3. SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA
FMF
Tipo di Trasmissione Autosomica Recessiva
Gene coinvolto ?
Cromosoma ?
Proteina ?
Aspetti clinici
Caratteristiche generali Ricorrenti attacchi febbrili di durata < 72 ore associati ad impegno
degli episodi infiammatorio sierositico, articolare, cutaneo. Nella maggior parte
dei casi gli episodi si autolimitano, ma persiste uno stato di
infiammazione subclinica che predispone all’amiloidosi
Impegno Cutaneo Eritema erisipeloide
Impegno Oculare Raro
Impegno Frequente monoartrite
muscolo-
muscolo-scheletrico
Impegno addominale Peritonite sterile (85%), ricca di polimorfonucleati
Amiloidosi Frequente a lungo termine, di tipo grave
Terapia Colchicina; in casi refrattari: Interferon, Talidomide, ?
4. Nel 1997, da un gruppo di francesi, è stato individuato il gene
responsabile della FMF, chiamato MEFV (MEditerranean
FeVer) (French FMF Consortium: A candidate gene for familial
Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17:25-31)
Questo gene codifica una proteina di 781 aminoacidi chiamata
pyrin (o marenostrin) che è espressa soprattutto nei
polimorfonucleati e nei monociti attivati da citochine.
5. ORDINE E POSIZIONI RELATIVE DEI DOMINI FUNZIONALI DELLA
PYRIN CON LE RELATIVE POSIZIONI AMINOACIDICHE
MEFV
PYRIN BB-ZF
BB- CC B30.2
1-92 375 407 408 576 577 781
BB-ZF=B-box zinc-finger domain; CC=coiled-coil domain;
10. FMF HIDS PAPA MWS FCAS
Tipo di A.R. A.R. A.D. A.D. A.D.
Trasmiss.
Gene MEFV MVK CD2BP1/PSTPIP CIAS1 CIAS1
Cromosoma 16p13 12q24 15q24 1q44 1q44
Proteina Pyrin Mevalonato chinasi CD2BP1/PSTPIP Cryopyrin Cryopyrin
Int.Cutaneo Eritema Rash maculo- Pioderma Rash simil- Simil-
erisipeloide papulare gangrenoso, orticarioide orticaria
Acne da freddo
Int. Oculare Raro Raro No Congiuntivite, Congiuntiv
rara elev. Nervo ite
ottico
Int. Appar. Monoartrite Artralgia, talvolta Artrite sterile, Dolore Artralgia,
oligoA e mialgie piogenica lancinante agli rare
Locomot. artiinf.,artralgia, mialgie
talvolta artrite
Int. Addom. Peritonite Frequente dolore No Talvolta
sterile(85%)
Elementi Eritema Linfoadenopat, Infiamm.ricorr Ipoacusia Lesioni
distintivi erisipeloid IperIgD,Aumento distruttiva neuro- simil-
mevalonato articolare, sensoriale orticariad
urinario durante cutanea e a freddo
le crisi muscolare
11. Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS) sono un gruppo di affezioni
(ereditarie) caratterizzate da ricorrenti episodi di infiammazione
apparentemente primitiva
Queste condizioni sono causate da uno sregolamento del sistema dell’immunità innata,
senza un coinvolgimento dei T-linfociti o di (auto)anticorpi specifici
Mc Dermott MF et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55kDa TNF receptor,
TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44
12. MAIS e FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE
Rispetto alla vecchia denominazione di “febbri periodiche
ereditarie” quella di malattie autoinfiammatorie
sistemiche è considerata più appropriata in quanto:
a) Non tutte queste malattie sono caratterizzate da febbre
b) Alcune (forme sporadiche) non riconoscono storia familiare
c) I caratteri che accomunano maggiormente queste forme sono
riferibili più ai meccanismi infiammatori che a quelli genetici
13. PRINCIPALI MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
SISTEMICHE
Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
Iper IgD con febbre periodica (HIDS) o Mevalonate Kinase syndrome (MKS)
Artrite Piogenica sterile, Pioderma gangrenoso, Acne (PAPA)
Muckle-Wells syndrome (MWS) CRYOPYRIN
ASSOCIATED
Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) PERIODIC
SYNDROMES
Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) (CAPS)
TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)
Sindrome di Blau
M. di Behçet ?
M. di Crohn ?
M.di Still ?
Gotta ?
_________________________________________________________________________
? = malattie che si ritiene possano essere autoinfiammatorie o che posseggono alcuni
meccanismi fisiopatologici simili a quelli delle autoinfiammatorie
17. CRYOPYRINOPATIE
Si tratta di un gruppo di affezioni a carattere autosomico
dominante aventi in comune delle mutazioni a carico della
cryopyrin:
• Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS or Familial Cold
FCAS)
Urticaria
• Muckle-Wells syndrome (MWS
MWS)
• Neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)
(CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular
CINCA:
syndrome)
18. Le criopirinopatie
Caratteristiche comuni:
Upregulation di citochine (IL1, IL18, IL33)
Infiammazione a livello sistemico
Assenza di infezione
Shinkai et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes and autoinflammation. Clin Exp Dermatol 2007
19. La Cryopyrin (detta anche NALP3, PYPAF1, CATERPILLER 1.1)
è codificata dal gene CIAS1 che si trova sul cromosoma 1q44
Feldman et al. Am. J. Hum. Genet. 71:198-203, 2002
20. La cryopyrin è membro
di una grande famiglia di
proteine chiamate NODs
(chiamate anche proteine
CATERPILLER) implicate
nella regulazione della
risposta immune e
nell’apoptosi sia degli
animali che delle piante
21.
