Παρουσίαση προόδου της διδακτορική μου διατριβής στη Σχολή Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ.

1. Υ π . Γ ι δ . Π α ν η ε λ ή ρ Σ υ π α ζ ά κ ε ρ , Φ ε μ . Μ ε σ . Δ . Μ . Π .
Δ π η β ι έ π σ λ θ α ζ ε γ ε η ή ο : Υ α ξ ά ι α κ π ν ο ΢ α ξ ί κ β ε ε ο
Μ ν λ ά δ α Α π η ό κ α η ε ο Ρ ύ ζ κ η ζ ε ο θ α η Π ι ε ξ ν θ ν ξ η θ ή ο
Γ η ε κ ε ξ ί δ α Σ ν κ έ α Ι Ι ,
΢ ρ ν ι ή Υ ε κ η θ ώ λ Μ ε ρ α λ η θ ώ λ
Δ ζ λ η θ ό Μ ε η ζ ό β η ν Π ν ι π η ε ρ λ ε ί ν
2 3 - 2 4 Φ ι ε β ά ξ ε 2 0 1 2
Μονηελοποίεζε και Έλεγσορ Φςζιολογικών
και Βιολογικών Σςζηεμάηυν
& Υπολογιζηικόρ Σσεδιαζμόρ Φαπμάκυν

2. Υνξήγεζε Φαξκάθνπ
Σρεδηαζκόο δνζνινγίαο
ρξεζηκνπνηώληαο ην
εθηηκώκελν κέζν θ/θ
πξνθίι ηνπ πιεζπζκνύ.
Σσόλια:
• Απνπζία αλάδξαζεο
• Η ζεξαπεία είλαη ππνβέιηηζηε θαη
• Με εμαηνκηθεπκέλε
• ΢πρλή Δκθάληζε Παξελεξγεηώλ!
Κίνδσνος Παρενεργειών
W. E. Stumpf, 2006, The dose makes the medicine, Drug Disc. Today, 11 (11,12), 550-555

3. Υνξήγεζε Φαξκάθνπ
Ιδιαιηεπόηεηερ ηος Πποβλήμαηορ:
Όηαλ ε ρνξήγεζε γίλεηαη από ηνπ ζηόκαηνο:
• Πεξηνξηζκέλε δηαζεζηκόηεηα δηζθίσλ.
• Απαίηεζε γηα κηθξή ζπρλόηεηα
ρνξήγεζεο.
W. E. Stumpf, 2006, The dose makes the medicine, Drug Disc. Today, 11 (11,12), 550-555
...ρκ... Λνηπόλ, κε βάζε ην θνκπηνύηεξ,
ζα παίξλεηε 145 ράπηα θάζε 5 ιεπηά!
Η λύζε ππέπει να είναι πεαλιζηική!

4. Μνληεινπνίεζε
Δπγαλεία πος σπεζιμοποιούμε ζηε διαηπιβή:
• Μνληέια FIR (Finite Impulse Response).
• Μνληέια PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic Models).
• Κξνπζηηθέο Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο (Impulsive DEs).
• Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο κε θιαζκαηηθέο παξαγώγνπο (Fractional DEs).
Άλλερ πποζεγγίζειρ:
• Μεξηθέο Γηαθνξηθέο Δμηζώζεηο

5. Μνληέια FIR
Φαπακηεπιζηικά:
• Πεξηγξάθνπλ πεξίπινθεο δπλακηθέο ζην δηαθξηηό ρξόλν.
• Γνκνύληαη εκπεηξηθά από πεηξακαηηθέο κεηξήζεηο.
• Γελ απαηηνύλ γλώζε ηεο δνκήο ηνπ ππνθείκελνπ ζπζηήκαηνο
• ΢ηνραζηηθά κνληέια δεκηνπξγνύληαη εύθνια από ηα ζθάικαηα ησλ κεηξήζεσλ
θαη ηε κεηαβιεηόηεηα ζηνλ πιεζπζκό.
,
0
( ) ( )
jN
j j i
i
C k a dose k i

