3)patologia ereditaria e congenita

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3)patologia ereditaria e congenita

  1. 1. PATOLOGIA EREDITARIA E CONGENITA PATOLOGIA CONGENITA NON EREDITARIA PATOLOGIA CONGENITA GENETICA
  2. 2. ANOMALIE CONGENITEE generalmente accettato che il 5% di tutti i nati possa avere un difetto congenito. Conquesta definizione sintende non solo unalterazione anatomica o strutturale, ma anche undifetto metabolico o funzionale (compreso il ritardo mentale) causato da una anomaliagenetica o da un agente chimico, fisico o infettivo che agendo in fase prenatale determinaun danno permanente alla salute del soggetto, è presente alla nascita (nonnecessariamente manifesta) ed è tale da necessitare di un intervento medicoNel 25% dei casi la causa è ascrivibile a fattori genetici, mentre nel 10% è riconoscibile unfattore esterno (chimico, fisico, biologico) in grado di agire direttamente sullo sviluppoembrio-fetale, alterandolo
  3. 3. CAUSE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITEUna Malformazione Congenita può essere riferita : -AD UNA ALTERAZIONE GENETICA • insita nei gameti (prefecondazione) (paterna, materna, entrambi) • avvenuta dalla fecondazione fino alle prime cellule indifferenziate - AD UNA MALATTIA ACQUISITA BLASTOCISTICA/EMBRIO/FETALE (FATTORI AMBIENTALI INTERVENUTI DURANTE LA VITA INTRAUTERINA)
  4. 4. MALATTIE GENETICHE 1) MALATTIE CROMOSOMICHEmalattie associate ad alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi Es. : sindrome di Down (trisomia 21)2) MALATTIE MENDELIANE  malattie dovute alla mutazione di un singolo gene che vengono trasmesse secondo le leggi di Mendel sull’ereditarietà Es. : fenilchetonuria; anemia falciforme; fibrosi cistica; talassemie.3) MALATTIE CON EREDITA’ MULTIFATTORIALE (POLIGENICHE)  malattie influenzate sia da fattori genetici che da fattori ambientali. La componente genetica di solito è data da molti geni, ciascuno con effetto limitato. Es. : ipertensione; diabete mellito.4) MALATTIE DOVUTE AD UN SINGOLO GENE CON PARTICOLARI MODALITA’ DI TRASMISSIONE. a) malattie da amplificazione di triplette b) malattie da mutazioni del DNA mitocondriale c) malattie la cui trasmissione è influenzata dall’imprinting genetico o dal mosaicismo gonadico
  5. 5. CAUSE DI NATURA AMBIENTALEEmbrio-fetopatie da fattori extragenetici PATOGENESI AMBIENTALE DURANTE LA VITA ENDOUTERINA: embriopatie nel primo trimestre di gravidanza  fetopatie nel secondo e terzo trimestre •agenti infettivi (virus, schizomiceti e protozoi, trasmessi per via ematogena transplacentare o per infezione amniotica secondaria) •agenti chimici (farmaci, sostanze tossiche come piombo, mercurio, benzolo, chinino, alcool, tabacco, droghe, ossido di carbonio, ecc. assunti accidentalmente o volontariamente durante la gravidanza) •agenti fisici (radiazioni ionizzanti, traumi) •condizioni anormali dellambiente uterino ( alterazioni patologiche del liquido amniotico, del cordone ombelicale o della placenta con disturbi circol. o flogistici o compressivi a carico del feto).
  6. 6. CLASSIFICAZIONE ANATOMO-CLINICA DELLE MALFORMAZIONI CONGENITEI . ALTERAZIONI DELLA ORGANIZZAZIONE ASSIALE •GEMELLI CONGIUNTI O MOSTRI DOPPI •NOTOCORDO-DISRAFIE (corda vertebrale che si forma nelluomo dal mesoderma cordale) Meningocele - Spina bifida - Mielomeningocele - Cisti epidermoidi - M.C. del cervello poster. e del midollo spinale etc.) •ENCEFALO-MIELO-DISRAFIE " encefalo-arafie“ (anencefalia) "mielo-arafie" ( il difetto di chiusura è in genere nella parte caudale, spina bifida aperta o mielomeningocele ulcerato, etc)II. ALTERAZIONI DELLA MORFO-ORGANOGENESI •M.C. DELLA TESTA E DEL COLLO •M.C. DEL TORACE •M.C. DELLA PARETE ADDOMINALE •M.C. DELLAPPARATO DIGERENTE •M.C. DEL POLO CAUDALE •M.C. DELLAPPARATO URO-GENITALE •M.C. DEGLI ARTI •M.C. DEL SISTEMA LINFATICO
  7. 7. CLASSIFICAZIONE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE-Agenesia (completa di un organo, di parte dello stesso, di alcune cellule specifiche)-Aplasia (assenza di un organo con persistenza del suo abbozzo)-Ipoplasia (ridotto sviluppo di un organo; es. micrognazia, microcefalia, etc.)-Anomalie disrafiche (mancata unione)-Difetti di involuzione (persistenza di strutture embro-fetali; es. dotto tireoglosso)-Difetti di divisione (es. sindattilia)-Atresia (formazione incompleta di un lume; es. esofago)-Displasia (istogenesi anomala; es. sclerosi tuberosa dell’encefalo)-Ectopia (organo situato al di fuori della sua sede fisiologica)-Distopia (ritenzione di un organo nella sede dello sviluppo)
  8. 8. CLASSIFICAZIONE DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE-Effetto politopico (la noxa colpisce più organi in fase critica di sviluppo)-Effetto monotopico (singola anomalia  cascata di eventi patogeni)-Anomalie sequenza dello sviluppo (anomalie complesse con patogenesi comune) COMPLESSO DI POTTER
  9. 9. PATOGENESI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE-Annessi embrionali: circolazione feto-placentare e sua permeabilità-Strutture embrionali più vulnerabili: cresta neurale ed ectoderma-Mutazioni geniche e cromosomiche somatiche-Regolazione trascrizionale: estrogeni e progestinici, ac. retinoico-Livello sopramolecolare: citoscheletro, mol. adesione e regolazione della migrazione-Alterazioni regolazione apoptosi
  10. 10. PATOGENESI DELLE MALFORMAZIONI CONGENITE – GENI IMPLICATI NELLAMORFOGENESIGeni homebox (HOX)sequenza conservata - DNA binding - attivazione sequenzialemorfogenesi arti, vertebre, struttura craniofacciali (TGF e FGF)Geni pairedbox (PAX)sequenza conservata - DNA binding  fattori trascrizionali attivi singolarmenteProto-oncogeni
  11. 11. Focomelia da talidomide
  12. 12. PREMATURITA’- Rene, cervello, fegato- Polmone (malattia delle membrane ialine)
  13. 13. PREMATURITA’-Enterocolite necrotizzanteAlimentazione  batteri ed agenti flogogeni + propensione ischemica  perforazione
  14. 14. ERITROBLASTOSI FETALE-IDROPE FETALE – EDEMI LOCALIZZATI – IGROMA CISTICO (postnucale) Cause di idrope fetale
  15. 15. MALATTIE GENETICHE-Genoma umano codificante: circa 30.000 geni-Proteine derivanti per splicing alternativo: circa 100.000-Modificazioni post-traduzionali: molte di più-Differenza genetica interindividuale media: 0.1%-SNPs (in genere biallelici)
  16. 16. Acondroplasia L’Acondroplasia è la forma di nanismo più comune ed uno dei difetti genetici conosciuti da più tempo. L’altezza media degli uomini è 131cm e delle donne è 124cm L’incidenza nel mondo è stimata 1 a 25.000 nati, con valori 2.5 maggiori in America Latina L’acondroplasia è una malattia della crescita ossea. Sebbene il termine “acondroplasia” significhi “senza formazione di cartilagine” il difetto non è la mancata formazione di cartilagine ma la sua mancata conversione in osso, specialmente nelle ossa lunghe
  17. 17.  I pazienti sono bassi e presentano arti corti con un tronco sproporzionatamente lungo, tipiche caratteristiche facciali e spesso le mani hanno una tipica configurazione a tridente. Una megaloencefalia è presente in più del 75% dei casi. Le più importanti complicazioni riguardano la compressione del neurasse e del sistema respiratorio.
