patofisiologi terjadinya demam dan penyebab-penyebabnya.

1. Patofisiologi Demam / Proses terjadinya
demam
PENDAHULUAN
Masalah demam berawal dari suatu hipotesis yang menyatakan bahwa demam merupakan
suatu proses alamiah yang timbul sebagai akibat suatu stimulus. Ahli dari mesir beranggapan
bahwa demam diakibatkan oleh inflamasi lokal. Bilroth pada tahun 1868 membuktikannya
dengan menyuntikan pus kepada kelinci percobaan, kemudian kelinci tersebut menjadi
demam yang terjadi akibat adanya endotoksin, yaitu suatu produk bakteri gram negatif yang
mengkontaminasi bahan suntikan. Menkin pada tahun 1943 berhasil mengisolasi bahan
penyebab demam yang disebut pyrexin. Kemudian Gery dan Waksman berhasil
mengidentifikasi interleukin-1 (IL-1), dikenal sebagai sitokin yang terbukti identik dengan
pirogen endogen.
Dalam evolusi kehidupan, tubuh telah mengembangkan suatu sistem pertahanan yang cukup
ampuh terhadap infeksi. Dan peninggian suhu badan memberikan suatu peluang kerja yang
optimal untuk sistem pertahanan tubuh.
II. PENGATURAN SUHU TUBUH
2.1. Keseimbangan produksi panas dan kehilangan panas
Pengaturan suhu memerlukan mekanisme perifer yang utuh, yaitu keseimbangan produksi
dan pelepasan panas, serta fungsi pusat pengatur suhu di hipotalamus yang mengatur seluruh
mekanisme. Bila laju pembentukan panas dalam tubuh lebih besar daripada laju hilangnya
panas, timbul panas dalam tubuh dan temperatur tubuh meningkat. Sebaliknya, bila
kehilangan panas lebih besar, panas tubuh dan temperatur tubuh akan menurun.
2.1.1 Produksi Panas
Dalam tubuh, panas diproduksi melalui peningkatkan Basal Metabolic Rate (BMR). Faktor-faktor
yang dapat meningkatkan Basal Metabolic Rate antara lain: (1) laju metabolisme dari
semua sel tubuh; (2) laju cadangan metabolisme yang disebabkan oleh aktivitas otot; (3)
metabolisme tambahan yang disebabkan oleh pengaruh tiroksin, epinefrin, norepinefrin dan
perangsangan simpatis terhadap sel; (5) metabolisme tambahan yang disebabkan oleh
meningkatnya aktivitas kimiawi didalam sel sendiri.
Pada keadaan istirahat, berbagai organ seperti otak, otot, hati, jantung, tiroid, pankreas dan
kelenjar adrenal berperan dalam menghasilkan panas pada tingkat sel yang melibatkan
adenosin trifosfat (ATP). Bayi baru lahir menghasilkan panas pada jaringan lemak coklat,
yang terletak terutama dileher dan skapula. Jaringan ini kaya akan pembuluh darah dan
mempunyai banyak mitokondria. Pada keadaan oksidasi asam lemak pada mitokondria dapat
meningkatkan produksi panas sampai dua kali lipat. Dewasa dan anak besar mempertahankan
panas dengan vasokonstriksi dan memproduksi panas dengan menggigil sebagai respon
terhadap kenaikan suhu tubuh. Aliran darah yang diatur oleh susunan saraf pusat memegang
peranan penting dalam mendistribusikan panas dalam tubuh. Pada lingkungan panas atau bila

2. suhu tubuh meningkat, pusat pengatur suhu tubuh di hipotalamus mempengaruhi serabut
eferen dari sistem saraf otonom untuk melebarkan pembuluh darah (vasodilatasi).
Peningkatan aliran darah dikulit menyebabkan pelepasan panas dari pusat tubuh melalui
permukaan kulit kesekitarnya dalam bentuk keringat. Dilain pihak, pada lingkungan dingin
akan terjadi vasokonstriksi pembuluh darah sehingga akan mempertahankan suhu tubuh.
2.1.2 Kehilangan Panas
Berbagai cara panas hilang dari kulit ke lingkungan dapat melalui beberapa cara yaitu: (1)
Radiasi : kehilangan panas dalam bentuk gelombang panas infra merah, suatu jenis
gelombang elektromagnetik. Dimana melalui cara ini tidak menggunakan sesuatu perantara
apapun. Secara umum enam puluh persen panas dilepas secara radiasi; (2) Konduksi :
kehilangan panas melalui permukaan tubuh ke benda-benda lain yang bersinggungan dengan
tubuh, dimana terjadi pemindahan panas secara langsung antara tubuh dengan objek pada
suhu yang berbeda. Dibandingkan dengan posisi berdiri, anak pada posisi tidur dengan
permukaan kontak yang lebih luas akan melepas panas lebih banyak melalui konduksi; (3)
Konveksi : pemindahan panas melalui pergerakan udara atau cairan yang menyelimuti
permukaan kulit; (4) Evaporasi : kehilangan panas tubuh sebagai akibat penguapan air
melalui kulit dan paru-paru, dalam bentuk air yang diubah dari bentuk cair menjadi gas; dan
dalam jumlah yang sedikit dapat juga kehilangan panas melalui urine dan feses.