 

6. Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο
Γιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:
• Υξεζηκνπνηήζεθαλ κνληέια ηύπνπ FIR γηα ηελ πεξηγξαθή ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο
ζπκπεξηθνξάο ηεο L-ληνπακίλεο ζε πνληίθηα.
• Γηακνξθώζεθε θαη επηιύζεθε ππόβλεμα ηεηπαγυνικού ακέπαιος ππογπα-
μμαηιζμού κε ζθνπό ηε δηαηήξεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο L-ληνπακίλεο ζε
επηζπκεηά επίπεδα ζηνλ εγθέθαιν ππό ηνπο αθόινπζνπο πεξηνξηζκνύο:
1. Η κέζε ηηκή ηεο ζπγθέληξσζεο ηεο ληνπακίλεο ζην πιάζκα λα είλαη ην
πνιύ 12500 nmol/L.
2. Η κέζε ζπγθέληξσζε ζηνλ εγθέθαιν λα είλαη ην πνιύ 350 nmol/L.
3. Γηαδνρηθέο δόζεηο λα απέρνπλ ρξνληθά ηνπιάρηζηνλ 1,5ώπα.
4. Η πηζαλόηεηα παξαβίαζεο ηνπ πεξηνξηζκνύ ζηνλ εγθέθαιν (ζηνλ
πιεζπζκό) λα κελ μεπεξλά ην 2,0%.
5. Σα δηαζέζηκα δηζθία αληηζηνηρνύλ ζε 5, 8 θαη 12mg/kg.

7. Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο
 
     min ,
k
J J k k
  
  
  
z
C z★
E
         
2
0 1
, ( )
T M
SP
j j j
k j
J k k dose k C k C k 
 
   
        
   
 C zE E
Γιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:
Πεπιοπιζμοί:      ,
0
N
j j i j j j
i
C k a dose k i C k mtc P

      , P

8. Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο
 
     min ,
k
J J k k
  
  
  
z
C z★
EΓιαηύπυζε ηος πποβλήμαηορ:
     ,
0
N
j j i j j j
i
C k a dose k i C k mtc P

      , PΠεπιοπιζμοί:
Απαίηεζε γηα κηθξέο
δόζεηο
Πνηληθνπνίεζε ηεο
απόθιηζεο από ηελ
επηζπκεηή ηηκή
         
2
0 1
, ( )
T M
SP
j j j
k j
J k k dose k C k C k 
 
   
        
   
 C zE E

9. Υνξήγεζε L-ληνπακίλεο

10. Μνληέια PBPK
Βαζικά Φαπακηεπιζηικά:
• Σπλερνύο Χξόλνπ: Γηαθνξηθέο εμηζώζεηο πνπ πεξη-
γξάθνπλ ηελ θαηαλνκή νπζηώλ ζηνλ νξγαληζκό, ηελ
κεηαβνιηθή ηνπο ηύρε θαη ηελ απνβνιή ηνπο.
• Μεραληζηηθά: Παξέρνπλ πιεξνθνξίεο πνπ βνεζνύλ
ζηελ θαηαλόεζε ηνπ ηη γίλεηαη κέζα ζηνλ νξγαληζκό.
Δμάγνληαη ρξεζηκνπνηώληαο ιζοδύγια μάδαρ ζηα
δηάθνξα δηακεξίζκαηα ηνπ νξγαληζκνύ.
• Ρεαιηζηηθά: Μπνξνύλ λα ιάβνπλ ππόςε ηνπο ηε
διάσςζε μέζυ μεμβπανών νδεγώληαο ζε αξθεηά
ξεαιηζηηθή πεξηγξαθή ηεο θ/θ ζπκπεξηθνξάο.