  18. 18. Acondroplasia Ha una ereditarietà di tipo autosomico dominante, ma più dell80% dei casi è dovuto a mutazioni de novo. La diagnosi è clinica e radiografica. La maggior parte delle manifestazioni fenotipiche sono a carico dello scheletro anche se altri organi possono essere coinvolti.
  19. 19. AcondroplasiaLipocondroplasia ha caratteristiche simili allacondroplasia,ma di gravità minore con un coinvolgimento craniofaccialeinferiore. Laltezza può risultare ai limiti della norma e lamalattia viene spesso non diagnosticata.Entrambe queste patologie sono dovute a difetti di uno deirecettori degli FGF (fibroblastgrowth factors). Almeno il 95%delle acondroplasie sono dovute a sostituzioni nucleotidichenel codone 380 del gene per lFGFR3 che provocano lasostituzione di una Glicina con una Arginina nel dominio ditransmembrana.Lipocondroplasia è meno omogenea: circa il 70% dei casi èdovuto alla sostituzioneN540K del gene FGFR3, mentre nonsi conosce la mutazione nel restante 30%.
  20. 20. Malattia di Alzheimer familiare DR. ALOIS ALZHEIMER (1907) Malattia di AlzheimerEncefalo. Notare la pronunciata e diffusa atrofia, con allargamento dei solchi; le zone parietali sono relativamente risparmiate.
  21. 21. “ Vi prego…non burlatevi di me. Io sono un vecchio svanito e molto sciocco. Ottant’anni e oltre, nemmeno un’ora di più o di meno. E, per parlar chiaro, temo di non avere la testa a posto. Mi pare che dovrei conoscere voi e conoscere quest’uomo, eppure sono in dubbio soprattutto perché non so che posto sia questo,e tutta l’abilità che ho non rammenta questi abiti; né so dove ho alloggiato la notte scorsa. Non ridete di me, perché, quant’è vero che sono un uomo, credo che questa signora sia mia figlia Cordelia. ” Re Lear, W. Shakespeare
  22. 22. Malattia di Alzheimer: Vie neurotrasmettitoriali colpite Corteccia parietaleCorteccia frontale Corteccia Occipitale Proencefalo basale Ippocampo
  23. 23. Malattia di Alzheimer familiareAnatomia patologica:-Placche amiloidi-Grovigli neurofibrillariEsordio precoce (40-45 anni) o più spesso tardivo (> 65 anni)  exitus in 5-10 anniMutazioni:-APP (proteina precursore amiloide- integrale di membrana – adesione, canali): nei siti di clivaggio proteasico  inibizione α- secretasiAβ4 formazione β-fibrille-Presenilina-1 (PS-1) favorisce l’alterazione del clivaggio di APPAβ4-Presenilina-2 (PS-2) favorisce l’alterazione del clivaggio di APP e innesco apoptosi-ApolipoproteinaE (tre varianti alleliche  ApoE2, E3, E4): ApoE4 50-60% forme tardive iperfosforilazione Tau funge da chaperonina per Aβ4facilitazione formazione β-fibrille-α-1 antichimotripsina e α2-Macroglubulina
  24. 24. effetto neurotossico potenziato dai ROS
  25. 25. Sviluppo dei Gomitoli Neurofibrillari (GN) La proteina Tau iperfosforilata neurone inibisce l’assemblaggio dei microtubuli e si autoassembla in doppi filamenti elicoidali all’interno dei neuroniproteina tauanomala(non mutata) La proteina tau e i doppi filamenti microtubuli elicoidali promuovono anche la formazione di placche neuritiche L’accumulo di I doppi GN fosfati nella filamenti proteina tau elicoidali si Il conduce alla accumulano nel neurone formazione di neurone e va doppi filamenti producono i GN incontro elicoidali a morte !
