Le più importanti complicazioni
riguardano la compressione del neurasse e del
sistema respiratorio.
32. Acondroplasia
Ha una ereditarietà di tipo autosomico dominante,
ma più dell'80% dei casi è dovuto a mutazioni de
novo.
La diagnosi è clinica e radiografica.
La maggior parte delle manifestazioni fenotipiche
sono a carico dello scheletro anche se altri organi
possono essere coinvolti.
33. Acondroplasia
L'ipocondroplasia ha caratteristiche simili all'acondroplasia,
ma di gravità minore con un coinvolgimento craniofacciale
inferiore. L'altezza può risultare ai limiti della norma e la
malattia viene spesso non diagnosticata.
Entrambe queste patologie sono dovute a difetti di uno dei
recettori degli FGF (fibroblastgrowth factors). Almeno il 95%
delle acondroplasie sono dovute a sostituzioni nucleotidiche
nel codone 380 del gene per l'FGFR3 che provocano la
sostituzione di una Glicina con una Arginina nel dominio di
transmembrana.
L'ipocondroplasia è meno omogenea: circa il 70% dei casi è
dovuto alla sostituzioneN540K del gene FGFR3, mentre non
si conosce la mutazione nel restante 30%.
34. Malattia di Alzheimer familiare
DR. ALOIS ALZHEIMER (1907)
Malattia di
Alzheimer
Encefalo. Notare la pronunciata e diffusa atrofia, con allargamento
dei solchi; le zone parietali sono relativamente risparmiate.
35. “ Vi prego…non burlatevi di me.
Io sono un vecchio svanito e molto sciocco.
Ottant’anni e oltre, nemmeno un’ora di più o di
meno.
E, per parlar chiaro,
temo di non avere la testa a posto.
Mi pare che dovrei conoscere voi e conoscere
quest’uomo, eppure sono in dubbio soprattutto
perché non so che posto sia questo,
e tutta l’abilità che ho non rammenta questi abiti;
né so dove ho alloggiato la notte scorsa.
Non ridete di me,
perché, quant’è vero che sono un uomo, credo
che questa signora sia mia figlia Cordelia. ”
Re Lear, W. Shakespeare
36.
37.
38. Malattia di Alzheimer:
Vie neurotrasmettitoriali colpite
Corteccia parietale
Corteccia frontale Corteccia Occipitale
Proencefalo basale
Ippocampo
39. Malattia di Alzheimer familiare
Anatomia patologica:
-Placche amiloidi
-Grovigli neurofibrillari
Esordio precoce (40-45 anni) o più spesso tardivo (> 65 anni) exitus in 5-10 anni
Mutazioni:
-APP (proteina precursore amiloide- integrale di membrana – adesione, canali):
nei siti di clivaggio proteasico inibizione α- secretasiAβ4 formazione β-fibrille
-Presenilina-1 (PS-1) favorisce l’alterazione del clivaggio di APPAβ4
-Presenilina-2 (PS-2) favorisce l’alterazione del clivaggio di APP e innesco apoptosi
-ApolipoproteinaE (tre varianti alleliche ApoE2, E3, E4): ApoE4 50-60% forme tardive
iperfosforilazione Tau
funge da chaperonina per Aβ4facilitazione formazione β-fibrille
-α-1 antichimotripsina e α2-Macroglubulina
41. Sviluppo dei Gomitoli Neurofibrillari
(GN)
La proteina Tau iperfosforilata
neurone inibisce l’assemblaggio dei
microtubuli e si autoassembla in
doppi filamenti elicoidali
all’interno dei neuroni
proteina tau
anomala
(non mutata) La proteina tau e i
doppi filamenti
microtubuli elicoidali
promuovono anche la
formazione di
placche neuritiche
L’accumulo di I doppi GN
fosfati nella filamenti
proteina tau elicoidali si Il
conduce alla accumulano nel neurone
formazione di neurone e va
doppi filamenti producono i GN incontro
elicoidali a morte
!
42.
43.
44.