11. , , ,
, , ( )
plasma
plasma skin v skin lung v lung kidney v kidney
blood v blood residual v residual RBC RBC plasma plasma C plasma
dC
V Q C Q C Q C
dt
Q C Q C u C C Q C 
   
    
Ιζνδύγην Μάδαο γηα ην πιάζκα:
RBC
plasma plasma plasma RBC RBC
dC
V C C
dt
  
Ιζνδύγην Μάδαο γηα ηα εξπζξνθύηηαξα:
Καη γηα ηνπο λεθξνύο (2 δηακεξίζκαηα):
M. V. Evans et al, 2008, A physiologically based pharmacokin. model for i.v. and ingested DMA in mice, Toxicol. sci., Oxford University Press, 1 – 4 .
 , ,
kidney kidney
kidney kidney Arterial v kidney kidney v kidney kidney kidney
kidney
dC C
V Q C C C k A
dt P

 
      
 
,
,
v kidney kidney
kidney kidney v kidney
kidney
dC C
V C
dt P

 
   
 
Μνληέια PBPK

12. Έιεγρνο κε MPC
J.M. Maciejowski, 2002 , Predictive Control with Constraints, Pearson Education Limited, 25-28.
Σσεηικά:
• Ο έιεγρνο πξνβιεπηηθνύ κνληέινπ (MPC) είλαη δηαδεδνκέλε πξαθηηθή ζηε
ρεκηθή βηνκεραλία γηα ηνλ έιεγρν δηεξγαζηώλ.
• Δγγπάηαη εύξσζηε επζηάζεηα.
• Οη πεξηνξηζκνί ηνπ ζπζηήκαηνο ιακβάλνληαη ππόςε κε ζπζηεκαηηθό ηξόπν.
• Βέιηηζηνο Έιεγρνο.
Πυρ λειηοςπγεί...

13. Υνξήγεζε DMA
Ππόβεμα: Έιεγρνο ηεο ζπγθέληξσζεο DMA ζηνπο
λεθξνύο πνληηθηώλ (set point: 0.5κg/lt) ελώ ε ελδνθιέβηα
νγθνκεηξηθή παξνρή δελ μεπεξλά ηα 0.2κg/hr θαη ε
ζπγθέληξσζε ζην ήπαξ δελ μεπεξλά ηα 1.4κg/lt.
( 1) ( ( ), ( ))
( ) ( ( ))
( ) ( )
m m
m m
m
t f t t
t g t
t t
 


x x u
y x
z Hy
Γηαθξηηνπνηεκέλν Μνληέιν PBPK:
Τπνθείκελν ζηνπο πεξηνξηζκνύο : ( 1) ( ) ( )
( ) ( )
t t t
t t
  

x Ax Bu
y Cx   m t t Ex Lu M
Γξακκηθνπνίεζε
Γηακόξθσζε ηνπ Μνληέινπ

14. Υνξήγεζε DMA
΢ρεδηαζκόο Παξαηεξεηή
( 1) ( ) ( ) ( )
( 1) ( )
( ) ( ) ( )
d
d
t t t t
t t
t t t
   
 
 
x Ax Bu B d
d d
y Cx C d ( 1) ( ) ( )
( ) ( )
t t t
t t
  

x Ax Bu
y Cx
( 1) ( ( ), ( ))
( ) ( ( ))
( ) ( )
m m
m m
m
t f t t
t g t
t t
 


x x u
y x
z Hy
 
ˆ ˆ( 1) ( )
ˆ ˆ( 1) (
ˆˆ( ) ( ( )
)
) ( )xd
m d
d
t t t t
t t
t t
        
             
        


LA B B
u y Cx C d
L0 I
x
d d 0
x
Γξακκηθόο Παξαηεξεηήο γηα ην επαπμεκέλν ζύζηεκα:
Δπαπμεκέλν ΢ύζηεκα:
K. Muske & T.A. Badgwell, 2002, Disturbance models for offset-free linear model predictive control, Journal of Process Control, 617-632.