  26. 26. Malattia di Parkinson familiareAnatomia patologica:-Perdita neuroni dopaminergici e gliosi a livello della substantia nigra-Inclusioni ialine nel citoplasma (Corpi di Lewy)Tremore a riposo, miotonia, bradicinesiaMutazioni:−α-sinucleina (PD1)  assume configurazione fibrillare + stress ossidativo Corpi di Lewy-Parkina (PD2) ridotto legame funzionale con ubiquitinaaccumulo proteine non degradate-Ubiquitina carbossi terminale idrossilasi (PD4) accumulo proteine-Altre
  27. 27. METABOLISMO DELLA DOPAMINA
  28. 28. PARKINSON
  29. 29. α -sinucleina (SNCA) PARK1 4q21-23 7 esoni 140 aa α-, β-, e γ-sinucleina a livello presinaptico: possibile regolatore negativo della neurotrasmissione dopaminergica Mutaz. missenso : 209 G>A (A53T)∗, 88 G>C (A30P); MP ereditaria a trasmiss. autosomica dominante (AD) Penetranza alta Principale componente dei Corpi di Lewy e delle inclusioni presenti nel citoplasma delle cellule gliali
  30. 30. alfa-sinucleina T
  31. 31. Parkina (PARK2) 6q25.2-27 12 esoni 465 aa una delle maggiori cause di MP familiare MP ad esordio giovanile, autosomica recessiva (AR) localizzazione citoplasmatica ligasi E3 che interviene nel processo di ubiquitinazione molte delle mutazioni determinano riduzione dell’attività ligasica molti di questi malati non presentano corpi di Lewy
  32. 32. Parkina
  33. 33. DJ-1 (PARK7) 1p36 8 esoni. 24kb 189 aa Espressa ubiquitariamente MP autosomico recessivo delezione di 14082pb: proteina assente 497 T→ C (Leu166Prol): pt inattiva Possibili funzioni: antiossidante funzione Chaperon-like regolazione della trascrizione
  34. 34. Sclerosi laterale amiotroficaAnatomia patologica:-Degenerazione del I e II motoneurone-Filamenti intraneuronali contenenti ubiquitina-Rigonfiamenti assonali di ubiquitina + α-sinucleinaEsordio tardivo (V-VI decade) nel 10% dei casi familiare autos. dominante  exitus in 5-10 anniMutazioni:-13% mutazioni SOD  guadagno di funzione incontrollato  letalità per i motoneuroni
  35. 35. Ipotesi sulle causeLe cause della sclerosi laterale amiotrofica sono ad oggi ancora sconosciute, benchèsia ormai accertato che essa non è dovuta ad una singola causa. Si tratta infatti di unamalattia definita multifattoriale, determinata cioè dal concorso di più circostanze e fattori, dicui le numerose ricerche in corso mirano a chiarire il ruolo.Questi fattori possono essere:- Eccesso di glutammato (il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose comesegnale chimico: quando il suo tasso è elevato, determina un’iperattività che può risultarenociva. Tutto ciò sembra che giochi un ruolo importante nella SLA. Il riluzolo, unico farmacoapprovato nella terapia della SLA, agisce appunto riducendo l’azione del glutammato).- Predisposizione genetica- Carenza di fattori di crescita (si tratta, in questo caso, della carenza di quelle sostanze,prodotte naturalmente dal nostro organismo, che aiutano la crescita dei nervi e che facilitanoi contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari).- Eccesso di anticorpi- Fattori tossico-ambientali (esistono infatti diversi elementi, come lalluminio, il mercurio oil piombo, o alcuni veleni e pesticidi agricoli, che possono danneggiare le cellule nervose e imotoneuroni).- Virus
  36. 36. Atassia teleangectasicaRecessivaMutazioni : >270 su tutto il gene delezioni o splice-correlate (43%)  stopprematuro (> 80%) inserzioni e delezioni in-frame Missense in Leucemia T prolinfocitica neldominio kinasico• Atassia cerebellare progressiva(degenerazione postnatale delle cellule diPurkinje). Incapacità di movimento a partire da 1anno di età• Telangectasie (dilatazioni dei piccoli vasi) dellacongiuntiva, naso, padiglione auricolare• Radiosensibilità• Aberrazioni cromosomiche• Immunodeficienza combinata T e B• Tumori nel 40% degli omozigoti, soprattuttoleucemie e linfomi• Aumentata incidenza di tumori anche neglieterozigoti (carcinomi, melanoma)
  37. 37. Neurofibromatosi NF1 e NF2Anatomia patologica macroscopica:NF1-Macchie caffellatte-Neurofibromi periferici  neurofibrosarcomi-Lentiggini ascellari ed inguinali-Tumori dell’iride (Noduli di Lisch)-GliomiNF2-Tumori nervo acustico bilaterali-Meningiomi, gliomi, altre sediNF1: esordio dai primi mesi NF2: esordio dopo i 20 anniTrasmissione dominanteMutazioni:NF1: neurofibromina (una GAP distribuita in svariati tessuti, incluso il nervoso)NF2: schwannomina (stabilizza il citoscheletro)
  38. 38. La sintesi del collageno comporta molte modificazionidi tipo post-traduzionale  le malattie ereditariepossono originarsi da difetti di due serie di geni:-geni che codificano per il collageno-geni che codificano per gli enzimi attivi negli eventipost-traduzionali.Risultato finale  comparsa di fibre difettoseSintomi  a carico degli organi le cui funzionimeccaniche dipendono più strettamente dal collageno:-Ossa  collageno 50% del peso secco- articolazioni (tenute insieme da legamenti fibrosi)- cute  collageno 90% delle proteine- grosse arterie- valvola mitralica- Occhi, soprattutto cristallino (mantenuto in sede da unanello di fibre collagene)
  39. 39. Prevalenza: 1 caso / 20000 soggetti L’entità del quadro clinico è molto variabile a seconda del tipo di mutazione che colpisce uno dei due geni strutturali del procollageno di tipo 1 (Col 1A1 e Col 1A2).La manifestazione clinica principale della malattia è costituita da un’estrema fragilità ossea. Accanto alla fragilitàossea possono essere presenti sintomi a carico di altre strutture che hanno un elevato contenuto di fibrecollagene di tipo 1: - sclere di colore blu (perché semitrasparenti) - denti opalescenti e con varie anomalie - sordità (per difetti di trasmissione da anomalia della catena degli ossicini)In tutte le forme note (sono stati descritti 4 sottotipi fondamentali) l’anomalia fondamentale è rappresentata dauna carenza di tessuto osseo.Tipo I è il meno grave: fratture osse in età pediatricaTipo II è il + grave: gravi deformazioni ossee, insuff. resp., morte pre- o immed. post-natale
  40. 40. Osteogenesi imperfettaDeformità osseeDeficit accrescimentoFratture multiple spontaneeSorditàDentinogenesi difettosa.
  41. 41. Comprendono un gruppo di disturbi, clinicamentee geneticamente eterogeneo, derivante da difettinella sintesi o nella struttura del collageno.Tutte queste sindromi (ne sono note almeno 10varianti) hanno in comune due sintomi: - lassità delle articolazioni - propensione agli ematomi cutaneiLa cute è sottile ed iperestensibile, ma ritorna aposto perché le fibre elastiche sono normalmentepresenti.
  42. 42. Iperlassità di legamentiIpermobilità articolareAneurismi aorticiEmorragie interne(intestino, utero)
  43. 43. N.B. insufficiente idrossilazione Lys e Pro → diminuita stabilità della tripla elica per riduzione deicross-links covalenti tra fibrille (tutti i tipi di collageno) (Vit.C essenziale scorbuto)
  44. 44. Sindrome di MarfanMutazione (>500) della fibrillina (FBN1, cr. 15; FBN2, cr. 5), glicoproteina che forma microfilamentiche funge da impalcatura per l’elastina nel tessuto connettivo (particolarmente nella parete vasale enel cristallino).Incidenza: 1:5.000 (la + frequente tra le malattie del “collagene”)Trasmissione: Aut. DomLussazione cristallino, dilatazione-aneurismi aorta (anche dissecante) e difetti valvolari cardiaci(prolasso mitrale).Arti e dita lunghi e sottili (dolicostenomelia, aracnodattilia).Ipermobilità articolare, scoliosi.
