松波総合病院の初期研修医抄読会

2. Introduction
・欧米では平均すると一人当たり6カ月～3年に1回の頻度で経口抗
菌薬を処方されている。
・抗菌薬は副作用の多い薬物であるが、その報告の多くがcontrol
と比較されていないcase reportsである。
・Acute nonspecific respiratory infection（ARI)で外来受診する成
人患者数はUKでは200万人/年、USでは4600万人/年以上とされる。
・溶連菌性咽頭炎などの細菌性の急性局所感染とは異なり、急性鼻
咽頭炎や急性気管支炎では抗菌薬の有用性を示した研究は少ない。
・こうした研究の多くは比較的小規模であり、治癒までの期間や重
篤な細菌感染症への進行といった小さいながら明らかに有意な臨床
的有用性を示すには検出力不足であったかもしれない。

3. ・ARIは頻度の高い病態なので、たとえ抗菌薬の効果が小さくても、
公衆衛生上は大きな影響があるかもしれない。
・多くのガイドラインでARIに抗菌薬を処方しないことを勧めてい
るが、ARIと診断された患者のうち約半数が抗菌薬の処方を受けて
いる。
・RCTの設定は可能であるが稀なoutcomeを定量する規模のtrialは
現実的ではない。
➡患者の期待や臨床医の診療パターンといった非医学的要素に基づ
いた抗菌薬の処方決定された状況で、risks and benefitsを比較す
る方法がある。

4. ・本研究の目的は、ARIの外来患者において抗菌薬投与の有無に
よって、重篤な有害事象の出現や、市中肺炎のリスクを推定するこ
と。
・似たような状態の患者に限定することで、抗菌薬の有無による差
を比較した。
○仮説
抗菌薬によって重篤な有害事象のリスクは増加する
が、市中肺炎による入院のリスクは減少する。

5. Methods
・UKのThe Health Improvement Network(THIN)を用いた
retrospective cohort study。
THIN：primary care electronic medical record databaseのひとつ。
・1985.1.1～2006.12.31に登録されていた18歳以上の患者。
・抗菌薬治療が推奨される細菌性感染が明らかな例は除外。
Eg)市中肺炎、慢性気管支炎の急性増悪
・結核、真菌、寄生虫感染症は除外。
・抗菌薬投与期間にかかわらず、開始から15日間をprimary
windowと設定。

6. Primary outcome
15日以内の重篤な有害事象による入院
不整脈、下痢、肝障害、過敏症、光毒性、腎傷害、けいれん
Secondary outcome
14日以内の有害事象による外来通院
Primary pneumonia outcome
15日以内の市中肺炎による入院

7. ・抗菌薬の種類ごとにサブ解析を実施。
β-lactam、macrolide、fluoroquinolone vs. control
・共変数は年齢、性別、受診年、併存症、異なるclassの処方の数、
初診時以前のTHIN受診回数など。これらにより調整解析を実施。

8. Analysis
・Fixed-effects conditional linear regression解析を実施。
※simulationでは今回の稀なoutcomeでも信頼できる推定が可能だった。
Sensitivity analysis
・有害事象、肺炎ともに期間を30日間に拡大した検討。
・肺炎については初診から1日以内の入院は除外した検討。
➡初診の診断が間違っている可能性を考慮。2-15日目の入院。
・急性気管支炎はほかのARIと異なっている可能性がある。
➡急性気管支炎のみを別に検討。
・検証のためpropencity scoreを用いた解析やcrossover-cohort解
析などを実施。
➡primary analysisと矛盾しないことを確認。

9. Results
326施設、平均4696名（24 – 27,190名）
全患者数：1,646,229名
解析対称：1,531,019名
気管支炎：361,553名
・ARIの65%に抗菌薬が処方。
・施設によって抗菌薬の処方割合は3~95%

10. ・使用頻度の高い抗菌薬
アモキシシリン 51.2%
ペニシリン 17.0%
エリスロマイシン 12.7%
抗菌薬の内訳

12. ・入院が必要な重篤な副作用 126例
・15日間では、
抗菌薬処方群：8.48/ 10万人
非処方群：7.75/ 10万人
・調整後のrisk difference：-1.07/10万人
・抗菌薬ごとの比較でも有意差はなし
・軽症の有害事象については、
調整後risk difference: 55.58/10万人で
抗菌薬処方群で有意に多い（p<0.001）
有害事象

