1. Diagnosie trattamentodell’IpertensioneArteriosaPolmonare Dott.ssa Maria Cristina Zappa Direttore UOC Pneumologia Ospedale “Sandro Pertini” Roma

2. Ipertensione Polmonare: definizione L’ipertensione arteriosa polmonare è un’entità nosologica eterogenea, caratterizzata da un aumento progressivo e persistente delle pressioni e delle resistenze nel circolo polmonare che, inesorabilmente comporta una ripercussione funzionale sulle cavità cardiache destre determinandone l’insufficienza ventricolare destra fino alla morte. A riposo > 25 mmHg Sotto sforzo >30mmHg (valore non supportato dai dati clinici, soggetti sani possono raggiungere valori più elevati) Tali valori sono circa il triplo dei valori medi riscontrati nei soggetti sani (14±3 mmHg) L’Ipertensione polmonare può essere rilevata mediante cateterismo cardiaco dx o mediante Ecocardiocolor-Doppler, in seguito al riscontro di una pressione sistolica in arteria polmonare pari a 40mmHg, che corrisponde ad una velocità di rigurgito tricuspidalico pari a 3.0m/sec ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009

3. Ipertensione Polmonare: definizione Ipertensione Polmonare (PH): condizione emodinamica e fisiopatologica definita come incremento nella media della pressione in arteria polmonare (PAP) < 25 mmHg a riposo Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH): condizione clinica caratterizzata dalla presenza di PH precapillare in assenza di altre cause di PH precapillare come PH le malattie polmonari, CTEPH, o altre malattie rare. La PAH include forme differenti che condividono quadri clinici simili e cambiamenti identici del microcircolo polmonare. ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009

4. Classificazione 4th World Symposium 2008 2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro • Disfunzione sistolica • Disfunzione diastolica • Valvulopatie 1. IpertensioneArteriosaPolmonare • Idiopatica •Ereditaria Mutazione BMPR 2 Mutazione ALK1 Endoglina Non nota •Farmaciedagentitossici • Associata a (APAH): – Malattie del connettivo – Infezione HIV – Ipertensioneportale – Malatiecongenitecardiache – Schistosomiasi– Anemiaemoliticacronica • Ipertensione persistenteneonato 1’. Malattiapolmonarevenoocclusiva (PVOD) e angiomatosicapillarepolmonare (PCH) 3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia • BPCO • Interstiziopatie • Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive • Disturbi del respiro durante il sonno • Malattie con ipoventilazione alveolare • Esposizione cronica alle elevate altitudini •Alterazioni dello sviluppo 4. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica 5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota 1:Patologie ematologiche, mieloproliferative, splenectomia. 2: Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti. 3: Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide. 4: Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti, dialisi ESC Guidelines Eur Hearth J,2009

5. Epidemiologiadell’ipertensionearteriosapolmonare Forma idiopatica (iPAH) Incidenza: 1 - 2 casi per milione/anno Prevalenza: 4 casi per milione Forma associata (PAH): Connettiviti : 10-30% pz PAH Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH Ipertensioneportale: 2 - 10% pz PAH Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH Farmacianoressizzanti/tossine European Heart Journal 2004

6. Epidemiologiadell’ipertensionearteriosapolmonare 2% LES, MCTD 98% Sclerodermia Forma idiopatica (iPAH) Incidenza: 1 - 2 casi per milione/anno Prevalenza: 4 casi per milione Forma associata (PAH): Connettiviti : 10-30% pz PAH Shunts sistemico/polmonari congeniti:4-10% pz PAH Ipertensioneportale: 2 - 10% pz PAH Infezione HIV: 0,5 - 1% pz PAH Farmacianoressizzanti/tossine La Sclerosi Sistemica Limitata ACA positiva, dimostra una maggiore incidenza di PAH rispetto alla forma diffusa, più incline allo sviluppo di fibrosi polmonare European Heart Journal 2004 Cardiology in Review 2010 vol 18 pp 85-88