Faktor fisik jelas akan mempengaruhi kemampuan respon perubahan suhu. Pelepasan panas
pada bayi sebagian besar disebabkan oleh karena permukaan tubuhnya lebih luas dari pada
anak yang lebih besar.
2.2 Konsep “Set-Point” dalam pengaturan suhu tubuh
Konsep “Set-Point” dalam pengaturan temperatur yaitu semua mekanisme pengaturan
temperatur yang terus-menerus berupaya untuk mengembalikan temperatur tubuh kembali ke
tingkat “Set-Point”. Set-point disebut juga tingkat temperatur krisis, yang apabila suhu tubuh
seseorang melampaui diatas set-point ini, maka kecepatan kehilangan panas lebih cepat
dibandingkan dengan produksi panas, begitu sebaliknya. Sehingga suhu tubuhnya kembali ke
tingkat set-point. Jadi suhu tubuh dikendalikan untuk mendekati nilai set-point.
2.3 Peranan Hipotalamus dalam pengaturan suhu tubuh.
Suhu tubuh diatur hampir seluruhnya oleh mekanisme persarafan umpan balik, dan hampir
semua mekanisme ini terjadi melalui pusat pengaturan suhu yang terletak pada area preoptik
hipotalamus anterior
Telah dilakukan percobaan pemanasan dan pendinginan pada suatu area kecil di otak dengan
menggunakan apa yang disebut dengan thermode. Alat ini dipanaskan dengan elektrik atau
dialirkan air panas, atau didinginkan dengan air dingin. Dengan menggunakan thermode, area
preoptik hipotalamus anterior diketahui mengandung sejumlah besar neuron yang sensitif
terhadap panas dan dingin. Neuron-neuron ini diyakini berfungsi sebagai sensor suhu untuk
mengontrol suhu tubuh. Apabila area preoptik dipanaskan, kulit diseluruh tubuh dengan
segera mengeluarkan banyak keringat, sementara pada waktu yang sama pembuluh darah
kulit diseluruh tubuh menjadi sangat berdilatasi. Jadi hal ini merupakan reaksi yang cepat
untuk menyebabkan tubuh kehilangan panas, dengan demikian membantu mengembalikan

3. suhu tubuh kembali normal. Oleh karena itu, jelas bahwa area preoptik hipotalamus anterior
memiliki kemampuan untuk berfungsi sebagai termostatik pusat kontrol suhu tubuh.
Walaupun sinyal yang ditimbulkan oleh reseptor suhu dari hipotalamus sangat kuat dalam
mengatur suhu tubuh, reseptor suhu pada bagian kulit dan beberapa jaringan khusus dalam
tubuh juga mempunyai peran penting dalam pengaturan suhu.
Daerah spesifik dari interleukin-1 (IL-1) adalah regio preoptik hipotalamus anterior, yang
mengandung sekelompok saraf termosensitif yang berlokasi di dinding rostral ventrikel III,
disebut juga sebagai korpus kalosum lamina terminalis (OVLT) yaitu batas antara sirkulasi
dan otak. Saraf termosensitif ini terpengaruh oleh daerah yang dialiri darah dan masukan dari
reseptor kulit dan otot. Saraf yang sensitif terhadap hangat terpengaruh dan meningkat
dengan penghangatan atau penurunan dingin, sedang saraf yang sensitif terhadap dingin
meningkat dengan pendinginan atau penurunan dengan penghangatan. Telah dibuktikan
bahwa IL-1 menghambat saraf sensitif terhadap hangat dan merangsang cold-sensitive
neurons. Korpus kalosum lamina terminalis (OVLT) mungkin merupakan sumber
prostaglandin. Selama demam, IL-1 masuk kedalam ruang perivaskular OVLT melalui
jendela kapiler untuk merangsang sel untuk memproduksi prostaglandin E-2 (PGE-2); secara
difusi masuk kedalam regio preoptik hipotalamus anterior untuk menyebabkan demam atau
bereaksi dalam serabut saraf dalam OVLT. PGE-2 memainkan peran penting sebagai
mediator, terbukti dengan adanya hubungan erat antara demam, IL-1 dan peningkatan kadar
PGE-2 di otak. Penyuntikan PGE-2 dalam jumlah kecil kedalam hipotalamus binatang,
memproduksi demam dalam beberapa menit, lebih cepat dari pada demam yang diinduksi
oleh IL-1.
