Nghiên cứu đa hình gen TNF-α-308 và TGF-β1-509ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính.Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma – HCC, UTBMTBG) là một trong những bệnh lý ác tính hay gặp hàng đầu thế giới. Bệnh đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư hay gặp, là nguyên nhân thứ ba gây tử vong do ung thư. TheoGLOBOCAN ước tính riêng năm 2018 đã có 841.00 trường hợp mắc mới và 782.000 bệnh nhân tử vong do UTBMTBG [1]. Các nghiên cứu đã ghi nhận nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn là nguyên nhân chính gây UTBMTBG. Việt Nam có tỷ lệ nhiễm HBV cao tương ứng có số người mắc UTBMTBG tương đối lớn. Đây là loại ung thư có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm ngắn, liên quan đến khả năng chẩn đoán sớm còn nhiều hạn chế. Do vậy, hiện nay trên thế giới những nghiên cứu về sinh bệnh học của UTBMTBG nhằm mục tiêu nhận diện những dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đoán, điều trị đã được tiến hành rộng rãi

1. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y
HỌC, TÌM TÀI LIỆU THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
Nghiên cứu đa hình gen TNF-α-308 và TGF-β1-509ở bệnh nhân ung thư biểu mô
tế bào gan có HBsAg dương tính.Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular
carcinoma – HCC, UTBMTBG) là một trong những bệnh lý ác tính hay gặp hàng đầu
thế giới. Bệnh đứng hàng thứ 6 trong 10 loại ung thư hay gặp, là nguyên nhân thứ ba
gây tử vong do ung thư. TheoGLOBOCAN ước tính riêng năm 2018 đã có 841.00
trường hợp mắc mới và 782.000 bệnh nhân tử vong do UTBMTBG [1]. Các nghiên cứu
đã ghi nhận nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn là nguyên nhân chính gây UTBMTBG.
Việt Nam có tỷ lệ nhiễm HBV cao tương ứng có số người mắc UTBMTBG tương đối
lớn. Đây là loại ung thư có tiên lượng xấu với thời gian sống thêm ngắn, liên quan đến
khả năng chẩn đoán sớm còn nhiều hạn chế. Do vậy, hiện nay trên thế giới những nghiên
cứu về sinh bệnh học của UTBMTBG nhằm mục tiêu nhận diện những dấu ấn sinh học
có giá trị trong chẩn đoán, điều trị đã được tiến hành rộng rãi.
MÃ TÀI LIỆU CAOHOC.2020.00064
Giá : 50.000đ
Liên Hệ 0915.558.890
Với sự phát triển mạnh mẽ của sinh học phân tử, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận vai
trò kiểu gen, đặc biệtcác đa hình gen (SNP: Single nucleotide polymorphism) của vật
chủ đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể khi nhiễm HBV, ảnh
hưởng đến quá trình hình thành viêm gan mạn, xơ gan, phát triển UTBMTBG.Như vậy,
nghiên cứu đa hình gen giúp phân tầng đối tượng nguy cơ, cải thiện phát hiện sớm và
kết quả điều trị bệnh [2], [3].Gen TNF- α nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6
(NST 6p21). Đây là một gen có nhiều điểm đa hình đơn, điểm đa hình tại vị trí -308
được đánh giá có liên quan đến nguy cơ UTBMTBG. Các nghiên cứu cho thấy alen A
của điểm đa hình trên liên quan đến tăng cường sản xuất TNF – α trên cả invitro và
invivo. Ngoài ra, người mang alen A có tăng nguy cơ UTBMTBG cao hơn khi so sánh
với người mang alen G[4], [5].
Gen TGF – β1nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 19 (19q13.1-13.3), có nhiều điểm
đa hình, trong đó điểmđa hình tại vị trí -509C>T đã được đánh giá có liên quan đến
nồng độ TGFβ huyết tương. Hơn nữa, phân tích điểm đa hình TGF – β1-509 C>T thấy
những cá thể có alen T tăng nguy cơ UTBMTBG so với những cá thể mang alen C[6].
Nhiều nghiên cứu cho thấy các điểm đa hìnhTNF – α -308 và TGF – β1-509 ảnh
hưởng đến tiến triển của viêm gan mạn, xơ gan, hình thành, phát triển và di căn của
UTBMTBG thông qua việc kiểm soát nồng độ các cytokine tương ứng[3],[7],[8].TNFα
và TGFβ là những cytokine đa chức năng, đóng vai trò kiểm soát nhiều quá trình của tế
bào như tăng trưởng, biệt hóa, hình thành mạng lưới gian bào, đáp ứng miễn dịch, sinh
mạch máu, chết theo chương trình. Bên cạnh đó, trong vi môi trường sinh u các cytokine
này tương tác, hỗ trợ lẫn nhau làm tăng cườngquá trình hình thành và tiến triển

2. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y
HỌC, TÌM TÀI LIỆU THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
UTBMTBG[5],[3],[9].
Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV và mắc UTBMTBG cao với những hậu
quả vô cùng nặng nề. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có một nghiên cứu nào đánh giá ảnh
hưởng của đa hình hai gen trên với nguy cơ bị UTBMTBG. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
đề tài “Nghiên cứu đa hình gen TNF-α-308 và TGF-β1-509ở bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan có HBsAg dương tính” với 2 mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ kiểu gen và alen của 2điểm đa hình genTNF-α – 308, TGF-β1-509
ở bệnh nhân UTBMTBG có HBsAg (+).
2. Phân tích mối liên quan của đa hình gen TNF- α – 308, TGF-β1- 509 với nguy cơ
UTBMTBG và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTBMTBG có
HBsAg (+).
MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC ẢNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 3
1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới 3
1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan Việt Nam 4
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô tế bào gan 5
1.1.4. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 6
1.1.5. Mối liên quan giữa nhiễm HBV và ung thư biểu mô tế bào gan 7
1.2. GEN TNFα, TGFβ VÀ ĐIỂM ĐA HÌNH GEN TNFα-308 G>A, TGFβ1-509
C>T 9
1.2.1. Khái niệm đa hình nucleotide đơn (SNP) 9
1.2.2. Gen TNFαvà điểm đa hình TNF-α–308 G>A 12
1.2.3. Gen TGF-β1 và điểm đa hình TGF-β1 – 509 C>T 15
1.2.4. Các phương pháp xác định điểm đa hình gen 17
1.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐIỂM ĐA HÌNH TNF-α–308 G>A VÀ NGUY
CƠ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 19
1.3.1. Liên quan điểm đa hình TNF-α–308 G>A và nồng độ TNFα huyết tương 19
1.3.2. Đa hình gen TNFα-308G>A và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 23
1.4. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐIỂM ĐA HÌNH GEN TGF-β1-509 C>T VÀ NGUY
CƠ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 25

3. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y
HỌC, TÌM TÀI LIỆU THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
1.4.1.Mối liên quan điểm đa hình TGF-β1–509 vànồng độ TGFβ huyết tương và
nguycơ ung thư biểu mô tế bào gan 26
1.4.2. Đa hình genTGF-β1-509 và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 30
1.5. MỐI LIÊN QUAN 2 ĐIỂM ĐA HÌNH GEN TNF-α-308 G>A VÀ TGF-β1-509
C>T VỚI NGUY CƠ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 31
1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỂM ĐA HÌNH GEN TNF-α-308 G>A và TGF-
β1- 509 C>T TẠI VIỆT NAM 33
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34
2.1.1. Nhóm bệnh 34
2.1.2.Nhóm chứng 35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 35
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 36
2.2.3. Dụng cụ, thiết bị 37
2.2.4. Cách thức tiến hành 38
2.2.5. Các chỉ số nghiên cứu 46
2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu 48
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 49
2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 49
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU 51
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới của các đối tượng nghiên cứu 51
3.1.2. Đặc điểm nhóm tuổi của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 51
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 52
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan 53
3.2. TỶ LỆ KIỂU GEN VÀ ALEN CỦA 2 ĐIỂM ĐA HÌNH GEN 56
3.2.1. Gen và alen TNF- α- 308 G>A 56
3.2.2. Gen và alen TGF-β1 – 509 C>T 60
3.2.3. Tỷ lệ kiểu gen và alen phối hợp của 2 điểm đa hình 63
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐA HÌNH GEN VÀ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO
GAN 64
3.3.1. Liên quan đa hình gen TNF-α – 308 và ung thư biểu mô tế bào gan 64
3.3.2. Liên quan đa hình gen TGF-β1-509 C> T và ung thư biểu mô tế bào gan 69
3.3.3. Liên quan hai đa hình gen TNFα-308 G>A, TGFβ1-509 C>T và ung thư biểu
mô tế bào gan 74
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 80
4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 81
4.2. ĐA HÌNH KIỂU GEN TNF- α – 308 G>A 85
4.2.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TNF- α -308 G>A trong nhóm nghiên cứu 85

4. LUANVANYHOC.COM TẢI LUẬN VĂN,LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y
HỌC, TÌM TÀI LIỆU THEO YÊU CẦU LH 0915.558.890
4.2.2. Đa hình gen TNF- α – 308 G>A liên quan đến ung thư biểu mô tế bào gan 89
4.3. ĐA HÌNH KIỂU GEN TGF-β1- 509 C>T 97
4.3.1. Tỷ lệ kiểu gen, alen của TGF-β1-509 C>T trong nhóm nghiên cứu 97
4.3.2. Đa hình gen TGF-β1- 509 C>T liên quan đến ung thư biểu mô tế bào gan 100
4.4. KẾT HỢP ĐA HÌNH GEN CỦA TNF-α – 308 G>A và TGF – β1 –
509C>T 105
4.4.1. Mối liên quan giữa đa hình kiểu gen TNF-α- 308 G>A và TGF-β1 C>T và nguy
cơ ung thư biểu mô tế bào gan 106
4.4.2. Liên quan đa hình gen với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, giai đoạn
của ung thư biểu mô tế bào gan 108
KẾT LUẬN 111
KIẾN NGHỊ 113
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ
TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC