Ung thư vú BỘ BA ÂM TÍNH là 1 phân nhóm của UT vú, tuy nhiên, những hiểu biết gần đây cho thấy đây không chỉ là 1 bệnh mà còn bao gồm nhiều dưới nhóm với đặc điểm phân tử đa dạng. Phát hiện này mở ra một loạt những hướng đi mới trong quá trình tìm kiếm 1 liệu trình điều trị chuẩn, đặc hiệu cho thể bệnh vốn có tiên lượng xấu này!

1. Có chăng phác đồ hoá trị “tốt hơn”?
Carlos H. Barrios, M.D. | PUCRS School of Medicine| Porto Alegre, Brazil
São Paulo, Tháng 8 - 2014
Ung thư vú bộ ba âm tính

2. Smalley M. Ashworth A. Nat. Cancer Reviews 2003;3,832-844
Tế bào biểu mô ống tuyến
Low molecular wt CK 7, 8, 18 and 19
Mucin, BCL2, Thụ thể nội tiết
Tế bào đáy
(Basal Cells-tế bào cơ biểu mô)
High molecular wt CK 5, 6, 14 and 17
SMA, Calponina, p63, P-caderin
Perou C, et al. Nature 460:747-752, 2000
Cấu trúc mô học tuyến vú

3. Bộ
ba
âm
tính
Basal
(giống
tế
bào
đáy)
~75%
UTV bộ ba âm tính
bộc lộ gen giống tế bào
đáy
1. Pal &
Mortimer.
Maturitas 2009;
2. Gluz et
al.
Ann
Oncol 2009;
3. Anders
&
Carey.
Oncology 2008.
4. Young
et
al.
BMC
Cancer 2009
5. Schneider,
B.
P.
et
al.
Clin Cancer
Res
2008;14:8010-­‐8018
UTV Bộ ba âm tính vs. Basal-Like: Định nghĩa
ER-­ / PR-­ / HER2-­
~15% UTBM tuyến vú
Kém biệt hoá
Bộc lộ CK 5/6, 17, EGFR (+)
• UTV có đột biến BRCA 1-2
• ~5% UT vú
• 50% UT vú có đột biến BRCA 1 là thể giống
tế bào đáy
• Basal không phải
bộ ba âm tính
• Xác định bởi kiểu
hình gen
• Hầu hết khối u có
đột biến BRCA1
• 15-40%có ER+,
PR+ hoặc HER2+
• Bộ ba âm tính
Không phải “giống tế
bào đáy”
• Xác định bằng hoá mô
miễn dịch
• Gồm những thể mô học
khác (thể tuỷ, tuyến
nang)
• 10-30% có thể bao gồm
“claudin-low,” 1 dưới
nhóm đặc trưng bởi sự
bộc lộ nhiều dấu ấn của
tế bào gốc
• 90% UTV bộ ba âm tính
không có đột biến BRCA
BRCA
1-­‐2

4. Take
Home
• Ung thư vú bộ ba âm tính không chỉ là 1
bệnh, đó là 1 nhóm bệnh đa dạng
• Kiểu hình gen phức tạp, không đồng nhất
• Cần thiết một phân loại dựa trên đặc điểm
sinh học phân tử, ngoài phân loại truyền
thống theo mô học

5. Đáp ứng của UTV thể Basal-like với các phác đồ hoá trị
thông dụng
T-­FAC
(N=82)*
AC-­T
(n=107)*
Luminal A/B 7% 7%
Normal-­like 0 NA
HER2+/ER-­ 45% 36%
Basal-­like/bộ ba âm tính 45% 26%
Rouzier, et al. Clin Cancer Res, 2005
Carey LA, et al. Clin Cancer Res 2007
• UTV bộ ba âm tính/ thể Basal-­like có đáp ứng ban đầu tốt
với hoá trị.
Tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhưng tiên lượng vẫn xấu??
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học:

6. UTV bộ ba âm tính: Đáp ứng với
các phác đồ hoá trị bổ trợ trước
• UTV bộ ba âm tính nếu đáp ứng tốt với hoá trị bổ trợ trước sẽ đạt kết quả điều trị tốt
tương tự những thể mô học khác
• Nếu không đạt được đáp ứng hoàn toàn trên vi thể (< pCR) = tiên lượng xấu hơn
Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;;26:1275-­1281.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
1
Năm (sau phẫu thuật)
2 3 4 5 6 7
Tỷ lệ sống sót
pCR/non-­TNBC
pCR/TNBC
RD/non-­TNBC
RD/TNBC
98%
94%
88%
68%
P = .24
P = .0001

7. Loi S et al. JCO 2013
TIL (Thâm nhiễm bạch cầu lympho trong khối u)
là 1 yếu tố tiên lượng đáp ứng với hoá trị bổ trợ
sau mổ của UTV bộ ba âm tính (BIG 02-­98)
RCT 2009 BN (256 TNBC)
A-­CMF vs. AC-­CMF
TIL cao nhất ở nhóm HER2 (+) và
Nhóm bộ ba âm tính
TIL có giá trị tiên lượng đối với TNBC
(không thể hiện với những thể khác)

8. Take
Home
• Ung thư vú bộ ba âm tính có đáp ứng với
các phác đồ hoá trị thông dụng
• Tình trạng đáp ứng với hoá trị bổ trợ trước
có giá trị tiên lượng mạnh
• TIL là 1 yếu tố tiên lượng kết quả hoá trị
bổ trợ với UTV bộ ba âm tính

