2. DEFINICIJA
Difuzne Intersticijske ( parenhimske) bolesti pluća
predstavljaju heterogenu grupu koja obuhvata
preko 200 bolesti, svrstanih u istu grupu zbog
sliĉnih kliniĉkih, radioloških, fizioloških i patoloških
manifestacija.
Zajedniĉka karakteristika: rasprostranjena infiltracija
alveolnih zidova i medjualveolnog prostora distalno
od terminalnih bronhiola.
3. Intersticijum
Intersticijum u pravom smislu reĉi obuhvata epitel alveola i endotel plućnih kapilara, uz
prostor izmeĊu njih, kao i perivaskulna, perilimfatiĉna, peribronhna i peribronhiolna tkiva
5. Intersticijumske fibroze pluća
• Intersticijumske plućne fibroze su heterogena grupa
oboljenja, uzrokovana poznatim ili nepoznatim
ĉiniocima
• Patomorfološki supstrat su alveolni zidovi i
perivaskularno tkivo
• Najĉešće je hroniĉnog toka, može i akutna faza
• Progresivan proces
• Intersticijumski eksudat u poĉetku bogat ćelijama i
fibrinom, postepeno se pretvara u kolagen a zatim
ožiljno tkivo siromašno ćelijama.
7. DPBP poznate etiologije,
lekovi, faktori okruženja,
kolageno-vaskularne bolesti
Respiratorni bronhiolitis
intersticijska bolest pluća
Deskvamativna intersticijska
pneumonija
Akutna intersticijska
pneumonija
Non-specific interstitial
pneumonia
Kriptogena
organizirajuća pneumonija
Limfocitna
intersticijska pneumonija
Idiopatske
intersticijske
pneumonije
Granulomatoze Druge forme IP
e.g. LAM, PLCH,
eozinofilna pneumonija,
etc.
Difuzne intersticijumske bolesti pluća
Nespecifiĉna intersticijska
pneumonija
American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.
Idiopatska
plućna
fibroza
IP koje ne pripadaju
idiopatskoj
plućnoj fibrozi
8. Podela intersticijumskih fibroza pluća
• Fibroze poznate etiologije
• Fibroze nepoznate etiologije
• Akutna faza bolesti
• Hronična faza bolesti
11. Intersticijumske fibroze nepoznate
etiologije
Bolesti jetre
hroniĉni aktivni hepatitis
primarna bilijarna ciroza
Bolesti gastrointestinalnog trakta
Whippleova bolest
ulcerozni kolitis
Cronova bolest
Plućni vaskulitisi
M. Wegener, Sz Churg –Strauss
Limfomatoidna granulomatoza
Sistemski nekrotizujući vaskulitis
Hroniĉna kardiološka oboljenja
Hroniĉna renalna oboljenja sa uremijom
12. Etiopatogeneza
• Direktno toksiĉno oštećenje ćelija
inhalacija para ţive, kerozina, visoke O2
agensi iz cirkulacije
virusne infekcije
• Imunološki mehanizmi
antitela na alveolnoj bazalnoj membrani
deponovanje imunih kompleksa na BM i inters.
• Aktivacija inflamatornih ćelija (alveolarni
makrofagi, neutrofili, eozinofili, medijatori)
14. Patogeneza
• Hroniĉni inflamacijski proces koji zahvata donji
respiratorni trakt
• Inflamacijske ćelije oštećuju alveole na dva naĉina:
1. akumulacijom u njihovim zidovima, što
remeti njihovu strukturu, oštećuje intimu i
remeti transfer kroz alveolno-kapilarnu membranu
2. luĉenjem medijatora koji sem alveola, oštećuju i
matriks vezivnog tkiva i stimulišu fibroblaste na
proliferaciju što vodi razvoju fibroze
15. Patogeneza
• Lezije koje nastaju prolaze kroz 4 stadijuma:
• I stadijum: slika alveolitisa (destrukcija i nekroza epitela
alveola. endotelnih ćelija kapilara, edem i nagomilavanje
inflamacijskih ćelija u intersticijumu)
• II stadijum intersticijumska pneumonija i subakutni alveolitis
(difuzni i granulomski oblici)
• III stadijum- difuzna intersticijumska fibroza pluća, sa
povlaĉenjem inflamacijskih ćelija, zadebljavanjem
interalveolarnih septa, smanjenjem površine alveola i
fibroznim promenama na kapilarnoj mreži.