  45. 45. Sindrome di Marfan AracnodattiliaIperlassità legamentiLussazione cristallino Aneurisma aorta ascendente
  46. 46. E’ la forma più comune e più grave di distrofia muscolare, con una incidenza di circa 1 su5000 maschi. E’ trasmessa come malattia legata alla X.Caratteristiche cliniche:- Esordio clinico intorno ai 5 anni con debolezza muscolare (localizzata inizialmente alcingolo pelvico) e pseudoipertrofia dei muscoli del polpaccio (per aumento del t.connettivo e adiposo)- Inabilità deambulatoria a 10-12 anni.- Esito fatale intorno ai 20 anni (per insufficienza respiratoria, infezioni polmonari e scompenso cardiaco) PSEUDOIPERTROFIA DEI MUSCOLI DEL POLPACCIO
  47. 47. La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni di un gene, situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina associata con la membrana plasmatica delle cellule muscolari scheletriche: la DISTROFINA IL GENE DELLA DISTROFINALOCALIZZAZIONE DEL GENESUL CROMOSOMA X MUTAZIONI DEL GENE E FORME CLINICHE DI DISTROFIA
  48. 48. La DISTROFINA interagisce con altre proteine integrali di membrana per formare ilCOMPLESSO DISTROFINA-GLICOPROTEINE che forma un ponte attraverso la membrana elega in maniera flessibile la lamina basale della matrice extra-cellulare con il citoscheletro internodella cellula muscolare.La funzione principale del complesso è quella di stabilizzare il sarcolemma e proteggere le fibremuscolari dal danno legato alla contrazione muscolare.
  49. 49. Difetti genetici dei canali e dei recettoriE’ un’alterazione diffusa del processo secretorio che colpisce tutte le ghiandole esocrine,sia le muco-secernenti che quelle sudoripare, sparse in tutto il corpo.La FIBROSI CISTICA è la malattia genetica più comune fra gli individui di razza bianca:incidenza  1 caso ogni 1500-4000 nati vivi (stima: 2-4% della popolazione è portatoredel gene patologico). E’ trasmessa come malattia autosomica recessiva.Il gene della CF (cromosoma 7) codifica per una proteina che funziona come canale per ilcloro CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR)
  50. 50. SECREZIONI MUCOSEPARTICOLARMENTE VISCOSEOSTRUZIONE DEIDOTTI ESCRETORI infezioni polmonari ricorrenti steatorrea insuff. pancreatica malnutrizioneSintomatologia cirrosi epatica ostruzione intestinale infertilità maschile
  51. 51. Trasmissione: autosomica dominantefrequenza: 1 malato: 500 nati sanipatogenesi: gli individui malati (sia etero- che omozigoti) sono portatori di mutazioni sul geneche codifica per il recettore delle LDL.Sugli epatociti il recettore per le LDL è promiscuo con le IDL, quindi la sua mancanzadetermina un aumento delle IDL in circolo che, non venendo direttamente rimosse, vengonotrasformate in LDL, aumentando ulteriormente il grado di ipercolesterolemia.La mancata eliminazione delle LDL a livello epatico determina unaumento dei livelli di LDL (equindi colesterolo) in circolo che a sua volta determina gravi manifestazioni cliniche
  52. 52. tramite recettore scavengerdei fagociti mononucleati
  53. 53. Il gene per il recettore delle LDL èsituato sul cromosoma 19
  54. 54. La tipologia di lesioni suggerisce un rilevante ruolo dei recettori dei fagociti mononucleati ATEROMI XANTOMI INFARTO
  55. 55. DIABETE INSIPIDO NEFROGENO (DIN)Malattia recessiva, spesso legata al cromosoma X.Gli omozigoti non rispondono affatto allormoneantidiuretico ADH (vasopressina).Le femmine eterozigoti mostrano una rispostanormale o leggermente alterata allADH.Mutazioni:recettori per ADH: V2Rcanali acqua: AQP (aquaporine)
  56. 56. DIABETE INSIPIDO NEFROGENO (DIN) G protein AQP2
  57. 57. DIABETE INSIPIDO NEFROGENO (DIN) AQP2 funziona come omotetramero V2R
  58. 58. Sindromi primarie da insensibilità agli androgeni (AIS) Gene sul cromosoma Y Gonade Testicolo neutra fetale Androgeni HAM Ormone anti-mulleriano
  59. 59. Sindromi primarie da insensibilità agli androgeni (AIS)
  60. 60. Nanismo ipofisario Nei bambini, la carenza di GH (diversi mutazioni del gene) determina un insufficiente sviluppo staturale e quindi nanismo. I bambini affetti sono più piccoli dei loro coetanei, appaiono più giovani anche se sono ben proporzionati (nanismo armonico). Circa un terzo di loro è anche in sovrappeso dal momento che il GH regola laccumulo di grasso sottocute. Negli adulti, la carenza di GH determina una perdita di energia fisica ed una riduzione della forza muscolare, osteoporosi e spesso è presente depressione
  61. 61. Malattie da deficit funzionali dei lisosomiDi fatto nessuna da eccesso funzionale (sempre ben compartimentalizzato)Solitamente recessive: deficit enzimatici del 50% non sono patogeniDeficit funzionali di uno delle 40 e più idrolasi acide per mutazioni genichePeggioramento progressivo Cervello ricco di gangliosidi Tutti i tessuti ricchi di MPS SRE Gangliosidosi Mucopolisaccaridosi Deficit enzimi macrofagici Sfingolipidosi
  62. 62. Sintomatologia: - i bambini affetti alla nascita sono normali, ma hanno ritardi nello sviluppo - segni neurologici - milza e fegato ingrossati - generalmente: bassa statura, ritardo mentale, cecità, sordità, disfunzioni cardiache e muscolari, opacità corneale, etc…Organi e tessuti più colpiti  i sovraccarichi di substrato più importanti si verificano làdove è normalmente più attivo il metabolismo del substrato stessoSubstrati/prodotti piccoli o diffusibili  malattia sistemicaMacromolecole malattia limitata ad un organo o distrettoConseguenze per le cellule: - i segni della disfunzione cellulare sono particolarmente evidenti nel SNC  l’accumulo si verifica nei neuroni, ma viene anche bloccato lo sviluppo della mielina - rigonfiamento cellulare  atrofia da compressione - danno da enzimi lisosomiali liberati durante la fagocitosi  rigurgito - segni di iperattività lisosomiale generalizzata (compenso?)