Hasil akhir mekanisme kompleks ini adalah peningkatan thermostatic set-point yang akan
memberi isyarat serabut saraf eferen, terutama serabut simpatis untuk memulai menahan
panas (vasokonstriksi) dan produksi panas (menggigil). Keadaan ini dibantu dengan tingkah
laku manusia yang bertujuan untuk menaikkan suhu tubuh, seperti mencari daerah hangat
atau menutup tubuh dengan selimut. Hasil peningkatan suhu melanjut sampai suhu tubuh
mencapai peningkatan set-point. Peningkatan set-point kembali normal apabila terjadi
penurunan konsentrasi IL-1 atau pemberian antipiretik dengan menghambat sintesis PGE-2.
PGE-2 diketahui mempengaruhi secara negative feed-back dalam pelepasan IL-1, sehingga
dapat mengakhiri mekanisme ini yang awalnya diinduksi demam. Sebagai tambahan, arginin
vasopresin (AVP) beraksi dalam susunan saraf pusat untuk mengurangi pyrogen induced
fever. Kembalinya suhu menjadi normal diawali oleh vasodilatasi dan berkeringat melalui
peningkatan aliran darah kulit yang dikendalikan oleh serabut saraf simpatis.
Gambar 1.1 Patogenesis Demam
III. DEFINISI DEMAM
Demam adalah suatu keadaan suhu tubuh diatas normal, yaitu diatas 37,2˚C (99,5˚F) sebagai
akibat peningkatan pusat pengatur suhu di hipotalamus yang dipengaruhi oleh interleukin-1
(IL-1). Demam sangat berguna sebagai pertanda adanya suatu proses inflamasi, biasanya
tingginya demam mencerminkan tingkatan dari proses inflamasinya. Dengan peningkatan
suhu tubuh juga dapat menghambat pertumbuhan dan perkembangan bakteri maupun virus.
Suhu tubuh normal adalah berkisar antara 36,6˚C – 37,2˚C. Suhu oral sekitar 0,2 – 0,5˚C
lebih rendah dari suhu rektal dan suhu aksila 0,5˚C lebih rendah dari suhu oral. Suhu tubuh
terendah pada pagi hari dan meningkat pada siang dan sore hari. Pada cuaca yang panas dapat

4. meningkat hingga 0,5˚C dari suhu normal. Pengaturan suhu pada keadaan sehat atau demam
merupakan keseimbangan antara produksi dan pelepasan panas.
Demam terjadi bila berbagai proses infeksi dan noninfeksi berinteraksi dengan mekanisme
pertahanan hospes. Pada kebanyakan anak demam disebabkan oleh agen mikrobiologi yang
dapat dikenali dan demam hilang sesudah masa yang pendek. Demam pada anak dapat
digolongkan sebagai (1) demam yang singkat dengan tanda-tanda yang khas terhadap suatu
penyakit sehingga diagnosis dapat ditegakkan melalui riwayat klinis dan pemeriksaan fisik,
dengan atau tanpa uji laboratorium; (2) demam tanpa tanda-tanda yang khas terhadap suatu
penyakit, sehingga riwayat dan pemeriksaan fisik tidak memberi kesan diagnosis tetapi uji
laboratorium dapat menegakkan etiologi; dan (3) demam yang tidak diketahui sebabnya
(Fever of Unknown Origin = FUO).
IV. ETIOLOGI DEMAM
Demam terjadi oleh karena perubahan pengaturan homeostatik suhu normal pada hipotalamus
yang dapat disebabkan antara lain oleh infeksi, vaksin, agen biologis (faktor perangsang
koloni granulosit-makrofag, interferon dan interleukin), jejas jaringan (infark, emboli
pulmonal, trauma, suntikan intramuskular, luka bakar), keganasan (leukemia, limfoma,
hepatoma, penyakit metastasis), obat-obatan (demam obat, kokain, amfoterisin B), gangguan
imunologik-reumatologik (lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid), penyakit radang
(penyakit radang usus), penyakit granulomatosis (sarkoidosis), ganggguan endokrin
(tirotoksikosis, feokromositoma), ganggguan metabolik (gout, uremia, penyakit fabry,
hiperlipidemia tipe 1), dan wujud-wujud yang belum diketahui atau kurang dimengerti
(demam mediterania familial).
V. PATOGENESIS DEMAM
Tanpa memandang etiologinya, jalur akhir penyebab demam yang paling sering adalah
adanya pirogen, yang kemudian secara langsung mengubah set-point di hipotalamus,
menghasilkan pembentukan panas dan konversi panas.
Pirogen adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis pirogen yaitu pirogen
eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh seperti toksin, produk-produk
bakteri dan bakteri itu sendiri mempunyai kemampuan untuk merangsang pelepasan
pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang diantaranya yaitu interleukin-1 (IL-1),
Tumor Necrosis Factor (TNF), interferon (INF), interleukin-6 (IL-6) dan interleukin-11 (IL-
11). Sebagian besar sitokin ini dihasilkan oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi
terhadap pirogen eksogen. Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk
meningkatkan sekresi prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu
tubuh.
Gambar 1.2 Patogenesis Demam
5.1 Pirogen Eksogen
Pirogen eksogen biasanya merangsang demam dalam 2 jam setelah terpapar. Umumnya,
pirogen berinteraksi dengan sel fagosit, makrofag atau monosit, untuk merangsang sintesis
interleukin-1 (IL-1). Mekanisme lain yang mungkin berperan sebagai pirogen eksogen,

5. misalnya endotoksin, bekerja langsung pada hipotalamus untuk mengubah pengatur suhu.
Radiasi, racun DDT dan racun kalajengking dapat pula menghasilkan demam dengan efek
langsung terhadap hipotalamus. Beberapa bakteri memproduksi eksotoksin yang akan
merangsang secara langsung makrofag dan monosit untuk melepas IL-1. Mekanisme ini
dijumpai pada scarlet fever dan toxin shock syndrome. Pirogen eksogen dapat berasal dari
mikroba dan non-mikroba.
Pirogen Mikrobial
Gambar 1.3 Efek Pirogen Mikrobial
5.1.1.1 Bakteri Gram-negatif
Pirogenitas bakteri Gram-negatif (misalnya Escherichia coli, Salmonela) disebabkan adanya
heat-stable factor yaitu endotoksin, yaitu suatu pirogen eksogen yang pertama kali
ditemukan. Komponen aktif endotoksin berupa lapisan luar bakteri yaitu lipopolisakarida
(LPS). Endotoksin menyebabkan peningkatan suhu yang progresif tergantung dari dosis
(dose-related). Apabila bakteri atau hasil pemecahan bakteri terdapat dalam jaringan atau
dalam darah, keduanya akan difagositosis oleh leukosit, makrofag jaringan dan natural killer
cell (NK cell). Seluruh sel ini selanjutnya mencerna hasil pemecahan bakteri dan melepaskan
interleukin-1, kemudian interleukin-1 tersebut mencapai hipotalamus sehingga segera
menimbulkan demam. Endotoksin juga dapat mengaktifkan sistem komplemen dan aktifasi
faktor hageman, seperti yang terdapat pada gambar 1.4 dan gambar 1.5
5.1.1.2 Bakteri Gram-positif
Pirogen utama bakteri gram-positif (misalnya Stafilokokus) adalah peptidoglikan dinding sel.
Bakteri gram-positif mengeluarkan eksotoksin, dimana eksotoksin ini dapat menyebabkan
pelepasan daripada sitokin yang berasal dari T-helper dan makrofag yang dapat menginduksi
demam. Per unit berat, endotoksin lebih aktif daripada peptidoglikan. Hal ini menerangkan
perbedaan prognosis yang lebih buruk berhubungan dengan infeksi bakteri gram-negatif.
Mekanisme yang bertanggung jawab terjadinya demam yang disebabkan infeksi
pneumokokus diduga proses imunologik. Penyakit yang melibatkan produksi eksotoksin oleh
basil gram-positif (misalnya difteri, tetanus, dan botulinum) pada umumnya demam yang
ditimbulkan tidak begitu tinggi dibandingkan dengan gram-positif piogenik atau bakteri
gram-negatif lainnya.
5.1.1.3 Virus
Telah diketahui secara klinis bahwa virus dapat menyebabkan demam. Pada tahun 1958,
dibuktikan adanya pirogen yang beredar dalam serum kelinci yang mengalami demam setelah
disuntik virus influenza. Mekanisme virus memproduksi demam antara lain dengan cara
melakukan invasi secara langsung ke dalam makrofag, reaksi imunologis terjadi terhadap
komponen virus yang termasuk diantaranya yaitu pembentukan antibodi, induksi oleh
interferon dan nekrosis sel akibat virus.
5.1.1.4 Jamur

6. Produk jamur baik yang mati maupun yang hidup, memproduksi pirogen eksogen yang akan
merangsang terjadinya demam. Demam pada umumnya timbul ketika produk jamur berada
dalam peredaran darah. Anak yang menderita penyakit keganasan (misalnya leukemia)
disertai demam yang berhubungan dengan neutropenia sehingga mempunyai resiko tnggi
untuk terserang infeksi jamur invasif.
Gambar 1.5 Efek endotoksin
5.1.2 Pirogen Non-Mikrobial
5.1.2.1 Fagositosis
Fagositosis antigen non-mikrobial kemungkinan sangat bertanggung jawab untuk terjadinya
demam, seperti dalam proses transfusi darah dan anemia hemolitik imun (immune hemolytic
anemia).
5.1.2.2 Kompleks Antigen-antibodi
Demam yang disebabkan oleh reaksi hipersensitif dapat timbul baik sebagai akibat reaksi
antigen terhadap antibodi yang beredar, yang tersensitisasi (immune fever) atau oleh antigen
yang teraktivasi sel-T untuk memproduksi limfokin, dan kemudian akan merangsang monosit
dan makrofag untuk melepas interleukin-1 (IL-1). Contoh demam yang disebabkan oleh
immunologically mediated diantaranya lupus eritematosus sistemik (SLE) dan reaksi obat
yang berat. Demam yang berhubungan dengan hipersensitif terhadap penisilin lebih mungkin
disebabkan oleh akibat interaksi kompleks antigen-antibodi dengan leukosit dibandingkan
dengan pelepasan IL-1.