45. Malattia di Parkinson familiare
Anatomia patologica:
-Perdita neuroni dopaminergici e gliosi a livello della substantia nigra
-Inclusioni ialine nel citoplasma (Corpi di Lewy)
Tremore a riposo, miotonia, bradicinesia
Mutazioni:
−α-sinucleina (PD1) assume configurazione fibrillare + stress ossidativo Corpi di Lewy
-Parkina (PD2) ridotto legame funzionale con ubiquitinaaccumulo proteine non degradate
-Ubiquitina carbossi terminale idrossilasi (PD4) accumulo proteine
-Altre
49. α -sinucleina (SNCA)
PARK1
4q21-23
7 esoni
140 aa
α-, β-, e γ-sinucleina
a livello presinaptico: possibile regolatore negativo
della neurotrasmissione dopaminergica
Mutaz. missenso : 209 G>A (A53T)∗, 88 G>C (A30P);
MP ereditaria a trasmiss. autosomica dominante (AD)
Penetranza alta
Principale componente dei Corpi di Lewy e delle
inclusioni presenti nel citoplasma delle cellule gliali
51. Parkina
(PARK2)
6q25.2-27
12 esoni
465 aa
una delle maggiori cause di MP familiare
MP ad esordio giovanile, autosomica recessiva (AR)
localizzazione citoplasmatica
ligasi E3 che interviene nel processo di ubiquitinazione
molte delle mutazioni determinano riduzione
dell’attività ligasica
molti di questi malati non presentano corpi di Lewy
53. DJ-1
(PARK7)
1p36
8 esoni. 24kb
189 aa
Espressa ubiquitariamente
MP autosomico recessivo
delezione di 14082pb: proteina assente
497 T→ C (Leu166Prol): pt inattiva
Possibili funzioni: antiossidante
funzione Chaperon-like
regolazione della trascrizione
54. Sclerosi laterale amiotrofica
Anatomia patologica:
-Degenerazione del I e II motoneurone
-Filamenti intraneuronali contenenti ubiquitina
-Rigonfiamenti assonali di ubiquitina + α-sinucleina
Esordio tardivo (V-VI decade) nel 10% dei casi familiare autos. dominante exitus in 5-10 anni
Mutazioni:
-13% mutazioni SOD guadagno di funzione incontrollato letalità per i motoneuroni
55.
56.
57. Ipotesi sulle cause
Le cause della sclerosi laterale amiotrofica sono ad oggi ancora sconosciute, benchè
sia ormai accertato che essa non è dovuta ad una singola causa. Si tratta infatti di una
malattia definita multifattoriale, determinata cioè dal concorso di più circostanze e fattori, di
cui le numerose ricerche in corso mirano a chiarire il ruolo.
Questi fattori possono essere:
- Eccesso di glutammato (il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose come
segnale chimico: quando il suo tasso è elevato, determina un’iperattività che può risultare
nociva. Tutto ciò sembra che giochi un ruolo importante nella SLA. Il riluzolo, unico farmaco
approvato nella terapia della SLA, agisce appunto riducendo l’azione del glutammato).
- Predisposizione genetica
- Carenza di fattori di crescita (si tratta, in questo caso, della carenza di quelle sostanze,
prodotte naturalmente dal nostro organismo, che aiutano la crescita dei nervi e che facilitano
i contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari).
- Eccesso di anticorpi
- Fattori tossico-ambientali (esistono infatti diversi elementi, come l'alluminio, il mercurio o
il piombo, o alcuni veleni e pesticidi agricoli, che possono danneggiare le cellule nervose e i
motoneuroni).
- Virus
58. Atassia teleangectasica
Recessiva
Mutazioni :
>270 su tutto il gene
delezioni o splice-correlate (43%) stop
prematuro (> 80%)
inserzioni e delezioni in-frame
Missense in Leucemia T prolinfocitica nel
dominio kinasico
• Atassia cerebellare progressiva
(degenerazione postnatale delle cellule di
Purkinje). Incapacità di movimento a partire da 1
anno di età
• Telangectasie (dilatazioni dei piccoli vasi) della
congiuntiva, naso, padiglione auricolare
• Radiosensibilità
• Aberrazioni cromosomiche
• Immunodeficienza combinata T e B
• Tumori nel 40% degli omozigoti, soprattutto
leucemie e linfomi
• Aumentata incidenza di tumori anche negli
eterozigoti (carcinomi, melanoma)
59.
60.
61.
62.
63. Neurofibromatosi NF1 e NF2
Anatomia patologica macroscopica:
NF1
-Macchie caffellatte
-Neurofibromi periferici neurofibrosarcomi
-Lentiggini ascellari ed inguinali
-Tumori dell’iride (Noduli di Lisch)
-Gliomi
NF2
-Tumori nervo acustico bilaterali
-Meningiomi, gliomi, altre sedi
NF1: esordio dai primi mesi NF2: esordio dopo i 20 anni
Trasmissione dominante
Mutazioni:
NF1: neurofibromina (una GAP distribuita in svariati tessuti, incluso il nervoso)
NF2: schwannomina (stabilizza il citoscheletro)
64.
65.
66. La sintesi del collageno comporta molte modificazioni
di tipo post-traduzionale le malattie ereditarie
possono originarsi da difetti di due serie di geni:
-geni che codificano per il collageno
-geni che codificano per gli enzimi attivi negli eventi
post-traduzionali.
Risultato finale comparsa di fibre difettose
Sintomi a carico degli organi le cui funzioni
meccaniche dipendono più strettamente dal collageno:
-Ossa collageno 50% del peso secco
- articolazioni (tenute insieme da legamenti fibrosi)
- cute collageno 90% delle proteine
- grosse arterie
- valvola mitralica
- Occhi, soprattutto cristallino (mantenuto in sede da un
anello di fibre collagene)
67.
68. Prevalenza: 1 caso / 20000 soggetti
L’entità del quadro clinico è molto variabile a
seconda del tipo di mutazione che colpisce
uno dei due geni strutturali del procollageno
di tipo 1 (Col 1A1 e Col 1A2).