9. Bevacizumab trong điều trị
UTV bộ ba âm tính
Các thử nghiệm
Trung vị PFS (m) ở nhóm
bộ ba âm tính
E2100
Paclitaxel (n=110) 5.3
Paclitaxel + bevacizumab (n=122) 10.6
AVADO
Docetaxel + placebo (n=52) 5.4
Docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg (n=58) 8.2
RIBBON-­1
Taxane/anthracycline + placebo (n=46) 6.2
Taxane/anthracycline + bevacizumab (n=96) 6.5
Capecitabine + placebo (n=50) 4.2
Capecitabine + bevacizumab (n=87) 6.1
ATHENA
Taxane-­based regimen + bevacizumab (n=577) 7.2*
*Median PFS vs non-TNBC subgroup.
No Survival data available in the TNBC subset

10. Các thuốc ức chế EGFR
trong điều trị UTV bộ ba âm tính
• UTV bộ ba âm tính có liên quan đến biểu hiện EGFR
• Dữ liệu hiện tại chưa thống nhất
TBCRC 001
(n=102)
O’Shaugnessy et al
(n=78)
Cetuximab
Carboplatin +
Cetuximab
Irinotecan +
Carboplatin
Irinotecan +
Carboplatin
+ Cetuximab
Đáp ứng toàn bộ,% 6 18 49 30
Lợi ích LS, % 10 27 NR NR
PFS, tháng 2 5.1 4.7
Các dữ liệu về hiệu quả trong các thử nghiệm pha II
NR=not reported;; PFS=progression-­free survival;; RR=response rate;;
TBCRC=Translational Breast Cancer Research Consortium
Carey et al. ASCO 2008;; abstr 1009;;
O’Shaughnessy et al. SABCS 2007;; abstr 308.

11. Vai trò của Carboplatin
trong UTV bộ ba âm tính (Bổ trợ trước)
Thử nghiệm N Hoá trị chuẩn
Chemo +
Carboplatin
P
CALGB 40603 443 41% 54% 0.003
I-­SPY 2 NA 26% 52%
90% prob. for
superiority
GeparSixto
(TNBC)
315 38% 59% <0.05
Sikov W, et al. SABCS 2013.
Rugo H, et al. SABCS 2013.
Von Minckwitz G, et al, The Lancet Oncology 15:747, 2014.

12. BN TNBC
ER 1-­10% (6%)
Tuổi <60 83%
T2-­T3 86%
Hạch + 55%
Độ MH III 86%
CALGB/Alliance 40603
Đáp ứng hoàn toàn trên vi thể (vú + hạch nách)
Sikov W, et al. SABCS 2013

13. UTV bộ ba âm tính có
đột biến BRCA1 nhạy cảm hơn với Platinum?
• Trong điều trị bổ trợ trước:
– Các thử nghiệm hồi cứu gợi ý vai trò của Platinum;;
– Các dữ liệu từ thử nghiệm tiến cứu chưa đạt được đồng thuận;;
NC Đặc điểm BN Phác đồ n° pCR
Byrski Có đột biến BRCA1 Không có Platinum 90 14 (16%)
Có đột biến BRCA1 CDDP 75mg/m2 x4 12 10 (83%)
Silver Không đột biến
BRCA1
CDDP 75mg/m2 x4 26 4 (15%)
Có đột biến BRCA1 CDDP 75mg/m2 x4 2 2 (100%)
Ryan Không đột biến
BRCA1
CDDP 75mg/m2 x4 +
bevacizumab 15 mg/kg
mỗi 3 tuần x3
51 8 (16%)
Byrski,
JCO
2009;
Silver
JCO
2009:
Baselga
ESMO
2010;
Isakoff
SABCS
2010

14. Thử nghiệm pha II Olaparib trong UTV bộ ba âm tính có
đột biến BRCA
Olaparib
400 mg bid
(n=27)
Olaparib
100 mg bid
(n=27)
Đáp ứng toàn bộ, n (%) 11 (41) 6 (22)
Đáp ứng hoàn toàn, n (%) 1 (4) 0
Đáp ứng một phần, n (%) 10 (37) 6 (22)
•Thử
nghiệm
pha
II
đa
trung
tâm,
1
nhánh
•Có
đột
biến
BRCA
1
hoặc
2
•UTV
di
căn
tiến
triển
sau
hoá
trị
bước
1
MTD, maximum tolerated dose (determined during Phase I evaluation)
Audeh et al. ASCO 2009. Abstract #5500

15. Xu hướng trong điều trị
UTV bộ ba âm tính
Tìm kiếm con đường mới...
• Hoá chất khác?
• Thụ thể Androgen
• Con đường PI3K
• Kháng EGFR
• Kháng sinh mạch
• Ức chế Src
• C-­Kit
• Likely will need combos

16. UTV bộ ba âm tính
Kết luận:
• UTV bộ ba âm tính là 1 phân nhóm đặc biệt của UTV
• Xác định bởi ER, PR, HER2-­âm tính trên HMMD
• Có đáp ứng với nhiều phác đồ hoá trị khác nhau, tuy
nhiên, chưa có phác đồ chuẩn
• Không có ĐÍCH điều trị đặc hiệu
• Gồm nhiều dưới nhóm đa dạng cho thấy có tiềm năng
đáp ứng với những liệu pháp điều trị khác
– Những thuốc mới (PARPi…)?
– Dấu ấn sinh học: RAD-­51, Neuropilin ?