5.1.2.3 Steroid
Steroid tertentu bersifat pirogenik bagi manusia. Ethiocholanolon dan metabolik androgen
diketahui sebagai perangsang pelepasan interleukin-1 (IL-1). Ethiocholanolon dapat
menyebabkan demam hanya bila disuntikan secara intramuskular (IM), maka diduga demam
tersebut disebabkan oleh pelepasan interleukin-1 (IL-1) oleh jaringan subkutis pada tempat
suntikan. Steroid ini diduga bertanggung jawab terhadap terjadinya demam pada pasien
dengan sindrom adrogenital dan demam yang tidak diketahui sebabnya (fever of unknown
origin = FUO).
5.1.2.4 Sistem Monosit-Makrofag
Sel mononuklear bertanggung jawab terhadap produksi interleukin-1 (IL-1) dan terjadinya
demam. Granulosit polimorfonuklear tidak lagi diduga sebagai penanggung jawab dalam
memproduksi interleukin-1 (IL-1) oleh karena demam dapat timbul dalam keadaan
agranulositosis. Sel mononuklear selain merupakan monosit yang beredar dalam darah perifer
juga tersebar di dalam organ seperti paru (makrofag alveolar), nodus limfatik, plasenta,
rongga peritoneum dan jaringan subkutan. Monosit dan makrofag berasal dari granulocyte-monocyte
colony-forming unit (GM-CFU) dalam sumsum tulang, kemudian memasuki
peredaran darah untuk tinggal selama beberapa hari sebagai monosit yang beredar atau
bermigrasi ke jaringan yang akan berubah fungsi dan morfologi menjadi makrofag yang
berumur beberapa bulan. Sel-sel ini berperan penting dalam pertahanan tubuh termasuk
diantaranya merusak dan mengeliminasi mikroba, mengenal antigen dan

7. mempresentasikannya untuk menempel pada limfosit, aktivasi limfosit-T dan destruksi sel
tumor (Tabel 1.1). Keadaan yang berhubungan dengan perubahan fungsi sistem monosit-makrofag
diantaranya bayi baru lahir, kortikosteroid dan terapi imunosupresif lain, lupus
eritematosus sistemik (SLE), sindrom Wiskott-Aldrich dan penyakit granulomatosus kronik.
Dua produk utama monosit-makrofag adalah interleukin-1 (IL-1) dan Tumor necroting factor
(TNF).
5.2 Pirogen Endogen
5.2.1 Interleukin-1 (IL-1)
Interleukin-1 (IL-1) disimpan dalam bentuk inaktif dalam sitoplasma sel sekretori, dengan
bantuan enzim diubah menjadi bentuk aktif sebelum dilepas melalui membran sel kedalam
sirkulasi. Interleukin-1 (IL-1) dianggap sebagai hormon oleh karena mempengaruhi organ-organ
yang jauh. Penghancuran interleukin-1 (IL-1) terutama dilakukan di ginjal.
Interleukin-1 (IL-1) terdiri atas 3 struktur polipeptida yang saling berhubungan, yaitu 2
agonis (IL-1α dan IL-1β) dan sebuah antagonis (IL-1 reseptor antagonis). Reseptor antagonis
IL-1 ini berkompetisi dengan IL-1α dan IL-1β untuk berikatan dengan reseptor IL-1. Jumlah
relatif IL-1 dan reseptor antagonis IL-1 dalam suatu keadaan sakit akan mempengaruhi reaksi
inflamasi menjadi aktif atau ditekan. Selain makrofag sebagai sumber utama produksi IL-1,
sel kupfer di hati, keratinosit, sel langerhans pankreas serta astrosit juga memproduksi IL-1.
Pada jaringan otak, produksi IL-1 oleh astrosit diduga berperan dalam respon imun dalam
susunan saraf pusat (SSP) dan demam sekunder terhadap perdarahan SSP.