La manifestazione clinica principale della malattia è costituita da un’estrema fragilità ossea. Accanto alla fragilità
ossea possono essere presenti sintomi a carico di altre strutture che hanno un elevato contenuto di fibre
collagene di tipo 1:
- sclere di colore blu (perché semitrasparenti)
- denti opalescenti e con varie anomalie
- sordità (per difetti di trasmissione da anomalia della catena degli
ossicini)
In tutte le forme note (sono stati descritti 4 sottotipi fondamentali) l’anomalia fondamentale è rappresentata da
una carenza di tessuto osseo.
Tipo I è il meno grave: fratture osse in età pediatrica
Tipo II è il + grave: gravi deformazioni ossee, insuff. resp., morte pre- o immed. post-natale
70. Comprendono un gruppo di disturbi, clinicamente
e geneticamente eterogeneo, derivante da difetti
nella sintesi o nella struttura del collageno.
Tutte queste sindromi (ne sono note almeno 10
varianti) hanno in comune due sintomi:
- lassità delle articolazioni
- propensione agli ematomi cutanei
La cute è sottile ed iperestensibile, ma ritorna a
posto perché le fibre elastiche sono normalmente
presenti.
72. N.B. insufficiente idrossilazione Lys e Pro → diminuita stabilità della tripla elica per riduzione dei
cross-links covalenti tra fibrille (tutti i tipi di collageno) (Vit.C essenziale scorbuto)
73. Sindrome di Marfan
Mutazione (>500) della fibrillina (FBN1, cr. 15; FBN2, cr. 5), glicoproteina che forma microfilamenti
che funge da impalcatura per l’elastina nel tessuto connettivo (particolarmente nella parete vasale e
nel cristallino).
Incidenza: 1:5.000 (la + frequente tra le malattie del “collagene”)
Trasmissione: Aut. Dom
Lussazione cristallino, dilatazione-aneurismi aorta (anche dissecante) e difetti valvolari cardiaci
(prolasso mitrale).
Arti e dita lunghi e sottili (dolicostenomelia, aracnodattilia).
Ipermobilità articolare, scoliosi.
75. E’ la forma più comune e più grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1 su
5000 maschi. E’ trasmessa come malattia legata alla X.
Caratteristiche cliniche:
- Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente al
cingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t.
connettivo e adiposo)
- Inabilità deambulatoria a 10-12 anni.
- Esito fatale intorno ai 20 anni (per
insufficienza respiratoria, infezioni
polmonari e scompenso cardiaco)
PSEUDOIPERTROFIA
DEI MUSCOLI DEL
POLPACCIO
76. La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni di un gene, situato sul
cromosoma X, che codifica per una proteina associata con la membrana plasmatica
delle cellule muscolari scheletriche: la DISTROFINA
IL GENE DELLA
DISTROFINA
LOCALIZZAZIONE DEL GENE
SUL CROMOSOMA X
MUTAZIONI DEL GENE E FORME
CLINICHE DI DISTROFIA
77. La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare il
COMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la membrana e
lega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare con il citoscheletro interno
della cellula muscolare.
La funzione principale del complesso è quella di stabilizzare il sarcolemma e proteggere le fibre
muscolari dal danno legato alla contrazione muscolare.
78. Difetti genetici dei canali e dei recettori
E’ un’alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine,
sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo.
La FIBROSI CISTICA è la malattia genetica più comune fra gli individui di razza bianca:
incidenza 1 caso ogni 1500-4000 nati vivi (stima: 2-4% della popolazione è portatore
del gene patologico). E’ trasmessa come malattia autosomica recessiva.
Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per il
cloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR)
82. Trasmissione: autosomica dominante
frequenza: 1 malato: 500 nati sani
patogenesi: gli individui malati (sia etero- che omozigoti) sono portatori di mutazioni sul gene
che codifica per il recettore delle LDL.
Sugli epatociti il recettore per le LDL è promiscuo con le IDL, quindi la sua mancanza
determina un aumento delle IDL in circolo che, non venendo direttamente rimosse, vengono
trasformate in LDL, aumentando ulteriormente il grado di ipercolesterolemia.
La mancata eliminazione delle LDL a livello epatico determina un'aumento dei livelli di LDL (e
quindi colesterolo) in circolo che a sua volta determina gravi manifestazioni cliniche
92. Nanismo ipofisario
Nei bambini, la carenza di GH (diversi mutazioni del gene) determina un insufficiente sviluppo
staturale e quindi nanismo.
I bambini affetti sono più piccoli dei loro coetanei, appaiono più giovani anche se sono ben
proporzionati (nanismo armonico).
Circa un terzo di loro è anche in sovrappeso dal momento che il GH regola l'accumulo di
grasso sottocute.
Negli adulti, la carenza di GH determina una perdita di energia fisica ed una riduzione della
forza muscolare, osteoporosi e spesso è presente depressione
93. Malattie da deficit funzionali dei lisosomi
Di fatto nessuna da eccesso funzionale (sempre ben compartimentalizzato)
Solitamente recessive: deficit enzimatici del 50% non sono patogeni
Deficit funzionali di uno delle 40 e più idrolasi acide per mutazioni geniche
Peggioramento progressivo
Cervello ricco di gangliosidi Tutti i tessuti ricchi di MPS SRE
Gangliosidosi Mucopolisaccaridosi Deficit enzimi macrofagici
Sfingolipidosi
94. Sintomatologia:
- i bambini affetti alla nascita sono normali, ma hanno ritardi nello sviluppo
- segni neurologici
- milza e fegato ingrossati
- generalmente: bassa statura, ritardo mentale, cecità, sordità, disfunzioni
cardiache e muscolari, opacità corneale, etc…
Organi e tessuti più colpiti i sovraccarichi di substrato più importanti si verificano là
dove è normalmente più attivo il metabolismo del substrato stesso
Substrati/prodotti piccoli o diffusibili malattia sistemica
Macromolecole malattia limitata ad un organo o distretto
Conseguenze per le cellule:
- i segni della disfunzione cellulare sono particolarmente evidenti nel SNC
l’accumulo si verifica nei neuroni, ma viene anche bloccato lo sviluppo
della mielina
- rigonfiamento cellulare atrofia da compressione
- danno da enzimi lisosomiali liberati durante la fagocitosi rigurgito
- segni di iperattività lisosomiale generalizzata (compenso?)
95. • Sfingolipidi = ceramide + X
ceramide = base azotata a catena lunga
(sfingosina) + acido grasso (>20 C)
• Sfingoglicolipidi – X = zuccheri
– Cerebroside = Ceramide + Glc o Gal
– Globoside = Cerebroside + zuccheri
– Ganglioside = Cerebroside + zuccheri + acido sialico
– Solfatide = Cerebroside + zuccheri + SO4
• Sfingofosfolipidi – X = fosfato + alcol aminato
– Sfingomielina = Ceramide + fosfato + colina
97. Malattia di Fabry
Malattia ereditaria legata al cromosoma X,
caratterizzata da difetto del catabolismo dei
glicosfingolipidi per una attività deficitaria dell’
α-galattosidasi A (α-Gal-A).
Il deficit enzimatico causa un progressivo
accumulo di globotriaosilceramide (GL-3) e
glicosfingolipidi correlati nei lisosomi delle
cellule endoteliali e, in minor grado, delle
cellule epiteliali, periteliali e cellule muscolari
lisce
98. Malattia di Fabry
Difetto genetico
Il gene di α-Gal A è stato isolato, sequenziato e
localizzato sul cromosoma X ( regione q22.1).
Sono state identificate oltre 200 mutazioni
(duplicazioni, delezioni, missenso, nonsenso,
trasposizione, mutazioni complesse).
99. Malattia di Fabry
Inizio nella infanzia o adolescenza con crisi
periodiche dolorose alle estremità (acroparestesie),
comparsa di lesioni cutanee vascolari
(angiocheratomi), ipoidrosi e caratteristiche opacità
corneali e lenticolari.
Può essere presente proteinuria, ma la insufficienza
renale si verifica nella terza-quarta decade di vita.
100. Malattia di Fabry
Acroparestesie
Dolore urente alle estremità della durata da pochi minuti
ad alcuni giorni, generalmente scatenato da
esercizio, stress emozionali, brusche variazioni di
temperatura. Attacchi di dolori addominali possono
simulare un’ appendicite. Le crisi si riducono con
l’età.
Angiocheratomi
Angectasie di colore scuro, più frequenti fra ombelico e
ginocchia (distribuzione a “costume da bagno”),
possono interessare il pene e lo scroto, essere
presenti sulla mucosa orale e congiuntivale.
Anidrosi/ipoidrosi costantemente presenti.
101. Malattia di Fabry
Manifestazioni cardiache e cerebrovascolari
I maschi affetti sviluppano manifestazioni cardiache
nella età media : ipertrofia ventricolare sn,
valvulopatie, alterazioni della conduzione sono i
reperti più precoci.
Le manifestazioni cerebrovascolari comprendono:
trombosi, TIA, aneurismi delle arterie basilari,
convulsioni , emiplegia, emianestesia, afasia,
alterazioni labirintiche, emorragia cerebrale.
102. Malattia di Fabry
Manifestazioni oculari
Nei maschi affetti e nella maggior parte delle
femmine portatrici si osserva una tipica
opacità corneale, visibile alla lampada a
fessura (cornea “verticillata”)
Depositi granulari nella capsula anteriore della
lente, sottocapsulari, sono presenti nel 30%
dei maschi (cataratta di Fabry).
Dilatazione aneurismatica e tortuosità dei vasi
congiuntivali e retinici.
103. Malattia di Fabry
Le inclusioni cellulari, descritte con varia
terminologia (corpi zebrati, figure mieliniche,
strutture osmiofile verticillate, inclusioni osmiofile,
ecc.) sono pressocchè costantemente all’ interno
dei lisosomi, circondate da una singola
membrana. Più raramente si trovano libere nel
citoplasma. Sono rotondeggianti e composte da
strati concentrici di lamelle dense con aspetto “a
buccia di cipolla”, od ovali in densi strati paralleli.