• IV stadijum- terminalna faza bolesti – formiraju se cistiĉne
šupline, priraslice, pluća podsećaju na saće ili švajcarski sir
(saćasta pluća)
18. Korelacija sa HRCT nalazom
7 kliniĉko-radiološko-patoloških kategorija
ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial
Pneumonias, AJRCCM Vol 165. pp 277-304, 2002
UIP
+
NSIP
+
OP
+
DAD
+
DIP
+
RB
+
LIP
+
=
IPF
=
NSIP
=
COP
=
AIP
=
DIP
=
RB-ILD
=
LIP
19. UIP JE PATOLOŠKI SUPSTRAT
• VREMENSKA I PROSTORNA
NEHOMOGENOST PROMENA
(stara i nova fibroza - fibroblastni centri)
• skoro bez inflamacije
BAL - NEUTROFILI
OBIĈNA INTERSTICIJSKA PNEUMONIJA (UIP) &
IDIOPATSKA PLUĆNA FIBROZA (IPF)
IPF – UIP
20. KLINIĈKI:
PROGRESIVNA RESTRIKCIJSKA PLUĆNA
BOLEST
IPF - UIP
HRCT: Progredirajući bilateralni
infiltrati sa perifernim saćastim
promenama
Na kraju: SAĆASTO PLUĆE
(i BRONHI(OL)EKTAZIJE)
PROGNOZA: LOŠA (MS<3 g)
5g PREŢIVLJAVANJE SAMO 10-20%
21. DEFINICIJA
• Idiopatska plućna fibroza (IPF) predstavlja specifiĉnu
formu hroniĉne fibrozirajuće intersticijalne pneumonije,
koja je ograniĉena na pluća,nepoznate etiologije, u
ĉijoj patohistološkoj osnovi leži uobiĉajena
intersticijalna pneumonija (UIP)
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
22. INTERNCIONALNI KONSENZUS IPF:
HISTOLOŠKA SLIKA
• UIP je neophodna za dijagnozu IPF
– Idiopatski, progresivni, difuzni fibrozirajući inflamatorni
proces
– zahvata plućni parenhim
• Hiruška biopsija se preporuĉuje u bolesnika sa
suspektnom IPF uz atipiĉan kliniĉki ili radiološki
nalaz
• Glavni cilj histološkog ispitivanja je da odvoji UIP od
drugih histoloških podtipova IIP
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
23. DIJAGNOZA IPF U PRISUSTVU
PATOHISTOLOŠKOG NALAZA UIP
• Iskljuĉivanje drugih intersticijskih bolesti pluća poznatog
porekla koje daju sliku UIP (izazvanih lekovima, faktorima
iz okruženja,sistemske bolesti vezivnog tkiva)
• Poremećaj plućne funkcije restriktivnog tipa, poremećaj
gasne razmene u miru ili naporu, smanjen DLCO
• Patološki nalaz na radiografiji grudnog koša i HRCT.
24. DIAGNOZA IPF U ODSUSTVU
PATOHISTOLOŠKE POTVRDE UIP
• Major kriterijumi
– iskljuĉeni drugi poznati uzroci intersticijskih bolesti pluća
– Poremećeni testovi plućne funkcije: restrikcijska insuficijencija
ventilacije, snižen DLCO, poremećaj gasne razmene
(povećan Aa PO2 )
– Bazalne retikularne promene na HRCT
– Odsustvo histološkog ili citološkog nalaza na transbronhijalnoj
biopsiji ili BAL koja karakterišu druga oboljenja
Minor kriterijumi
– Stariji od 50 godina
– Postepeni poĉetak neobjašnjive dispnoje u naporu
– Simptom prisutni 3 meseca
– Obostrano bazalno ĉujni inspirijumski pukoti
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.
26. EPIDEMIOLOGIJA
• Prevalenca: 13-20/100 000 u SAD
(približno 35 000- 55 000 sluĉajeva)
• Incidenca : 7-10/100 000 godišnje u SAD
• Početak bolesti: izmedju 40 i 70 godina starosti
• Veća zastupljenost: kod muškaraca
Coultas et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967-972
27. PATTOGENEZA I TOK UIP
UIP
Brojna mikroskopska žarišta usled višegodišnjeg oštećenja
Priliferacija fibroblasta (fibroblastiĉni fokusi)
Stvaranje kolagena
Progresivan kliniĉki tok
smrt
36. ANAMNEZA
• Starosna dob ( izmedju 40 i 70 godina)
• izloženost faktorima rizika iz životne i radne
sredine
• prisustvo sistemskih bolesti vezivnog tkiva
37. SIMPTOMI I ZNACI BOLESTI
• Neproduktivni kašalj
• Progredirajuća dispnoja
• Gubitak telese mase, malaksalost
• Kasnoispirijumski pukoti pri bazama (rani znak) u 96%
• Maljiĉasti prsti u 25 do 50% obolelih
• Tahipnoja
• Cijanoza i plućno srce (uznapredovala bolest)
38. KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF
- znaci bolesti -
fizikalni pregled - auskultacija
kasnoinspirijumski pukoti – kod 80% bolesnika
pri bazama pluća
napredovanje bolesti
infekcija
kardijalna
dekompenzacija
šire se ka gornjim delovima pluća
promena karaktera pukota
39. KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF
- znaci bolesti -
maljičasti prsti
prisutni kod 25 do 70% bolesnika
javljaju se kod reumatoidni artritis
azbestoza
sarkoidoza
EAA
histiocitoza
Limfangiolejom.