Fagositosis Antigen Mikrobial dan Non-mikrobial
Memproses dan
mempresentasikan Peran utama mekanisme pertahanan sebelum antigen
antigen dipresentasikan pada sel-T
Aktivasi sel-T Sel-T menjadi aktif hanya setelah kontak antigen pada
permukaan monosit-makrofag
Tumorisidal Umumnya disebabkan oleh TNF
Sekresi dari :
Interferon α dan β Mempengaruhi respon imun, anti virus, anti proliferatif
IL-1 Efek primer pada hipotalamus untuk mengindusi demam,
aktivasi sel-T dan produksi antibodi oleh sel-B
IL-6 Induksi demam dan hepatic acute phase proteins, aktivasi
sel-B dan stem cell, resistensi non spesifik pada infeksi
IL-8 Aktivasi neutrofil dan sintesis IgE
IL-11
Efek pada sel limfopoetik dan mieloid/eritroid,
perangsangan
sekresi T-cell dependent B-cell
Tumor necrosis factor Aktivasi selular, aktivasi anti tumor
Prostaglandin Beraksi sebagai supresi imun, mengurangi IL-1
Lisozim Zat penting bagi proses peradangan
Tabel 1.1 Fungsi utama sistem Monosit-Makrofag
Interleukin-1 mempunyai banyak fungsi, fungsi primernya yaitu menginduksi demam pada
hipotalamus untuk menaikkan suhu. Peran IL-1 diperlukan untuk proliferasi sel-T serta

8. aktivasi sel-B, maka sebelumnya IL-1 dikenal sebagai lymphocyte activating factor (LAF)
dan B-cell activating factor (BAF). Interleukin-1 merangsang beberapa protein tertentu di
hati, seperti protein fase akut misalnya fibrinogen, haptoglobin, seruloplasmin dan CRP,
sedangkan sintesis albumin dan transferin menurun. Secara karakteristik akan terlihat
penurunan konsentrasi zat besi (Fe) serta seng (Zn) dan peningkatan konsentrasi tembaga
(Cu). Keadaan hipoferimia terjadi sebagai akibat penurunan asimilasi zat besi pada usus dan
peningkatan cadangan zat besi dalam hati. Perubahan ini mempengaruhi daya tahan tubuh
hospes oleh karena menurunkan daya serang mikroorganisme dengan mengurangi nutrisi
esensialnya, seperti zat besi dan seng. Dapat timbul leukositosis, peningkatan kortisol dan
laju endap darah.
Fungsi Utama Interleukin-1
Induksi demam Stimulasi Prostaglandin-E2 (PGE-2)
Aktivasi sel-T dan sel-B Reaksi fase akut
Respon inflamasi Proteolisis otot
Supresi nafsu makan Absorpsi tulang
Stimulasi Kolagenase Rasa kantuk/tidur
Tabel 1.2 Fungsi Utama Interleukin-1
5.2.2 Tumor Necrosis Factor (TNF)
Tumor necrosis factor ditemukan pada tahun 1968. Sitokin ini selain dihasilkan oleh monosit
dan makrofag, limfosit, natural killer cells (sel NK), sel kupffer juga oleh astrosit otak,
sebagai respon tubuh terhadap rangsang atau luka yang invasif. Sitokin dalam jumlah yang
sedikit mempunyai efek biologik yang menguntungkan. Berbeda dengan IL-1 yang
mempunyai aktivitas anti tumor yang rendah, TNF mempunyai efek langsung terhadap sel
tumor. Ia mengubah pertahanan tubuh terhadap infeksi dan merangsang pemulihan jaringan
menjadi normal, termasuk penyembuhan luka. Tumor necrosis factor juga mempunyai efek
untuk merangsang produksi IL-1, menambah aktivitas kemotaksis makrofag dan neutrofil
serta meningkatkan fagositosis dan sitotoksik.
Meskipun TNF mempunyai efek biologis yang serupa dengan IL-1, TNF tidak mempunyai
efek langsung pada aktivasi stem cell dan limfosit. Seperti IL-1, TNF dianggap sebagai
pirogen endogen oleh karena efeknya pada hipotalamus dalam menginduksi demam. Tumor
necrosis factor identik dengan cachectin, yang menghambat aktivitas lipase lipoprotein dan
menyebabkan hipertrigliseridemia serta cachexia, petanda adanya hubungan dengan infeksi
kronik. Tingginya kadar TNF dalam serum mempunyai hubungan dengan aktivitas atau
prognosis berbagai penyakit infeksi, seperti meningitis bakterialis, leismaniasis, infeksi virus
HIV, malaria dan penyakit peradangan usus. Tumor necrosis factor juga diduga berperan
dalam kelainan klinis lain, seperti artritis reumatoid, autoimmune disease, dan graft-versus-host
disease.
5.2.3 Limfosit yang Teraktivasi

9. Dalam sistem imun, limfosit merupakan sel antigen spesifik dan terdiri atas 2 jenis yaitu sel-
B yang bertanggung jawab terhadap produksi antibodi dan sel-T yang mengatur sintesis
antibodi dan secara tidak langsung berfungsi sebagai sitotoksik, serta memproduksi respon
inflamasi hipersensitivit tipe lambat. Interleukin-1 berperan penting dalam aktivasi limfosit
(dahulu disebut sebagai LAF). Sel limfosit hanya mengenal antigen dan menjadi aktif setelah
antigen diproses dan dipresentasikan kepadanya oleh makrofag. Efek stimulasi IL-1 pada
hipotalamus (seperti pirogen endogen menginduksi demam) dan pada limfosit-T (sebagai
LAF) merupakan bukti kuat dari manfaat demam. Sebagai jawaban stimulasi IL-1, limfosit-T
menghasilkan berbagai zat seperti yang terdapat dalam tabel 1.2
5.2.4 Interferon
Interferon dikenal oleh karena kemampuan untuk menekan replikasi virus di dalam sel yang
terinfeksi. Berbeda dengan IL-1 dan TNF, interferon diproduksi oleh limfosit-T yang
teraktivasi. Terdapat 3 jenis molekul yang berbeda dalam aktivitas biologik dan urutan asam
aminonya, yaitu interferon-α (INF alfa), interferon-β (INF beta) dan interferon-gama (ITNF
gama). Interferon alfa dan beta diproduksi oleh hampir semua sel (seperti leukosit, fibroblas
dan makrofag) sebagai respon terhadap infeksi virus, sedangkan sintesis interferon gama
dibatasi oleh limfosit-T. Meski fungsi sel limfosit-T pada neonatus normal sama efektifnya
dengan dewasa, namun interferon (khususnya interferon gama) fungsinya belum memadai,
sehingga diduga menyababkan makin beratnya infeksi virus pada bayi baru lahir.