Le lamelle hanno una periodicità di 3,9-9,8 nm.
104. Malattia di Fabry
Cellule glomerulari contenenti vacuoli vuoti
(frecce) “favo di miele” sia su cellule epiteliali
che endoteliali
108. E’ dovuta all’assenza ereditaria dell’enzima SFINGOMIELINASI
La sostanza che si accumula (spec. nei macrofagi e nel t. nervoso) è la SFINGOMIELINA
LISOSOMI NELLA MALATTIA DI NIEMAN-PICK
OSSERVATI AL M. E.
109.
110. Enzima deficitario β-glucocerobrosidasi Accumulo glucosil-cerebrosidi
TIPICA CELLULA DI GAUCHER INFARCITA DI LIPIDI
111.
112. Enzima deficitario esosaminidasi A Accumulo Ganglioside GM2
opacizzazione degli strati
retinici interni attorno alla
fovea e smascheramento
del colore rosso della
circolazione coroideale
NEURONI INGRANDITI E RIPIENI DI GANGLIOSIDI
113.
114.
115. 2 mutazioni diverse
allo stesso gene
Legata alla X
mutazioni a geni diversi
determinano patologie simili
120. Fenilchetonuria (iperfenilalaninemia)
Malattia metabolica a carico del metabolismo delle proteine (aminoacido
essenziale: fenilalanina).
Incidenza media di 1:9000 (1:5000 nelle isole); ma incidenza IN AUMENTO!
Grave: non trattata precocemente conduce, nelle sue forme più severe, a ritardo
psicomotorio irreversibile, ma, se diagnosticata alla nascita (quindi in fase pre-
clinica), l’evoluzione clinica sfavorevole può essere prevenuta con una dieta a
ridotto e controllato apporto di fenilalanina…
98% dei casi: deficit di fenilalanina-idrossilasi.
2% dei casi: da deficit del suo cofattore, BH4, a prognosi ancora più severa.
Patogenesi:
1)interferenza competitiva con trasporto aminoacidi al cervello
2)Inibizione sintesi neurotrasmettitori
3)Alterazioni metaboliche
121. Il gene PHA
Il gene PAH contiene 13 esoni ed è lungo 90 kilobasi
[Scriver 2001];
E’ localizzato sul cromosoma 12q23.2
La sequenza del genoma codifica per un RNA messaggero
maturo di 2.4 [Kwonk 1985, Konecki 1992].
Sono stati identificati 31 differenti polimorfismi che causano
minori alterazioni della sequenza genica, ognuno dei quali si
ritiene che sia neutrale rispettol’efftto sulla produzione della
proteine [Waters 1998].
304 sostituzioni nucleotidiche (missense/nonsense)
58 sostituzioni nucleotidiche (splicing)
51 piccole delezioni
14 grandi delezioni
129. Galattosemia
Tossicità metabolica:
-Epatotossicità degenerazione grassa cirrosi epatica
-Accumulo galattosio nel cristallino cataratta
-Tossicità SNC perdita cellule nervose, gliosi, edema (cervelletto, nuclei olivari midollo)
Disturbi gastroenterici all’inizio della lattazione
Cataratta precoce
Sintomi neurologici entro i 12 mesi di vita
Dieta senza galattosio
130.
131. L’emoglobina: 4 catene polipeptidiche (2 α e 2
β) cui sono legati 4 gruppi EME che si
combinano con l’ossigeno.
HbA (emoglobina normale adulto) α2β2
HbF (emoglobina fetale) α2γ2
HbA2 (2% Hb adulto) α2δ2
catena α 141 aa catena β 146 aa
mutazione puntiforme geni per le catene
globiniche sintesi di una emoglobina anomala
es. ANEMIA FALCIFORME
EMOGLOBINOPATIE
ridotta sintesi delle catene globiniche normali
es. TALASSEMIE
134. Gene mutato in omozigosi
⇓
Emoglobina anomala
⇓
Precipitazione di HBS in condizioni deossi
Emolisi Aggregazione eritrocitaria ed Accumulo
occlusione vasale splenico
Affaticabilità Anemia Scompenso Dolore e Danno Danno altri Danno
cardiaco febbre cerebrale organi splenico
Compromissione Paralisi Polmonite ed Reumatismi Insufficienza
funzioni mentali altre infezioni renale
137. Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarie
Sintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina.
Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, determinate rispettivamente
da mutazioni dei geni per la catena α o per la catena β.
Base molecolare delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori.
138.
139. MECCANISMI MOLECOLARI CHE PRODUCONO
LE TALASSEMIE
1. Delezione genica (per lo
più α Tal)
2. Mutazione della regione
“promoter”
3. Anomalie dello splicing
4. Mutazione del segnale di
poliadenilazione
5. Interruzione prematura
(Mutazione non senso e
frameshift)
6. Emoglobine instabili
147. Nella talassemia β la carenza di Hb A può essere
parzialmente compensata da un’aumentata
sintesi di emoglobina fetale.
La talassemia α è più grave
perché tutti i tipi di emoglobina
contengono catene α.