22.
23. SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA
TRAPS
Tipo di Trasmissione Autosomica Dominante
Gene TNFRSF1A
Cromosoma 12
Proteina TNFRSF1A
Aspetti clinici
Esordio Generalmente <20 anni, ma anche fino a 40
Impegno Cutaneo Rash maculo, placche edematose, edema periorbitale monolaterale
Impegno articolare Le artralgie si hanno in circa 2/3 dei pazienti, con una distribuzione
mono- od oligo-articolare; l’artrite è meno frequente, si può avere un
artrite
versamento con concomitante flessione articolare
Impegno muscolare Le mialgie colpiscono di solito un solo gruppo muscolare alla volta,
spesso la radice di un arto, con tumefazione, calore e dolorabilità
Impegno addominale Il dolore addominale è il sintomo d’esordio più frequente : può essere
grave ed accompagnato da diarrea o stipsi, nausea o vomito.
Amiloidosi Frequente
Terapia Buona efficacia da Etanercept (anti-TNF) e Anakinra (anti-IL1)
24. SCHEMA FISIOPATOLOGICO PROPOSTO PER LA TRAPS
Soggetti Normali Soggetti con TRAPS
TNF-
TNF-R1 solubili
TNF-
TNF-R1
Membrana
cellulare
Bassa trasmissione
intracellulare del segnale Alta trasmissione
per il TNF intracellulare del segnale
per il TNF
= metalloproteasi attiva
26. SCHEMA RIASSUNTIVO DELLE CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELLA
S.di BLAU
Tipo di Trasmissione Autosomica Dominante
Gene CARD15/NOD2
Cromosoma 16
Proteina CARD15
Aspetti clinici
Esordio Generalmente nell’infanzia, ma anche più tradivamente
Impegno Cutaneo Rash maculo-papuloso, soprattutto a braccia e gambe
maculo-papuloso
Impegno articolare Si ritrova in quasi tutti i pazienti; è caratterizzato da artrite simmetrica
con talvolta aspetti tipo camptodactylia e cisti sinoviali; di solito non è
erosiva
Impegno oculare Uveite
Impegno viscerale Generalmente assente, anche se sono stati riportati (raramente) febbre,
neuropatie craniali ed arterite
Terapia Buona efficacia da basse dosi di steroidi, farmaci anti-IL1
27.
28.
29. Miceli-Richard C,
Lesage S, Rybojad M, Prieur A-M, Manouvrier-Hanu S, Häfner R,
Chamaillard M, Zouali H, Thomas G, Hugot J-P
30. BLAU SYNDROME
Transmission autosomal-dominant disorder
Gene: CARD 15 (NOD 2) CARDs
1
2 Blau syndrome
R334Q NACHT
C 3 R334W
(NBD)
r L469F
o NAD
4
m CARD 15 (NOD 2) 5
o Crohn’s disease
6
s
o 7 R702W
G908R
LRR
m 8
e 9
10071s
16 10
11
31.
32.
33. PROVISIONAL MOLECULAR/FUNCTIONAL CLASSIFICATION OF AUTOINFLAMMATORY
DISEASES (Masters, Ann Rev Immunol, 2009, modified )
DISEASE
Type 1
IL-β activation disorders (inflammasomopathies)
IL-
Type 2
NF-
NF-kB activation disorders
Type 3
Protein folding disorders of the innate immunity system
Type 4
Complement disorders
Type 5
Cytokine signaling disorders
Type 6
Macrophage activation
39. ANTI-
ANTI-IL1 AND CRIOPIRINOPATIE
MWS
Two patients whit intense refractory multi-system inflammatory disease remitted
within hours of administration of IL-1ra. The acute phase response abated completely
within days and both patients have experienced sustained complete remission of
MWS-related inflammation, resolution of amyloid-related nephrotic syndrome and no
adverse effect over 3 years of daily anakinra therapy (Hawkins PN et al. Arthritis Rheum
2003;50:2583)
FCAS
Pretreatment of patients with anakinra was found to block clinical symptoms and
serological abnormalities following an experimental cold challange (Hoffman HM et al.
Lancet 2004;364:1779)
CINCA/NOMID
Dramatic clinical change with a diseppearance of fatigue, rash, conjunctivitis,
arthralgia (Granel et al. Rheumatology 2005;44:689; Lovell et al Arthritis Rheum 2005;52:1283)
Early and prolonged treatment with anakinra may prevent deafness and abnormal
neurological and skeletal development (Rynne et al. Ann Rheum Dis 2006;65:533)
55. MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE IN CUI I FARMACI BIOLOGICI SI SONO DIMOSTRATI EFFICACI (18.1.10)
ANAKINRA INFLIXI- ETANER ADALIMU- RITUXI- TOCILIZU ABATA
(anti-IL1) MAB -CEPT MAB MAB -MAB -CEPT
FMF X X X - - - -
MVKD (HyperIgD) X - X - + - -
CAPS X - X - - - -
TRAPS X + X + - - -
Blau s. X X X - - - -
M.di Behçet X X X X + - -
Still’s disease X X X X X X X
Gout X X X - - - -
Schnitzler Syndr. X - + + x x -
56. THANKS
Antonio Furlan MD PhD fellow
Alessandra Gava PhD
Rheumatology Unit
University of Padova