Interferon gama dikenal sebagai penginduksi makrofag yang poten dan menstimulasi sel-B
untuk meningkatkan produksi antibodi. Fungsi interferon gama sebagai pirogen endogen
dapat secara tidak langsung merangsang makrofag untuk melepaskan interleukin-1
(macrophage-activating factor) atau secara langsung pada pusat pengatur suhu di
hipotalamus. Interferon mungkin mempengaruhi aktivitas antivirus dan sitolitik TNF, serta
meningkatkan efisiensi natural killer cell. Aktivitas antivirus disebabkan penyesuaian dari
sistem interferon dengan berbagai jalur biokimia yang mempunyai efek anti virus dan beraksi
pada berbagai fase siklus replekasi virus. Interferon juga memperlihatkan aktivitas antitumor
baik secara langsung dengan cara mencegah pembelahan sel melalui pemanjangan jalur
siklus multiplikasi sel atau secara tidak langsung dengan mengubah respon imun. Aktivitas
antivirus dan antitumor interferon terpengaruhi oleh meningkatnya suhu. Interleukin-4 (IL-4),
yang menginduksi sintesis imunoglobulin IgE dan IgG4 oleh sel polimorfonuklear, tonsil atau
sel limpa dari manusia sehat dan pasien alergi, dihalangi oleh interferon gama dan interferon
alfa, berarti limfokin ini beraksi sebagai antagonis IL-4.
Interferon melalui kemampuan biologiknya, dapat digunakan sebagai obat pada berbagai
penyakit. Interferon alfa semakin sering dipakai dalam pengobatan berbagai infeksi virus,
seperti hepatitis B, C dan delta. Efek toksik preparat interferon diantaranya demam, rasa
dingin, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri kepala yang berat, somnolen dan muntah. Demam dapat
muncul pada separuh pasien yang mendapat interferon, dan dapat mencapai 40˚C. Efek
samping ini dapat diatasi dengan pemberian parasetamol dan prednisolon. Efek samping berat
diantaranya gagal hati, gagal jantung, neuropati dan pansitopenia.
5.2.5 Interleukin-2 (IL-2)
Interleukin-2 merupakan limfokin penting kedua (setelah interferon) yang dilepas oleh
limfosit-T yang terakivasi sebagai respons stimulasi IL-1. Interleukin-2 mempunyai efek
penting pada pertumbuhan dan fungsi sel-T, Natural killer cell (sel NK) dan sel-B. Telah

10. dilaporkan adanya kasus defisiensi imun kongenital berat disertai dengan defek spesifik dari
produksi IL-2. Interleukin-2 memperlihatkan efek sitotoksik antitumor (terhadap melanoma
ginjal, usus besar dan paru) sebagai hasil aktivasi spesifik dari natural killer cell
(lymphokine-activated killer cell atau LAK), yang memiliki aktivitas sototoksik terhadap
proliferasi sel tumor. Uji klinis dengan IL-2 sedang dilakukan saat ini pada tumor tertentu
pada anak. Respon neuroblastoma tampak cukup baik terhadap terapi imun dengan IL-2.
Sayangnya, terapi imun dengan IL-2 dapat menyebabkan defek kemotaksis neutrofil yang
reversibel, diikuti peningkatan kerentanan terhadap infeksi pada pasien yang menerimanya.
Efek samping lainnya diantaranya lemah badan, demam, anoreksia dan nyeri otot. Gejala ini
dapat dikontrol dengan parasetamol. Interleukin-2 menstimulasi pelepasan sitokin lain,
seperti IL-1, TNF dan INF alfa, yang akan menginduksi aktivitas sel endotel, mendahului
bocornya pembuluh darah, sehingga dapat menyebabkan oedem paru dan resistensi cairan
yang hebat. Penyakit yang berhubungan dengan defisiensi IL-2 diantaranya SLE (Systemic
Lupus Erytematosus), diabetes melitus (DM), luka bakar dan beberapa bentuk keganasan.