IDROPE FETALE
L’ Hb F però ha una maggiore affinità per l’ O 2 rispetto alla
Hb A lo cede con maggiore difficoltà ai tessuti.
150. GLUCOSIE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMO
X-linked (10% popolazione mondiale)
Alta frequenza in Africa, Mediterraneo ed Asia
maschi emizigoti e femmine omozigoti
espressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X)
protezione nei confronti della malaria
Classe 1: Deficit enzimatico con anemia emolitica cronica non sferocitica
Classe 2: Grave deficit enzimatico (< 10%)
Classe 3: Lieve deficit enzimatico (10-60%)
Classe 4: Lievissimo deficit enzimatico (60%)
Classe 5: Aumentata attività enzimatica
152. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMO
Sostanze che scatenano la crisi
emolitica (esempi):
- Fave (DOPA-chinone)
- primachina (farmaco antimalarico)
153. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMO
La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH,
indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG.
In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci):
ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e
precipitazione di globina corpi di Heinz.
I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei
capillari splenici ed emolizza.
Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in
circolo.
Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica.
I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti
all’ emolisi.
154. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard
EZIOLOGIA: difetto intrinseco del citoscheletro della membrana degli eritrociti ereditato
come carattere autosomico dominante.
La SE è stata riscontrata in molte razze.
USA ed Europa: incidenza di 1:5000.
La SE ha nel 75% dei casi carattere autosomico dominante.
Nel restante 25% si è ipotizzata o una trasmissione di tipo recessivo, o l’insorgenza di nuove
mutazioni.
155. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard
PATOGENESI
La forma sferica dell’eritrocita appare il risultato di un difetto fondamentale dello scheletro di
membrana, il difetto primario non è noto con certezza. Le proteine carenti chiamate in
causa nella patogenesi della SE sono quattro: spectrina, anchirina (con deficit
secondario di spectrina), banda 3, proteina 4.1.
•La spectrina è la principale proteina del citoscheletro di membrana e consta di 2 catene
polipeptidiche α e β a formare un dimero elicoidale. I singoli dimeri rappresentano gli elementi
di un’estesa rete di collegamento con altre proteine del citoscheletro (difetto + comune).
•L’anchirina costituisce un ponte tra le molecole di spectrina e la proteina banda 3 che funge
da trasportatore di ioni Cl- e HCO3-
•La proteina 4.1 collega la spectrina alla glicoforina
156. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard
Il deficit di spectrina è accompagnato da ridotta stabilità di membrana e da perdita
spontanea di frammenti della membrana cellulare eritrocitaria quando le cellule
sono sottoposte alle sollecitazioni che incontrano in circolo.
Forma sferica ≠ proprietà della membrana eritrocitaria
⇓
normalmente il globulo rosso riesce a deformarsi aumentando anche del 230% la
propria lunghezza (indispensabile quando deve passare attraverso i cordoni di
Billroth ed entrare nei sinusoidi splenici che hanno dimensioni inferiori di 2-3 μm)
⇓
gli sferociti non riescono a deformare la propria membrana e sono più sensibili agli
stress osmotici
159. Caratteristiche cliniche del deficit
congenito dell’immunità cellulare
Inizia subito dopo la nascita
Difficoltà nella crescita e sviluppo
Infezioni con opportunisti, virus, funghi,
protozoi, micobatteri
Candidiasi “intrattabile”
Diarrea e malassorbimento
160. Caratteristiche cliniche del deficit
congenito dell’immunità umorale
Iniziodopo i 6 mesi (perdita delle Ig
materne)
Infezioni respiratorie ricorrenti
Gravi infezioni (meningiti, sepsi)
batteriche (Haemophilus, Streptococco
pneumoniae, Stafilococchi)
Infezioni da Giardia lamblia (diarrea)
Crescita e sviluppo normali
161. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)
Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il
segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per
completare la maturazione
Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi
catene leggereaccumulo catene pesanti)
Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi
Panipogammaglobulinemia
Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa
anticorpi materni circolanti)
162. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)
manifestazioni cliniche
Infezioni respiratorie ricorrenti
Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie
Batteri: Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus, Stafilococcus, Pseudomonas
Diarrea da Giardia lamblia
Nei non trattati artriti da Mycoplasmaartriti
Patologie autoimmunitarie
164. Severe combined immunodeficiency
(SCID)
Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o
X-linked)
Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici
In comune vi è un basso n° di T linfociti maturi
I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non
funzionanti per mancata cooperazione con i T
Morte entro 1-2 anni per infezioni da
opportunisti, virus (a meno di trapianto di
midollo)
165. Caratteristiche del difetto dei T linfociti
nella SCID
Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked)
nel gene che codifica IL-2 R γ catena (che è
in comune con il recettore di numerose
citochine, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, indispensabili
per la maturazione dei T linfociti)
Deficit di ADA (autosomica recessiva)
(accumulo di adenosina tossica per i linfociti
immaturi, specie i T)
166. Caratteristiche del difetto dei T linfociti
nella SCID (mutazioni meno frequenti)
-Mutazioni geni RAG impedito il riarrangiamento somatico recettoriale
-Mutazioni gene Jak3 nessuna trasduzione dalla subunità γ recettoriale
-Mutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4
167. SCID
manifestazioni cliniche
Infezioni precoci respiratorie e intestinali :
polmonite interstiziale da PC, diarrea,
candidiasi orale “intrattabile”
Infezioni da Aspergillo
Infezioni da germi intracellulari: Listeria,
Legionella
Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni
con vaccini vivi
GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)
168. Sindrome di Di George
Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale
con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie
cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia,
ipertelorismo etc)
Difetto genetico autosomico dominante: delezione
interstiziale 22q11
Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia
con moderata immunodeficienza
169. S. di Di George
micrognazia, inserzione bassa delle
orecchie, frenulo nasale corto
170. Iper-IgM
↓↓ IgA IgG
←↑ IgM (l’aumento è legato all’espansione
policlonale della sintesi IgM in risposta
all’infezione)
N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle
switch da IgM alle altre classi)
Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per
CD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico e
attivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediata
171. CARATTERISTICHE GENERALI DELLE
MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE
1) LE MUTAZIONI SONO CARATTERIZZATE DALL’ESPANSIONE DI UNA
SEQUENZA RIPETUTA. NON IN TUTTI I CASI LA SEQUENZA E’
COSTITUITA DA TRIPLETTE.