13. 抗菌薬治療により市中肺炎による入院はわずかに減少する
Incidence rate（15日間）
抗菌薬治療群：17.96/10万人
対照群：21.93/10万人
Crude risk difference: 3.97/10万人
Adjusted risk difference: 8.16/10万人 p=0.002
NNT=12,225

14. 初診から1日以内の入院を除外
Risk difference: 4.38/10万人 p=0.068
急性気管支炎（361,553例）を除外
Risk difference: 9.01/10万人 p<0.001
急性気管支炎のみを解析
Risk difference: 37.26/10万人 p=0.001 （NNT=2,684）

15. Discussion
・ARIに対する抗菌薬処方では重篤な有害事象は増加しなかった。
・外来followが必要な軽症の有害事象は55.58/10万人増加した。
➡医療資源が必要になったり、仕事を休まなければならなくなる。
ただし、抗菌薬処方群ではより報告されやすいのかもしれない。
・ARIにに対して抗菌薬治療を行うと市中肺炎の入院は8.16/10万人
減少する。
➡NNT＝12,255

16. ・Petersen et al.：抗菌薬治療を行うと、肺炎の発症を抑制できる。
BMJ 2007
upper respiratory tract infection➡cest infection：odds ratio 0.64
chest infection➡pneumonia：odds ratio 0.22 – 0.35 (年齢による)
※レントゲンが撮れない場合も多いのでchest infectionは気管支炎だけでなく肺炎も最初から含んでいる
可能性がある。
➡今回の結果と直接比較はできない。
・データが正確ではない可能性がある。THINの処方データは正確
だが、実際に内服されたかは不明。
➡バイアスがかかる可能性がある。
・ランダム化されていない。
➡THINから得られるcharacteristicsで調整しても結果は変わらな
かった。

17. ・肺炎で入院した多くの患者は初診から1日以内に入院していた。
➡初診時のARIの診断が誤っている可能性がある。これらの早期の
入院を除外すると抗菌薬の効果がより正確にわかるかもしれない。
・成人を対象にしたstudyなので子供にはそのまま適応できない。
・耐性の出現を考慮すると抗菌薬の処方は減らしたいが、医師ー患
者の関係もあり、社会的に難しい場面もある。

18. Conclusion
急性非複雑性呼吸器感染症（ARI）に対して抗菌薬
治療を行っても重篤な有害事象の増加はないが、市
中肺炎による入院を減少させる効果も乏しい。

19. 18歳以上の非複雑性呼吸器感染症（急性咽頭炎、副鼻腔炎、急性気
管支炎）405例を4群に割付。
1)増悪する場合患者の自己判断で抗菌薬を内服する
2)増悪したら再受診して抗菌薬の処方を受ける
3)直ちに抗菌薬を処方する
4)抗菌薬を処方しない
※咽頭炎で5日間、他で10日間症状が改善しない場合

20. 症状の持続期間
すぐに抗菌薬を内服した群では、症状の持続期間が有意に短縮さ
れる。特に全身の倦怠感、疼痛および副鼻腔炎・咽頭炎における
頭痛は有意に短縮される。
症状の強さ
抗菌薬の投与方法により差はない。
抗菌薬の遅延処方戦略では、1/4～1/3の患者が抗菌薬を使用。
結論
抗菌薬の遅延処方戦略では、症状改善がやや遅いが
臨床的にはほぼ同等で抗菌薬の使用量は減少する。

21. High-Value Care Advice 1: Clinicians should not perform testing or initiate
antibiotic therapy in patients with bronchitis unless pneumonia is suspected.
High-Value Care Advice 2: Clinicians should test patients with symptoms
suggestive of group A streptococcal pharyngitis (for example, persistent fevers,
anterior cervical adenitis, and tonsillopharyngeal exudates or other appropriate
combination of symptoms) by rapid antigen detection test and/or culture for
group A Streptococcus. Clinicians should treat patients with antibiotics only if
they have confirmed streptococcal pharyngitis.
Ann Intern Med. 2016;164:425-434. doi:10.7326/M15-1840

22. High-Value Care Advice 3: Clinicians should reserve antibiotic
treatment for acute rhinosinusitis for patients with persistent
symptoms for more than 10 days, onset of severe symptoms or
signs of high fever (>39 ℃) and purulent nasal discharge or
facial pain lasting for at least 3 consecutive days, or onset of
worsening symptoms following a typical viral illness that lasted 5
days that was initially improving (double sickening).
High-Value Care Advice 4: Clinicians should not prescribe
antibiotics for patients with the common cold.