  63. 63. • Sfingolipidi = ceramide + X ceramide = base azotata a catena lunga (sfingosina) + acido grasso (>20 C)• Sfingoglicolipidi – X = zuccheri – Cerebroside = Ceramide + Glc o Gal – Globoside = Cerebroside + zuccheri – Ganglioside = Cerebroside + zuccheri + acido sialico – Solfatide = Cerebroside + zuccheri + SO4• Sfingofosfolipidi – X = fosfato + alcol aminato – Sfingomielina = Ceramide + fosfato + colina
  64. 64. SFINGOLIPIDOSI Esosaminidasi -β subunità GM1 ganglioside β galattosidasi α-galattosidasi A Esosaminidasi -α subunità Glucocerebrosidasi Galattosilceramidasi Sfingomielinasi Arilsulfatasi A Ceramidasi acida
  65. 65. Malattia di FabryMalattia ereditaria legata al cromosoma X, caratterizzata da difetto del catabolismo dei glicosfingolipidi per una attività deficitaria dell’ α-galattosidasi A (α-Gal-A).Il deficit enzimatico causa un progressivo accumulo di globotriaosilceramide (GL-3) e glicosfingolipidi correlati nei lisosomi delle cellule endoteliali e, in minor grado, delle cellule epiteliali, periteliali e cellule muscolari lisce
  66. 66. Malattia di FabryDifetto geneticoIl gene di α-Gal A è stato isolato, sequenziato elocalizzato sul cromosoma X ( regione q22.1).Sono state identificate oltre 200 mutazioni (duplicazioni, delezioni, missenso, nonsenso, trasposizione, mutazioni complesse).
  67. 67. Malattia di FabryInizio nella infanzia o adolescenza con crisi periodiche dolorose alle estremità (acroparestesie), comparsa di lesioni cutanee vascolari (angiocheratomi), ipoidrosi e caratteristiche opacità corneali e lenticolari.Può essere presente proteinuria, ma la insufficienza renale si verifica nella terza-quarta decade di vita.
  68. 68. Malattia di FabryAcroparestesieDolore urente alle estremità della durata da pochi minuti ad alcuni giorni, generalmente scatenato da esercizio, stress emozionali, brusche variazioni di temperatura. Attacchi di dolori addominali possono simulare un’ appendicite. Le crisi si riducono con l’età.AngiocheratomiAngectasie di colore scuro, più frequenti fra ombelico e ginocchia (distribuzione a “costume da bagno”), possono interessare il pene e lo scroto, essere presenti sulla mucosa orale e congiuntivale.Anidrosi/ipoidrosi costantemente presenti.
  69. 69. Malattia di FabryManifestazioni cardiache e cerebrovascolariI maschi affetti sviluppano manifestazioni cardiache nella età media : ipertrofia ventricolare sn, valvulopatie, alterazioni della conduzione sono i reperti più precoci.Le manifestazioni cerebrovascolari comprendono: trombosi, TIA, aneurismi delle arterie basilari, convulsioni , emiplegia, emianestesia, afasia, alterazioni labirintiche, emorragia cerebrale.
  70. 70. Malattia di FabryManifestazioni oculariNei maschi affetti e nella maggior parte delle femmine portatrici si osserva una tipica opacità corneale, visibile alla lampada a fessura (cornea “verticillata”)Depositi granulari nella capsula anteriore della lente, sottocapsulari, sono presenti nel 30% dei maschi (cataratta di Fabry).Dilatazione aneurismatica e tortuosità dei vasi congiuntivali e retinici.
  71. 71. Malattia di FabryLe inclusioni cellulari, descritte con varia terminologia (corpi zebrati, figure mieliniche, strutture osmiofile verticillate, inclusioni osmiofile, ecc.) sono pressocchè costantemente all’ interno dei lisosomi, circondate da una singola membrana. Più raramente si trovano libere nel citoplasma. Sono rotondeggianti e composte da strati concentrici di lamelle dense con aspetto “a buccia di cipolla”, od ovali in densi strati paralleli. Le lamelle hanno una periodicità di 3,9-9,8 nm.
  72. 72. Malattia di FabryCellule glomerulari contenenti vacuoli vuoti (frecce) “favo di miele” sia su cellule epiteliali che endoteliali
  73. 73. Malattia di FabryMicroscoopia Elettronica. Depositi di glicosfingolipidi in una cellula epiteliale viscerale.
  74. 74. Malattia di FabryMicroscopia elettronica. Strutture mieliniche e corpi zebrati (freccia).
  75. 75. E’ dovuta all’assenza ereditaria dell’enzima SFINGOMIELINASILa sostanza che si accumula (spec. nei macrofagi e nel t. nervoso) è la SFINGOMIELINALISOSOMI NELLA MALATTIA DI NIEMAN-PICKOSSERVATI AL M. E.
  76. 76. Enzima deficitario  β-glucocerobrosidasi Accumulo  glucosil-cerebrosidi TIPICA CELLULA DI GAUCHER INFARCITA DI LIPIDI
  77. 77. Enzima deficitario  esosaminidasi A Accumulo  Ganglioside GM2 opacizzazione degli strati retinici interni attorno alla fovea e smascheramento del colore rosso della circolazione coroideale NEURONI INGRANDITI E RIPIENI DI GANGLIOSIDI
  78. 78. 2 mutazioni diverse allo stesso gene Legata alla Xmutazioni a geni diversideterminano patologie simili
  79. 79. Enzima deficitario  α-L-iduronidasi Accumulo  mucopolisaccaridi acidi – Facies grossolana (“gargoyle”) – Epatosplenomegalia – Disostosis multiplex (ispessimento ossa lunghe, costole, ossa del cranio) – Ritardo mentale – Opacità corneale – Sordità Gargoilismo
  80. 80. METABOLITATOSSICO PERIL SNC
  81. 81. Fenilchetonuria (iperfenilalaninemia)Malattia metabolica a carico del metabolismo delle proteine (aminoacidoessenziale: fenilalanina).Incidenza media di 1:9000 (1:5000 nelle isole); ma incidenza IN AUMENTO!Grave: non trattata precocemente conduce, nelle sue forme più severe, a ritardopsicomotorio irreversibile, ma, se diagnosticata alla nascita (quindi in fase pre-clinica), l’evoluzione clinica sfavorevole può essere prevenuta con una dieta aridotto e controllato apporto di fenilalanina…98% dei casi: deficit di fenilalanina-idrossilasi.2% dei casi: da deficit del suo cofattore, BH4, a prognosi ancora più severa.Patogenesi:1)interferenza competitiva con trasporto aminoacidi al cervello2)Inibizione sintesi neurotrasmettitori3)Alterazioni metaboliche