2) IN TUTTI I CASI LA MUTAZIONE CHE ALTERA LA FUNZIONE DEL GENE
CONSISTE IN UN’ESPANSIONE DI UN MOTIVO RIPETUTO.
- In generale le espansioni diventano instabili quando superano una certa soglia e
tendono ad espandersi ulteriormente. Ciò interferisce con la normale funzione del
gene.
- La predisposizione a subire un’ulteriore espansione dipende fortemente dal sesso
del genitore che la trasmette.
3) LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE DIVISE IN DUE GRUPPI:
- Mutazioni che colpiscono regioni non codificanti del gene ridotta trascrizione o
traduzione del gene perdita di funzione
- Mutazioni che colpiscono gli esoni i geni vengono trascritti ma le proteine
acquistano nuove funzioni (es. possono legarsi ad altre proteine inibendone la
funzione)
172. Sindrome della X fragile
E’ IL PROTOTIPO DELLE MALATTIE LA CUI MUTAZIONE E’ CARATTERIZZATA
DALL’AMPLIFICAZIONE DI UNA LUNGA SEQUENZA COSTITUITA DA TRIPLETTE
RIPETUTE.
Frequenza maschi malati: 1/1550 è la seconda causa genetica di ritardo mentale
Fenotipo:
- ritardo mentale grave
- faccia allungata con mandibola larga
- grandi orecchie a sventola
- testicoli ingrossati (macrorchidismo)
173. A LIVELLO GENETICO LA MALATTIA E’ CARATTERIZZATA DA UNA PARTICOLARE
ANOMALIA CITOGENETICA INDUCIBILE (se le cellule vengono coltivate in un mezzo
privo di folati) E IN UNA MUTAZIONE DEL GENE FMR-1 (FMR = Familiar Mental
Retardation).
“SITO FRAGILE” discontinuità di colorazione o
costrizione del braccio lungo del cromosoma X (il
cromosoma appare “rotto” in un punto preciso).
174. Gene FMR-1 (situato in Xq27.3) è caratterizzato dalla presenza nella regione 5’ non
tradotta di una serie di ripetizioni allineate di una sequenza
CGG ipermetilazione flanking regionssilencing, fragilità
FMRP regolazione ± traduzione specifici mRNA
175. Regione 5’ del gene FMR-1
INDIVIDUI NORMALI piccolo numero di ripetizioni della
sequenza
CGG (da 6 a 46, media 29).
MASCHI CHE TRASMETTONO alle figlie da 50 a 230 ripetizioni
(pre- mutazione)
FEMMINE PORTATRICI
N.B. I figli maschi non ereditano la X dal padre
INDIVIDUI MALATI da 230 a 4000 ripetizioni
176. I maschi portatori della pre-mutazione la trasmettono alla prole
senza importanti fenomeni di amplificazione
Se però la pre-mutazione è trasmessa attraverso una femmina portatrice
allora vi è una probabilità molto alta di avere un’amplificazione notevole
si ha quindi ritardo mentale nella max parte della discendenza maschile
e nel 50% di quella femminile
DURANTE L’OOGENESI LE PRE-MUTAZIONI POSSONO ESSERE
CONVERTITE IN MUTAZIONI COMPLETE PER AMPLIFICAZIONE
DELLE TRIPLETTE RIPETUTE, MENTRE CIO’ NON SI VERIFICA
DURANTE LA SPERMATOGENESI
amplificazione
PRE-MUTAZIONE MUTAZIONE COMPLETA
177. MALATTIA NEUROLOGICA DESCRITTA NEL 1872 DAL MEDICO
AMERICANO GEORGE HUNTINGTON CHE NE INDIVIDUO’ LE TRE
CARATTERISTICHE PRINCIPALI:
- insorgenza in età adulta (fra i 30 e i 50 anni)
- ereditarietà (autosomica dominante a penetranza completa)
- tendenza alla demenza e al suicidio
MOVIMENTI COREICI movimenti involontari, ad insorgenza improvvisa, irregolari,
asimmetrici, afinalistici, che interessano gruppi di muscoli la cui contrazione provoca
movimenti di breve durata di uno o più segmenti scheletrici a tipo di scatti improvvisi.