nisu prisutni kod
40. KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF
- znaci bolesti -
centralna cijanoza
kod uznapredovale bolesti
udružena sa teškom tahipneom
slaba uhranjenost
potrošnja kalorija zbog
povećanog disajnog rada
kardijalna kaheksija
• tip disanja
• telesni habitus
41. KLINIĈKE KARAKTERISTIKE IPF
u preterminalnoj bolesti
insuficijencija levog i
desnog srca
srčane aritmije
teška hipoksija
I hiperkapnija
plućna hipertenzija
plućna fibroza
kardijalna dekompenzacija
42. RADIOGRAFIJA PLUĆA KOD IPF
Normalna radiografija -10%
• nodularne ili retikulonodularne
senke rasporeĊene periferno
• izraženije pri bazama pluća
• obostrane i asimetriĉne
• cistiĉne formacije – terminalna
faza
43.
44. KOMPJUTERIZOVANA TOMOGRAFIJA
VISOKE REZOLUCIJE - HRCT
Kod svih bolesnika sa nerazjašnjenom dijagnozom pre
biopsije pluća
• Rani znaci: retikularne promene bazalno i subpleuralno,
asimetriĉno
• Kasni stadijum: trakcione bronhiektazije
subpleuralne zone saćastog pluća
• podudarnost HRCT sa histološkim nalazom UIP -90%
• Prognostiĉki znaĉaj
46. KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF
- radiološki nalaz -
Iregularna nodularna i
retikularna zasenčenja
Najizraženija pri bazama
Izgled saća
Smanjenje zapremine
donjih režnjeva
47. TESTOVI PLUĆNE FUNKCIJE
• Restrikcijska insuficijencija ventilacije
( sniženi volumeni i kapaciteti – RV, VC, TLC)
• Snižen difuzijski kapacitet pluća za CO (DLCO)
• Hipoksemija koja se pogoršava u naporu
• Povećanje AaPO2
• Hipokapnija i respiracijska alkaloza
• Plućna hipertenzija i hroniĉno plućno srce
48. LABORATORIJSKE ANALIZE U
INTERSTICIJSKIM BOLESTIMA PLUĆA
• Pregled krvi: SE, k.slika, apsolutni broj eozinofila, azotne
materije, funkcija jetre, LDH, elektroforeza proteina, ACE
• Pregled urina
• Imunološke analize krvi: precipitini, CIC, ANA (>1:160 za
SLE), RF, antiGBM, antikardiolipinska Ab,...
• Mikrobiološka ispitivanja (bakterije, virusi, gljivice)
49. BRONHOALVEOLARNA LAVAŢA (BAL)
• Dijagnostiĉka uloga ograniĉena
• diferencijalno- dijagostiĉka (iskljuĉivanje infekcije, pre svega
tuberkuloze i maligniteta))
• Neutrofili u 70 do 90 %
• Eozinofili u 40 do 60%
• Limfociti u 10 do 20%
50. BIOPSIJA PLUĆA
• Indikovana kod bolesnika koji nemaju tipiĉne kliniĉke
i radiološke znake IPF
• Transbronhijalna biopsija pluća
• Otvorena biopsija pluća
• Videoasistirana torakoskopija (VATS)
52. DIJAGNOZA BOLESTI
INTERSTICIJUMA PLUĆA
• Dijagnoza bolesti intersticijuma pluća se u 61 do
80% slučajeva postavlja na osnovu kliničke i
radiografske slike bolesti, kao i rezultata
ispitivanja plućne funkcije.
• Ipak, u praksi se dijagnoza najčešće postavlja na
osnovu histološke analize materijala dobijenog
biopsijom.