  82. 82. Il gene PHA Il gene PAH contiene 13 esoni ed è lungo 90 kilobasi [Scriver 2001]; E’ localizzato sul cromosoma 12q23.2 La sequenza del genoma codifica per un RNA messaggero maturo di 2.4 [Kwonk 1985, Konecki 1992]. Sono stati identificati 31 differenti polimorfismi che causano minori alterazioni della sequenza genica, ognuno dei quali si ritiene che sia neutrale rispettol’efftto sulla produzione della proteine [Waters 1998]. 304 sostituzioni nucleotidiche (missense/nonsense) 58 sostituzioni nucleotidiche (splicing) 51 piccole delezioni 14 grandi delezioni
  83. 83.  Segni caratteristici : capelli biondi,cute chiara, ritardo mentale
  84. 84. Soggetto trattato dallanascita:Pelle e capelli chiariAssenza di ritardomentaleNormale prospettiva divitaGravidanze normali sein dietoterapia
  85. 85. Fenilchetonuria maternaEffetti teratogeni di una malattia metabolica materna:PoliabortivitàIUGRMicrocefaliaRitardo mentaleMalformazioni (labiopalatoschisi, cardiopatie congenite, malformazioni gastrointestinali)
  86. 86. Tirosinemia Fumarato Tirosina fumarilacetoacetato idrolasi Acetoacetato Metaboliti tossici Epatomegalia, Cirrosi epatica Disfunzione renale tubulare
  87. 87. Alcaptonuria (ocronosi)Accumulo di acido omogentisico (pigmentazione scura)Liberazione urinariaDeposito in molti tessuti (sclera, tendini, cartilagini articolari)Artropatia
  88. 88. AlbinismoDue forme:-tirosinasi positivo: mutazione gene p (trasporto tirosina)-tirosinasi negativo: assenza tirosinasi (alterazioni oculari + gravi)
  89. 89. Galattosemia GALT>140 mutazioni  deficit enzimaticoPatogenesi: probabile tossicità di gatattosio-1-P, UDP-glucosio, galattiolo etc…Quadro clinico variabile connesso all’entità del deficit enzimatico
  90. 90. GalattosemiaTossicità metabolica:-Epatotossicità  degenerazione grassa  cirrosi epatica-Accumulo galattosio nel cristallino  cataratta-Tossicità SNC  perdita cellule nervose, gliosi, edema (cervelletto, nuclei olivari midollo)Disturbi gastroenterici all’inizio della lattazioneCataratta precoceSintomi neurologici entro i 12 mesi di vitaDieta senza galattosio
  91. 91. L’emoglobina: 4 catene polipeptidiche (2 α e 2 β) cui sono legati 4 gruppi EME che si combinano con l’ossigeno. HbA (emoglobina normale adulto) α2β2 HbF (emoglobina fetale) α2γ2 HbA2 (2% Hb adulto) α2δ2 catena α  141 aa catena β  146 aa mutazione puntiforme geni per le catene globiniche  sintesi di una emoglobina anomala es. ANEMIA FALCIFORMEEMOGLOBINOPATIE ridotta sintesi delle catene globiniche normali es. TALASSEMIE
  92. 92. STASIOCCLUS. VASIIPOSSIAANEMIA
  93. 93. Gene mutato in omozigosi ⇓ Emoglobina anomala ⇓ Precipitazione di HBS in condizioni deossi Emolisi Aggregazione eritrocitaria ed Accumulo occlusione vasale splenicoAffaticabilità Anemia Scompenso Dolore e Danno Danno altri Danno cardiaco febbre cerebrale organi splenicoCompromissione Paralisi Polmonite ed Reumatismi Insufficienzafunzioni mentali altre infezioni renale
  94. 94. VASCULITI
  95. 95. Le TALASSEMIE sono delle anemie ipocromiche ereditarieSintesi assente o deficitaria di una o più catene polipeptidiche della globina.Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia β, determinate rispettivamenteda mutazioni dei geni per la catena α o per la catena β.Base molecolare  delezione o mutazione del gene strutturale o di geni regolatori.
  96. 96. MECCANISMI MOLECOLARI CHE PRODUCONO LE TALASSEMIE 1. Delezione genica (per lo più α Tal) 2. Mutazione della regione “promoter” 3. Anomalie dello splicing 4. Mutazione del segnale di poliadenilazione 5. Interruzione prematura (Mutazione non senso e frameshift) 6. Emoglobine instabili
  97. 97. a°, b° = sintesi assentea+, b+ = ridotta sintesi
  98. 98. Nella talassemia β la carenza di Hb A può essere parzialmente compensata da un’aumentata sintesi di emoglobina fetale.La talassemia α è più graveperché tutti i tipi di emoglobinacontengono catene α. IDROPE FETALE L’ Hb F però ha una maggiore affinità per l’ O 2 rispetto alla Hb A  lo cede con maggiore difficoltà ai tessuti.
  99. 99. CLINICA DEL MORBO DI COOLEYEpato-splenomegalia ingravescenti
  100. 100. GLUCOSIE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMOX-linked (10% popolazione mondiale)Alta frequenza in Africa, Mediterraneo ed Asiamaschi emizigoti e femmine omozigotiespressione variabile in femmine eterozigoti (inattivazione casuale cromosoma X)protezione nei confronti della malaria Classe 1: Deficit enzimatico con anemia emolitica cronica non sferocitica Classe 2: Grave deficit enzimatico (< 10%) Classe 3: Lieve deficit enzimatico (10-60%) Classe 4: Lievissimo deficit enzimatico (60%) Classe 5: Aumentata attività enzimatica
  101. 101. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMOClinica : Splenomegalia Colelitiasi ColecistitiSangue: Anemia congenita non sferocitica Anemia emolitica episodica Anemia normocitica e normocromica Favismo Anemia emolitica da farmaci (sulfonamidi, fenacetina, etc)Lab : Deficit di Glucose-6-phosphate dehydrogenase (g6pd) Fragilità osmotica normale
  102. 102. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMO Sostanze che scatenano la crisi emolitica (esempi): - Fave (DOPA-chinone) - primachina (farmaco antimalarico)
  103. 103. GLUCOSE-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE; G6PD - FAVISMO La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz. I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza. Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo. Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica. I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi.
  104. 104. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard EZIOLOGIA: difetto intrinseco del citoscheletro della membrana degli eritrociti ereditato come carattere autosomico dominante.La SE è stata riscontrata in molte razze.USA ed Europa: incidenza di 1:5000.La SE ha nel 75% dei casi carattere autosomico dominante.Nel restante 25% si è ipotizzata o una trasmissione di tipo recessivo, o l’insorgenza di nuovemutazioni.