5.2.6 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)
Dari empat hemopoetic colony-stimulating factor yang berpotensi tinggi menguntungkan
adalah eritropoetin, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), dan macrophage colony-stimulating
factor (M-CSF). Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)
adalah limfokin lain yang diproduksi terutama oleh limfosit, meskipun makrofag dan sel mast
juga mempunyai kemampuan untuk memproduksinya. Fungsi utama GM-CSF adalah
menstimulasi sel progenitor hemopoetik untuk berproliferasi dan berdeferensiasi menjadi
granulosit dan makrofag serta mengatur kematangan fungsinya. Penggunaan dalam
pengobatan diantaranya digunakan untuk pengobatan mielodisplasia, anemia aplastik dan
efek mielotoksik pada pengobatan keganasan serta transplantasi. Pemberian GM-CSF dapat
disertai dengan terjadinya demam, yang dapat dihambat dengan pemberian obat anti
inflamasi non steroid (Non Steriod Anti Inflamation Drug = NSAID) seperti ibuprofen.
VI. KESIMPULAN
Demam adalah suatu keadaan suhu tubuh diatas normal, yaitu diatas 37,2˚C (99,5˚F) sebagai
akibat peningkatan pusat pengatur suhu di area preoptik hipotalamus anterior yang
dipengaruhi oleh interleukin-1 (IL-1). Demam terjadi bila berbagai proses infeksi dan
noninfeksi berinteraksi dengan mekanisme pertahanan hospes. Dimana mekanisme tersebut
menyebabkan perubahan pengaturan homeostatik suhu normal pada hipotalamus yang dapat
disebabkan antara lain oleh infeksi, vaksin, agen biologis, jejas jaringan, keganasan, obat-obatan,
gangguan imunologik-reumatologik, penyakit peradangan, penyakit granulomatosis,
ganggguan endokrin, ganggguan metabolik, dan bentuk-bentuk yang belum diketahui atau
kurang dimengerti.
Jalur akhir penyebab demam yang paling sering adalah adanya pirogen, yang kemudian
secara langsung mengubah “set-point” di hipotalamus, menghasilkan pembentukan panas
dan konversi panas. Pirogen adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis
pirogen yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh
yaitu pirogen mikrobial dan pirogen non-mikrobial. Pirogen mikrobial diantaranya seperti
bakteri gram positif, bakteri gram negatif, virus maupun jamur; sedangkan pirogen non-mikrobial
antara lain proses fagositosis, kompleks antigen-antibodi, steroid dan sistem
monosit-makrofag; yang keseluruhannya tersebut mempunyai kemampuan untuk merangsang
pelepasan pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang diantaranya yaitu interleukin-1

11. (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), limfosit yang teraktivasi, interferon (INF), interleukin-
2 (IL-2) dan Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Sebagian besar
sitokin ini dihasilkan oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen.
Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi
prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh.
DAFTAR PUSTAKA
Brahmer J., Sande A.M. 2001. Fever of Unknown Origin. In : Walter R.W., Merle
S.A.Current Diagnosis & Treatment in Infectious Disease. 7th edition.San Francisco. Lange
Medical Book Mc Graw Hill. 240-246.
Bellig L.L. 2005. Fever. http://www.eMedicine.com.Inc/fever/topic359.htm
Dale C.D. 2004. The Febrile Patient. In : Lee Goldman., Dennis Ausiello. Cecil Textbook of
Medicine. Volume 2. 22nd edition. Philadelpia. Saunders. 1729-1733.
Dinarello A.C., Gelfan A.J. 2001. Fever and Hypertermia. http://www.harrisononline.com.
Ganong F.W. 2003. Temperature Regulation. Review of Medical Physiology. 21st edition.San
Francisco. Lange Medical Book Mc Graw Hill. 254-259.
Guyton C.A., Hall E.J. 1997. Pengaturan Suhu. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.Jakarta.
EGC. 1141-1155.
Hariyanto W. 1995. Mengapa Kita Demam.Jakarta. Penerbit Arcan. 1-23.
Jawetz E. 2003. Toxin Production. In : Warren L., Ernest J. Medical Microbiology &
Immunology. 7th edition.San Francisco. Lange Medical Book Mc Graw Hill. 35-44.
Kaiser E.G. 2001. Microbiology Home Page. http://www.cat.cc.md.us.
Kirana S., Widjaja T. 2004. Pemeriksaan Keadaan Umum. Dalam : Edhiwan P., J Teguh W.
Buku Panduan Diagnosis Fisik di Klinik.Bandung. Concept Publishers. 28-29.
Peterson J.C. 2002. Interleukin-1. http:/www.rndsystem.com/imag.
Powel R.K. 2004. Fever. In : Richard E.B., Robert M.K., Hal B.J. Nelson Textbook of
Pediatrics. Volume 2. 17th edition. Philadelpia. Saunders. 839-841.
Sumarno S.P.S., Herry G., Sri Rezeki S.H. 2002. Demam, Patogenesis dan Pengobatan. Buku
Ajar Kesehatan Anak Infeksi & Penyakit Tropis. IDAI. Edisi 1. Jakarta. Balai Penerbit FKUI.
27-38.
About these ads