53. PROGNOSTIĈKI FAKTORI
Povoljniji prognostiĉki faktori:
• godine starosti (< 50)
• ženski pol
• kraće trajanje simptoma < od 1g
• retikularne senke na HRCT
• povećan broj limfocita u BAL-u
• povoljan odgovor na
glikokortikoide
Loši prognostiĉki faktori:
• starija životna dob,
• muški pol
• teži stepen dispnoje
• povećan broj neutrofila
i/ili eozinofila u BAL-u
• izraženi znaci "fibroze" na
HRCT
54. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646
TERAPIJSKI PRISTUP IPF
• Kortikosteroidi
• Imunosupresivi
– Azatioprin
– Ciklofosfamid
• Antifibrozni lekovi
– Kolhicin
– D-Penicillamine
– IFN-g
– IFN-
– Pirfenidon
• Antioksidanti
– Glutation
– N-acetylcystein
• Lekovi koji blokiraju
neutrofilne adhezione
molekule
• Inhibitori citokina
fibrogeneze i faktora rasta
55. KONVENCIONALNO LEĈENJE
• kombinovana primena glikokrotikoida i azatioprina ili ciklofosfamida
- Prednison u dozi 0,5 mg/kg u toku 4 nedelje, potom 0,25 mg/kg 8
nedelja, a zatim ista doza na II dan ili 0,125mg/kg svakodnevno
- Azatioprin 2-3mg/kg do maksimalne doze od 150 mg dnevno.
Poĉetna doza iznosi od 25 do 50 mg i postepeno se povećava
(svakih 7 do 14 dana za 25 mg).
- Ciklofosfamid u dozi od 2 mg/kg dnevno do maksimalnne doze od
150 mg devno.
56. DUŢINA LEĈENJA
• Procena efekta leĉenja nakon 6, 12 i 18 meseci
• Ukoliko je postignuto poboljšanje terapija se nastavlja
istim lekom u istoj dozi u suprotnom, leĉenje se
obustavlja ili se menja kombinacija lekova.
• Nakon 18 meseci leĉenje se nastavlja samo u bolesnika
kod kojih je postignuto zadovoljavajuće poboljšanje ili
stabilizacija bolesti.
57. PROCENA EFEKTA LEČENJA
ZADOVOLJAVAJUĆI ODGOVOR
• Smanjenje simptoma
• redukcija parenhimskih nenormalnosti na HRCT ili radiografiji
• poboljšanje TLC ili VC za više od 10% ili najmanje za 200 ml
• povećanje DLCO za više od 15%
• poboljšanje ili normalizacija PaO2 u naporu najmanje za 4mmHg
od poslednjeg merenja
STABILAN ODGOVOR
postignuto stanje ne menja pri pregledima u
tromeseĉnim ili šestomeseĉni intervalima
58. IZOSTANAK ODGOVORA
• pogoršanje simptoma
• progresija na radiografiji ili HRCT
(naroĉito pojava saćastih pluća i plućne hipertenzije)
• pogoršanje plućne funkcije (smanjenje TLC ili VC za
više od 10%, smanjenje DLCO za više od 15%,
• smanjenje PaO2 za više od 4 mmHg)
PROCENA EFEKTA LEČENJA
59. Colhicine, D-penicillamin and prednisone in
the treatment of idiopathic pulmonary
fibrosis
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Months
Survival(%)
Prednisone
Prednisone + Colchicine
Prednisone + D-Penicillamine
Prednisone + Colchicine
+ D-Penicillamine
Selman M et al. Chest. 1998;114:507.
60. CLINICAL RESPONSE TO THERAPY
IN IPF
Johnson MA et al. Thorax. 1989;44:280.
50
StableorImproved(%)
100
0
Months
1 3 12 24 36
Prednisolone +
Cyclophosphamide
Prednisolone
61. IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary
Fibrosis International Group
Exploring NAC I Annual)
Uloga N – Acetylcysteina (Fluimucil 3x600mg/dnevno) u leĉenju IPF
N- 155 bolesnika u 6 Evropskih zemalja od 2000-2003g
Nakon 12 meseci primene Fluimucila uz standardni terapijski režim
pokazano je znaĉajno povećavanje parametara plućne funkcije
VC (9%) i DLCO (24%)
62. • IPF je progresivna i najĉešće fatalna bolest
• Standardni terapijski režimi nisu dali oĉekivane rezultate.
• Zahvaljujući novim saznanjima u pogledu patogeneze budući
terapijski pravci ukljuĉuju kombinovanu primenu:
• lekova koji suprimiraju fibroproliferativne procese,
• imunosupresive koji inhibiraju sekundarnu inflamaciju
• antioksidante koji se suprostavljaju oksidativnom stresu
• Poštujući ove principe IPF može postati izleĉiva bolest.