Sono presenti sia a riposo che nel compimento di atti volontari, sono accentuati dalle
emozioni e dal freddo, scompaiono nel sonno.
178. Anatomia patologica processo atrofico-degenerativo che interessa la
corteccia e i gangli della base ( corpo striato)
corteccia deficit psichici
striato ipercinesia coreica
179. Il gene per la CH è situato sul cromosoma 4 (4p16.3) e codifica per una proteina con pm =
348 kD chiamata huntingtina.
gene normale da 11 a 34 copie della tripletta CAG (codificante per
una regione di poliglutamina)
gene mutato il n° di replicazioni della tripletta è aumentato
Una delle principali conseguenze della
mutazione consiste in un’anomala degradazione
proteolitica della huntingtonina con
conseguente formazione di frammenti peptidici
che possono essere responsabili di vari disturbi
a livello cellulare APOPTOSI.
N.B. Essa è cruciale nel meccanismo d i
trasporto vescicolare assonico BDNF
(Brain Derived Neuronic Factor). Questo,
prodotto dalla corteccia cerebrale, è un
composto che mantiene in vita i neuroni
evitandone l'apoptosi
180. Huntingtonina
Anomala localizzazione nucleare e
degradazione della proteina mutata.
182. I genomi dei mitocondri e dei cloroplasti sono circolari, con DNA a doppia elica
Nell’uomo: 13 polipeptidi, 22 tRNA e 2 rRNA
183. Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo è
prodotta nei mitocondri
184. Il mtDNA ha un’elevata percentuale di mutazione, 5-10
volte superiore rispetto al DNA nucleare, è più sensibile al
danno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per via
materna in quanto, al momento della fecondazione, il
contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, proviene
esclusivamente dall'ovocita
185. I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattie
mitocondriali, possono colpire qualsiasi organo
186. Caratteristiche del mtDNA
• Poliplasmia: in ogni cellula sono presenti numerosi mitocondri ed
ogni mitocondrio contiene multiple copie di mtDNA
• Eteroplasmia: coesistenza nella stessa cellula o nello stesso
tessuto di mtDNA “wild type” e mutante
• Effetto soglia: una certa quantità di mtDNA mutante è necessaria
per causare un deficit della OXPHOS e, quindi, espressione
fenotipica della mutazione
• Segregazione mitotica: ad ogni divisione cellulare la proporzione
di mtDNA mutato può cambiare influenzando il fenotipo.
• Trasmissione matrilineare: al momento della fertilizzazione tutto
il mtDNA deriva dall’oocita
187. Ulteriori elementi di complessità:
Mutazioni geni nucleari codificanti per proteine mitocondriali
Mutazioni geni nucleari per subunità dei complessi della catena respiratoria
Mutazioni geni nucleari per fattori di assemblaggio dei complessi della catena respiratoria
Mutazioni geni nucleari che alterano la stabilità del mtDNA
188.
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195. La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsi
durante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le prime
divisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di un
individuo con MOSAICISMO cromosomico.
197. La sindrome di Down può anche essere il risultato di una
traslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.
198. Esiste un’importante correlazione positiva fra età della madre (ma
non del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindrome
di Down il fenomeno della non disgiunzione meiotica si
verifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.
199.
200.
201. MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI
CROMOSOMI SESSUALI
Sono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono più
tollerate)
Motivi:
- Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato
corpo di Barr]
- Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma Y
Caratteristiche generali:
- IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LO
SVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA’
- SPESSO E’ MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASI
E’ POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA’
- IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU’ ALTO E’ IL NUMERO
DELLE X MAGGIORE E’ LA PROBABILITA’ CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE
204. Sindrome di Turner
Il gene SHOX (short stature homeobox
containing gene)
Il gene SHOX gioca un ruolo fondamentale
nel controllo della crescita, viene espresso in
modo molto evidente negli arti del feto
E’ un homeobox sul cromosoma X
205. Sindrome di Turner
coinvolti vari organi ed apparati
• Linfatico
• Cardiaco
• Renale
• Oculare
• Orecchio
• Cute
• Osteoarticolare
• Osso
• Ovaie
• Psicologico
206. Incidenza dei fenotipi della S. di Turner
Bassa statura 100%
Sterilità 98%
Ipogonadismo primario 95%
Osteoporosi 50%
Cubito valgo 45%
Basso impianto dei capelli 40%
Intolleranza glucidica 30-40%
Ipertensione arteriosa 25-40%
IV metacarpo corto 35%
Palato ogivale 35%
Reni dismorfici 35%
Ipotiroidismo (Tiroidite autoimmune) 35%