  105. 105. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-ChauffardPATOGENESILa forma sferica dell’eritrocita appare il risultato di un difetto fondamentale dello scheletro dimembrana, il difetto primario non è noto con certezza. Le proteine carenti chiamate incausa nella patogenesi della SE sono quattro: spectrina, anchirina (con deficitsecondario di spectrina), banda 3, proteina 4.1.•La spectrina è la principale proteina del citoscheletro di membrana e consta di 2 catenepolipeptidiche α e β a formare un dimero elicoidale. I singoli dimeri rappresentano gli elementidi un’estesa rete di collegamento con altre proteine del citoscheletro (difetto + comune).•L’anchirina costituisce un ponte tra le molecole di spectrina e la proteina banda 3 che fungeda trasportatore di ioni Cl- e HCO3-•La proteina 4.1 collega la spectrina alla glicoforina
  106. 106. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-ChauffardIl deficit di spectrina è accompagnato da ridotta stabilità di membrana e da perditaspontanea di frammenti della membrana cellulare eritrocitaria quando le cellulesono sottoposte alle sollecitazioni che incontrano in circolo.Forma sferica  ≠ proprietà della membrana eritrocitaria ⇓normalmente il globulo rosso riesce a deformarsi aumentando anche del 230% lapropria lunghezza (indispensabile quando deve passare attraverso i cordoni diBillroth ed entrare nei sinusoidi splenici che hanno dimensioni inferiori di 2-3 μm) ⇓gli sferociti non riescono a deformare la propria membrana e sono più sensibili aglistress osmotici
  107. 107. SFEROCITOSI EREDITARIA o malattia di Minkowsky-Chauffard
  108. 108. IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE
  109. 109. Caratteristiche cliniche del deficit congenito dell’immunità cellulare Inizia subito dopo la nascita Difficoltà nella crescita e sviluppo Infezioni con opportunisti, virus, funghi, protozoi, micobatteri Candidiasi “intrattabile” Diarrea e malassorbimento
  110. 110. Caratteristiche cliniche del deficit congenito dell’immunità umorale Iniziodopo i 6 mesi (perdita delle Ig materne) Infezioni respiratorie ricorrenti Gravi infezioni (meningiti, sepsi) batteriche (Haemophilus, Streptococco pneumoniae, Stafilococchi) Infezioni da Giardia lamblia (diarrea) Crescita e sviluppo normali
  111. 111. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton) Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per completare la maturazione Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi catene leggereaccumulo catene pesanti) Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi Panipogammaglobulinemia Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa anticorpi materni circolanti)
  112. 112. Agammaglobulinemia X-linked (Bruton) manifestazioni cliniche Infezioni respiratorie ricorrenti Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie Batteri: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, Stafilococcus, Pseudomonas Diarrea da Giardia lamblia Nei non trattati artriti da Mycoplasmaartriti Patologie autoimmunitarie
  113. 113. Bronchiectasie in un adulto con X-linked agammaglobulinemia
  114. 114. Severe combined immunodeficiency (SCID) Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o X-linked) Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici In comune vi è un basso n° di T linfociti maturi I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non funzionanti per mancata cooperazione con i T Morte entro 1-2 anni per infezioni da opportunisti, virus (a meno di trapianto di midollo)
  115. 115. Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCID Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked) nel gene che codifica IL-2 R γ catena (che è in comune con il recettore di numerose citochine, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, indispensabili per la maturazione dei T linfociti) Deficit di ADA (autosomica recessiva) (accumulo di adenosina tossica per i linfociti immaturi, specie i T)
  116. 116. Caratteristiche del difetto dei T linfociti nella SCID (mutazioni meno frequenti)-Mutazioni geni RAG  impedito il riarrangiamento somatico recettoriale-Mutazioni gene Jak3  nessuna trasduzione dalla subunità γ recettoriale-Mutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4
  117. 117. SCID manifestazioni cliniche Infezioni precoci respiratorie e intestinali : polmonite interstiziale da PC, diarrea, candidiasi orale “intrattabile” Infezioni da Aspergillo Infezioni da germi intracellulari: Listeria, Legionella Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni con vaccini vivi GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)
  118. 118. Sindrome di Di George Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia, ipertelorismo etc) Difetto genetico autosomico dominante: delezione interstiziale 22q11 Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia con moderata immunodeficienza
  119. 119. S. di Di Georgemicrognazia, inserzione bassa delleorecchie, frenulo nasale corto
  120. 120. Iper-IgM ↓↓ IgA IgG ←↑ IgM (l’aumento è legato all’espansione policlonale della sintesi IgM in risposta all’infezione) N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle switch da IgM alle altre classi) Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per CD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico e attivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediata
  121. 121. CARATTERISTICHE GENERALI DELLE MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE1) LE MUTAZIONI SONO CARATTERIZZATE DALL’ESPANSIONE DI UNA SEQUENZA RIPETUTA. NON IN TUTTI I CASI LA SEQUENZA E’ COSTITUITA DA TRIPLETTE.2) IN TUTTI I CASI LA MUTAZIONE CHE ALTERA LA FUNZIONE DEL GENE CONSISTE IN UN’ESPANSIONE DI UN MOTIVO RIPETUTO. - In generale le espansioni diventano instabili quando superano una certa soglia e tendono ad espandersi ulteriormente. Ciò interferisce con la normale funzione del gene. - La predisposizione a subire un’ulteriore espansione dipende fortemente dal sesso del genitore che la trasmette.3) LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE DIVISE IN DUE GRUPPI:- Mutazioni che colpiscono regioni non codificanti del gene  ridotta trascrizione o traduzione del gene  perdita di funzione- Mutazioni che colpiscono gli esoni  i geni vengono trascritti ma le proteine acquistano nuove funzioni (es. possono legarsi ad altre proteine inibendone la funzione)
  122. 122. Sindrome della X fragileE’ IL PROTOTIPO DELLE MALATTIE LA CUI MUTAZIONE E’ CARATTERIZZATADALL’AMPLIFICAZIONE DI UNA LUNGA SEQUENZA COSTITUITA DA TRIPLETTERIPETUTE.Frequenza maschi malati: 1/1550  è la seconda causa genetica di ritardo mentaleFenotipo: - ritardo mentale grave - faccia allungata con mandibola larga - grandi orecchie a sventola - testicoli ingrossati (macrorchidismo)
  123. 123. A LIVELLO GENETICO LA MALATTIA E’ CARATTERIZZATA DA UNA PARTICOLAREANOMALIA CITOGENETICA INDUCIBILE (se le cellule vengono coltivate in un mezzoprivo di folati) E IN UNA MUTAZIONE DEL GENE FMR-1 (FMR = Familiar MentalRetardation). “SITO FRAGILE”  discontinuità di colorazione o costrizione del braccio lungo del cromosoma X (il cromosoma appare “rotto” in un punto preciso).
  124. 124. Gene FMR-1 (situato in Xq27.3)  è caratterizzato dalla presenza nella regione 5’ non tradotta di una serie di ripetizioni allineate di una sequenza CGG ipermetilazione flanking regionssilencing, fragilità FMRP  regolazione ± traduzione specifici mRNA
  125. 125. Regione 5’ del gene FMR-1INDIVIDUI NORMALI  piccolo numero di ripetizioni dellasequenza CGG (da 6 a 46, media 29).MASCHI CHE TRASMETTONO alle figlie  da 50 a 230 ripetizioni (pre- mutazione)FEMMINE PORTATRICIN.B. I figli maschi non ereditano la X dal padreINDIVIDUI MALATI  da 230 a 4000 ripetizioni
  126. 126. I maschi portatori della pre-mutazione la trasmettono alla prole senza importanti fenomeni di amplificazione Se però la pre-mutazione è trasmessa attraverso una femmina portatrice allora vi è una probabilità molto alta di avere un’amplificazione notevole  si ha quindi ritardo mentale nella max parte della discendenza maschile e nel 50% di quella femminile DURANTE L’OOGENESI LE PRE-MUTAZIONI POSSONO ESSERE CONVERTITE IN MUTAZIONI COMPLETE PER AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE RIPETUTE, MENTRE CIO’ NON SI VERIFICA DURANTE LA SPERMATOGENESI amplificazionePRE-MUTAZIONE MUTAZIONE COMPLETA
  127. 127. MALATTIA NEUROLOGICA DESCRITTA NEL 1872 DAL MEDICO AMERICANO GEORGE HUNTINGTON CHE NE INDIVIDUO’ LE TRE CARATTERISTICHE PRINCIPALI: - insorgenza in età adulta (fra i 30 e i 50 anni) - ereditarietà (autosomica dominante a penetranza completa) - tendenza alla demenza e al suicidioMOVIMENTI COREICI  movimenti involontari, ad insorgenza improvvisa, irregolari,asimmetrici, afinalistici, che interessano gruppi di muscoli la cui contrazione provocamovimenti di breve durata di uno o più segmenti scheletrici a tipo di scatti improvvisi.Sono presenti sia a riposo che nel compimento di atti volontari, sono accentuati dalleemozioni e dal freddo, scompaiono nel sonno.