8. Tonaca Avventizia Ispessimento

9. Tonaca Media Ipertrofia

11. Lesioni Complesse Lesioni Plessiformi

12. Occlusioni Trombotiche

14. Eziopatogenesi

15. Eziopatogenesi Tutti i fattori eziologici, benchè differenti, determinano, a carico delle strutture vascolari del polmone, l’alterazione dell’equilibrio tra fattori vasodilatatori e vasocostrittori a favore di questi ultimi: Fattori vasodilatatori,Fattori vasocostrittori, Anti-Infiammatori, Pro-infiammatori, Anticoagulanti, Pro-coagulanti, Antimitotici Pro-mitotici Ossido Nitrico Endotelina-1 ProstaciclinaTrombossano Plasminogeno Serotonina Ca++ intracellulare ProstaciclinaPlasminogeno Ca++, Trombossano, Serotonina , Endotelina

16. Disfunzione Endoteliale PGI2/NO ET1/TxA2 Il processo patologico iniziale è a carico dell’endotelio che va incontro a una disfunzione cessando la produzione di NO e PGI2 a favore di una sovrapproduzione di ET1 e TxA

18. Citotossicità cellulare anticorpo-dipendente contro cellule endoteliali umane

19. TNF è in grado di provocare danno cellulare e indurre necrosi

20. Adesione del Fattore di Von Willebrand al tessuto sottoendoteliale con conseguente attivazione piastrinica

21. Le piastrine attivate rilasciano il PDGF che ha proprietà chemiotattiche per le cellule muscolari lisce e per i fibroblasti e il TGF-β che stimola la sintesi di collageno da parte dei fibroblasti.

22. Queste citochine stimolano la fibrosi intimale e diffondendo attraverso l’endotelio danneggiato, determinano la progressiva fibrosi dell’avventizia e del tessuto perivascolare.A Autoanticorpi Danno Endoteliale Infiammazione FIBROSI

24. Basse pressioni

26. Rimodellamento vascolare nell’Ipertensione Arteriosa Polmonare L’aumento delle Resistenze Vascolari Polmonari è conseguente a: Vasocostrizione Proliferazione , Rimodellamento della Parete Vascolare Infiammazione Trombosi Ridistribuzione del Flusso

27. Ripercussioni Sul Circolo Cardiaco Ipertrofia della Parete Libera del Ventricolo destro Dilatazione del Ventricolo Destro Ispessimento del setto Interatriale Movimento Paradosso del Setto nel Ventricolo Sinistro Dilatazione dell’ Apparato Valvolare Tricuspidale Dilatazione Atriale Destro Dilatazione del Seno Coronarico Rigurgito di Sangue nella Vena Cava Inferiore Dilatazione della Vena Cava Inferiore Dilatazione delle Vene Sovra-Epatiche

28. Diagnosi

30. Stabilire l’etiologia (es. Gruppo 1: IPAH ovveroAPAH individuarela patologiadi base)

32. Può essere eseguito in tutti i casi sospetti di Ipertensione polmonareNessun falso positivo con PAPs>50mmHg

34. Nodulazioni a Vetro Smeriglio Centrolobulari

35. Rapporto tra Polmonare/Aorta>1:1

36. Pattern di Perfusione a Mosaico

38. Dilatazione dei Circoli Collaterali Sistemici,Bronchiali e non Bronchiali

39. Dilatazione dell’Atrio Destro e del Seno Coronarico,

40. Presenza di Shunt Bronco-Sistemici-Polmonari

41. Ispessimento del setto Interventricolare e Sporgenza nel Ventricolo Sinistro

42. Dilatazione della Vena Cava Inferiore e Rigurgiti di Mezzo di ContrastoLa TC del Torace ad Alta Risoluzione è altresì utile per evidenziare eventuali alterazioni interstiziali e nel sospetto di PVOD

43. Dilatazione del diametro dell’Arteria Polmonare Pattern di Perfusione a Mosaico

44. Acute vasoreactivity test IPAH (E/A); APAH (E/C) ALGORITMO DIAGNOSTICO IAP Classe I WHO Sierologia (Ssc, LES, HIV) RHC 6 MWT Forme Associate Eco Addome I-PAH Negativo RHC e Test vasoreattività Il Test di Vasoreattività viene eseguito solo nella forma idiopatica, l’unica che potenzialmente risponde ai CCb (meno del 10%)