  128. 128. Anatomia patologica  processo atrofico-degenerativo che interessa la corteccia e i gangli della base ( corpo striato) corteccia  deficit psichici striato  ipercinesia coreica
  129. 129. Il gene per la CH è situato sul cromosoma 4 (4p16.3) e codifica per una proteina con pm =348 kD chiamata huntingtina. gene normale  da 11 a 34 copie della tripletta CAG (codificante per una regione di poliglutamina) gene mutato  il n° di replicazioni della tripletta è aumentatoUna delle principali conseguenze dellamutazione consiste in un’anomala degradazioneproteolitica della huntingtonina conconseguente formazione di frammenti peptidiciche possono essere responsabili di vari disturbia livello cellulare APOPTOSI.N.B. Essa è cruciale nel meccanismo d itrasporto vescicolare assonico  BDNF(Brain Derived Neuronic Factor). Questo,prodotto dalla corteccia cerebrale, è uncomposto che mantiene in vita i neuronievitandone lapoptosi
  130. 130. Huntingtonina Anomala localizzazione nucleare e degradazione della proteina mutata.
  131. 131. Malattie conEredità Mitocondriale
  132. 132. I genomi dei mitocondri e dei cloroplasti sono circolari, con DNA a doppia elicaNell’uomo: 13 polipeptidi, 22 tRNA e 2 rRNA
  133. 133. Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo è prodotta nei mitocondri
  134. 134. Il mtDNA ha un’elevata percentuale di mutazione, 5-10volte superiore rispetto al DNA nucleare, è più sensibile aldanno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per via materna in quanto, al momento della fecondazione, il contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, proviene esclusivamente dallovocita
  135. 135. I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattie mitocondriali, possono colpire qualsiasi organo
  136. 136. Caratteristiche del mtDNA• Poliplasmia: in ogni cellula sono presenti numerosi mitocondri edogni mitocondrio contiene multiple copie di mtDNA• Eteroplasmia: coesistenza nella stessa cellula o nello stessotessuto di mtDNA “wild type” e mutante• Effetto soglia: una certa quantità di mtDNA mutante è necessariaper causare un deficit della OXPHOS e, quindi, espressionefenotipica della mutazione• Segregazione mitotica: ad ogni divisione cellulare la proporzionedi mtDNA mutato può cambiare influenzando il fenotipo.• Trasmissione matrilineare: al momento della fertilizzazione tuttoil mtDNA deriva dall’oocita
  137. 137. Ulteriori elementi di complessità:Mutazioni geni nucleari codificanti per proteine mitocondrialiMutazioni geni nucleari per subunità dei complessi della catena respiratoriaMutazioni geni nucleari per fattori di assemblaggio dei complessi della catena respiratoriaMutazioni geni nucleari che alterano la stabilità del mtDNA
  138. 138. La non disgiunzione dei cromosomi 21 può anche verificarsidurante la divisione mitotica. Se questo avviene durante le primedivisioni cellulari dello zigote si può avere la formazione di unindividuo con MOSAICISMO cromosomico.
  139. 139. Mosaicismo
  140. 140. La sindrome di Down può anche essere il risultato di unatraslocazione fra il cromosoma 21 e il cromosoma 14.
  141. 141. Esiste un’importante correlazione positiva fra età della madre (manon del padre) e probabilità di avere un figlio affetto da sindromedi Down  il fenomeno della non disgiunzione meiotica siverifica più frequentemente durante la gametogenesi femminile.
  142. 142. MALATTIE CITOGENETICHE DA ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI SESSUALISono molto più frequenti di quelle dovute ad alterazioni degli autosomi (= sono piùtollerate)Motivi:- Inattivazione di tutti i cromosomi X tranne uno (ipotesi di M. Lyon) [cromosoma X inattivato corpo di Barr]- Piccola quantità di materiale genetico sul cromosoma YCaratteristiche generali:- IN GENERALE CAUSANO PROBLEMI LIEVI E CRONICI CORRELATI CON LOSVILUPPO SESSUALE E LA FERTILITA’- SPESSO E’ MOLTO DIFFICILE FARE UNA DIAGNOSI ALLA NASCITA, IN MOLTI CASIE’ POSSIBILE SOLO AL MOMENTO DELLA PUBERTA’- IN GENERALE, SIA NEI MASCHI CHE NELLE FEMMINE, PIU’ ALTO E’ IL NUMERODELLE X MAGGIORE E’ LA PROBABILITA’ CHE SI ABBIA RITARDO MENTALE
  143. 143. LA SINDROME DI TURNER (45,X0)
  144. 144. LA SINDROME DI TURNER (45,X0)
  145. 145. Sindrome di Turner Il gene SHOX (short stature homeobox containing gene) Il gene SHOX gioca un ruolo fondamentale nel controllo della crescita, viene espresso in modo molto evidente negli arti del feto E’ un homeobox sul cromosoma X
  146. 146. Sindrome di Turnercoinvolti vari organi ed apparati• Linfatico• Cardiaco• Renale• Oculare• Orecchio• Cute• Osteoarticolare• Osso• Ovaie• Psicologico
  147. 147. Incidenza dei fenotipi della S. di TurnerBassa statura 100%Sterilità 98%Ipogonadismo primario 95%Osteoporosi 50%Cubito valgo 45%Basso impianto dei capelli 40%Intolleranza glucidica 30-40%Ipertensione arteriosa 25-40%IV metacarpo corto 35%Palato ogivale 35%Reni dismorfici 35%Ipotiroidismo (Tiroidite autoimmune) 35%
  148. 148. S. di TurnerLinfedema Displasia ungueale Pterigio del collo
  149. 149. LA SINDROME DI KLINEFELTER (47, XXY)
  150. 150. TRISOMIA X (47, XXX)
  151. 151. Sindrome del “cri du chat” – Delezione 5p Mappatura fenotipica
  152. 152. Sindrome del “cri du chat”
  153. 153. Letture consigliatewww.pubmed.orghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omimPontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier ItaliaRubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana

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