46. BNP: in particolareil suo precursore inattivo e il frammento N-Terminale sono espressione di insufficienza del ventricolo destro che è la principale causa di morte nei pazienti con Ipertensione Polmonare. Il rapporto BNP/NT-proBNT sono consigliati per effettuare una classificazione iniziale dei pazienti in base alla classe di rischio e per monitorizzare l’efficacia della terapia

48. Poco Costoso

49. Riproducibile

50. Ben Standardizzato

51. Consente, oltre al calcolo dei metri percorsi anche la valutazione della saturazione digitale, della dispnea (scala di Borg) e della frequenza cardiaca

53. Classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità dello Status Funzionale dei Pazienti con Ipertensione Polmonare. Classe Descrizione I Paziente con ipertensione polmonare che non presenta limitazioni Funzionali allo svolgimento delle comuni attività quotidiane; l’attività fisica ordinaria non determina aumento della dispnea, affaticabilità, dolore toracico o presincope. II Paziente con ipertensione polmonare che ha una limitazione lieve delle attività fisiche quotidiane. Non presenta dispnea a riposo ma, l’attività fisica ordinaria determina l’insorgenza di dispnea, affaticamento, dolore toracico o presincope. III Paziente con ipertensione polmonare che ha una marcata limitazione delle attività fisiche quotidiane. Non presenta dispnea a riposo ma, il minimo sforzo fisico determina l’insorgenza della dispnea, affaticamento, dolore toracico o presincope. IV Paziente con ipertensione polmonare che è incapace di compiere qualunque attività fisica. Presenta dispnea anche a riposo e segni di insufficienza ventricolare destra.

54. Il monitoraggio del paziente è fondamentale per la gestioneterapeuticabasatasulraggiungimentodi un obiettivo

55. La sopravvivenzanella PAH-SScè peggiorechenella I-PAH 1.0 0.8 IPAH 0.6 Sopravvivenza 0.4 PAH-SSc 0.2 0.0 5 1 3 2 4 Tempo (Anni) Kawut SM, et al. Chest 2003; 123:344-50.

56. PAH associata a sclerodermia: curve disopravvivenza 100 80 Nessun coinvolgimento degli organi interni (n = 138) 60 % di sopravvivenza Coinvolgimento polmonare senza PAH (n = 73) 40 20 PAH associata a sclerodermia (n = 17) 0 0 2 6 8 10 12 4 Anni dalla diagnosi di PAH Koh et al. Br J Rheumatol 1996;35:989-993

57. Terapia

58. Terapia dell’Ipertensione Polmonare Lo stato di Ipertensione Polmonare delle classi 1 bis, 2, 3, 4 e 5 non ha oggi un trattamento specifico, se non il tentativo di correzione del problema generante l’Ipertensione Polmonare stessa. L’Ipertensione Arteriosa Polmonare, Classe 1 WHO può beneficiare di trattamenti specifici che devono essere utilizzati secondo quanto previsto dagli schemi terapeutici delle Linee Guida.

60. Terapie PAH 2010 A: 2 studi clinici controllati (RCT) con risultati coerenti B: 1 RCT o 2 RCT con risultati eterogenei

62. Miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati con Tracleer 1.0 Analisi di Kaplan-Meier 0.9 0.8 Gruppo Bosentan 0.7 0.6 Sopravvivenza 0.5 Gruppo di Controllo 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.5 1 1.5 2 3 2.5 Anni dalla diagnosi Williams MH, et al.Heart 2005; 92:926-32.

63. Il trattamento farmacologico deve perseguire l’obiettivo della stabilizzazione e/o del miglioramento del paziente ESC Guidelines Eur Hearth J, 2009

64. Conclusioni Il pazienteaffettodaSclerosiSistemicadeveeseguire un eco-cuoreunavoltaall’annoindipendentementedaisintomi Rapida identificazione della presenza di Ipertensione Polmonare Rapidità nella conferma diagnostica di Ipertensione Arteriosa Polmonare Rapida impostazione del più adeguato regime terapeutico Monitoraggio stretto del paziente dal punto di vista clinico Trattamento con terapia di associazione qualora si assista ad una “Inadeguata Risposta Clinica”