15. U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
ˆˆ
ˆ
d
d

  
   
    
      
B dxA -I B
uHC 0 r HC d
Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:
1
2 2 2
(0),..., ( 1)
0
min ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
ˆ(0) ( )
ˆ(0) ( )
N
N
k
d
N t k t k t
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t



    
  
    
  


P Q Ru u
x x x x u u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d d
x x
d d
Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:
Υνξήγεζε DMA
Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC

16. U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
ˆˆ
ˆ
d
d

  
   
    
      
B dxA -I B
uHC 0 r HC d
Απόκλιζε από ηο
set-point
Τεπμαηικό
Κόζηορ
(Δπαςξεμένο)
Μονηέλο
1
2 2 2
(0),..., ( 1)
0
min ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
ˆ(0) ( )
ˆ(0) ( )
N
N
k
d
N t k t k t
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t



    
  
    
  


P Q Ru u
x x x x u u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d d
x x
d d
Πεπιοπιζμοί
Υνξήγεζε DMA
Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC
Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:
Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:

17. U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
ˆˆ
ˆ
d
d

  
   
    
      
B dxA -I B
uHC 0 r HC d
1
2 2 2
(0),..., ( 1)
0
min ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
(
ˆ(0) ( )
)
(0 ( )
)
ˆ)
(
N
N
k
d
t tN t k k
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t



    
  
    
  


P Q Ru u
x x x u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d
d
x u
d
x x
d
ˆ( )
ˆ(( ) ) (
( )
)
d
d
tt
t t t
    
     
      
B dA -I B
HC 0 HC du
x
r
Υνξήγεζε DMA
Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC
Οη Maeder et al. έρνπλ δείμεη όηη:
Σν πξόβιεκα MPC δηακνξθώλεηαη σο αθνινύζσο:
Όπνπ :

18. U. Maeder, F. Borrelli & M. Morari, 2009, Linear Offset-free Model Predictive Control, Automatica, Elsevier Scientific Publishers , 2214-2217.
Όπνπ :
1
( )( ) ( )T T T T
   P A PA A PB B PB R B PA Q
ˆ( )
ˆ(( ) ) (
( )
)
d
d
tt
t t t
    
     
      
B dA -I B
HC 0 HC du
x
r
Ο πίλαθαο P is δίδεηαη από ηελ εμίζσζε ηύπνπ Riccati:
1
2 2 2
(0),..., ( 1)
0
min ( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) , 0...,
( 1) ( ) ( ) ( ), 0,...,
( 1) ( ), 0,...,
(
ˆ(0) ( )
)
(0 ( )
)
ˆ)
(
N
N
k
d
t tN t k k
k k k N
k k k k k N
k k k N
t
t



    
  
    
  


P Q Ru u
x x x u
Ex Lu M
x Ax Bu B d
d
d
x u
d
x x
d
Υνξήγεζε DMA
Γηακόξθσζε Πξνβιήκαηνο MPC

19. Παξαηεξεηήο
plC
Διεγθηήο MPC
Δθηηκώκελε
Καηάζηαζε
Μεηξνύκελε
΢πγθέληξσζε ζην Πιάζκα
Θεξαπεία
  
( )
( )
t
t
t

 
 
 
x
r
u
 trΑλαθνξά
Υνξήγεζε DMA
Γνκή ηνπ ΢πζηήκαηνο Κιεηζηνύ Βξόγρνπ

20. Ο πεξηνξηζκόο είλαη
ενεπγόρ!
Οη πεξηνξηζκνί
ηθαλνπνηνύληαη
Ο θιεηζηόο βξόγρνο
είλαη αζ. επζηαζήο
Υνξήγεζε DMA
Απνηειέζκαηα Πξνζνκνίσζεο

21. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα:
Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο

22. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα:
Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο
Αζςνεσή Σςζηήμαηα:
Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο
ηνπ ζπζηήκαηνο.

23. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα:
Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο
Αζςνεσή Σςζηήμαηα:
Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο
ηνπ ζπζηήκαηνο.
Κποςζηικά Σςζηήμαηα:
Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν».
Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο

24. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
Υβπιδικά Σςζηήμαηα:
Σπλύπαξμε ζπλερνύο θαη δηαθξηηήο δπλακηθήο
Αζςνεσή Σςζηήμαηα:
Η δηαθξηηή δπλακηθή επηβάιεη αζπλέρεηεο ζηηο ηξνρηέο
ηνπ ζπζηήκαηνο.
Κποςζηικά Σςζηήμαηα:
Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν».
Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο
Κ.Σ. με κπούζειρ ζε ιζαπέσοςζερ σπονικέρ ζηιγμέρ:
Οη ρξνληθέο ζηηγκέο ζηηο νπνίεο ε είζνδνο επηδξά ζηελ
θαηάζηαζε ηνπ ζπζηήκαηνο πξνθαιώληαο αλαπεδήζεηο
(αζπλέρεηεο), είλαη πξνδηαγεγξακέλεο θαη ηζαπέρνπζεο

25. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
Κποςζηικά Σςζηήμαηα:
Η αζπλέρεηα πξαγκαηνπνηείηαη κε «θξνπζηηθό ηξόπν».
Η είζνδνο νξίδεηαη ζε ζπγθεθξηκέλεο ρξνληθέο ζηηγκέο
Κ.Σ. με κπούζειρ ζε ιζαπέσοςζερ σπονικέρ ζηιγμέρ:
Οη ρξνληθέο ζηηγκέο ζηηο νπνίεο ε είζνδνο επηδξά ζηελ
θαηάζηαζε ηνπ ζπζηήκαηνο πξνθαιώληαο αλαπεδήζεηο
(αζπλέρεηεο), είλαη πξνδηαγεγξακέλεο θαη ηζαπέρνπζεο
Σςζηήμαηα με δειγμαηολετία:
Η κέηξεζε ηεο θαηάζηαζεο ηνπ ζπζηήκαηνο πξαγκαηνπνηείηαη πεξηνδηθά. Η
είζνδνο πξνϋπνινγίδεηαη θαη επηβέιεηαη κεηαμύ δπν δηαδνρηθώλ ζηηγκώλ
δεηγκαηνιεςίαο. Γικηςυμένα Σςζηήμαηα:
Ο έιεγρνο ηνπ ζπζηήκαηνο γίλεηαη κέζσ ελόο
δηθηύνπ πζηεξήζεσλ.

26. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
  
   
, ,
, ,k k
dx
f t x t t T
dt
x kT I x u k
 
  

27. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
     lim
t
x t x x t



 
΢πκπεξηθνξά ζην
ζπλερέο
Αζπλέρεηεο ζην
δηαθξηηό ρξόλν
Όπνπ:
  
   
, ,
, ,k k
dx
f t x t t T
dt
x kT I x u k
 
  

28. Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
     lim
t
x t x x t



 
΢πκπεξηθνξά ζην
ζπλερέο
Αζπλέρεηεο ζην
δηαθξηηό ρξόλν
Όπνπ:
Σσεηικά:
• Μνληεινπνίεζε ζπζηεκάησλ ζηα νπνία ε
θαηάζηαζε κεηαβάιιεηαη ζρεδόλ «αθαξηαία».
• Γηακόξθσζε θξνπζηηθώλ θαξκαθνθηλεηηθώλ
κνληέισλ από ςπάπσονηα κνληέια PBPK.
  
   
, ,
, ,k k
dx
f t x t t T
dt
x kT I x u k
 
  

29. Γξακκηθά Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
 
 
 
,
,k
dx t
Ax t t T
dt
x kT Bu k
 
  
Ιδιαιηεπόηεηερ:
• Μόλν ηα ζεκεία ηνπ kerA είλαη ζεκεία
ηζνξξνπίαο ηνπ ζπζηήκαηνο.
• Σν ζύζηεκα δελ κπνξεί λα ζηαζεξνπνηεζεί
ζε απζαίξεην επηζπκεηό ζεκείν!
Καηά Σςνέπεια:
• Γελ έρεη λόεκα λα κηιάκε γηα
ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο εθηόο
ηζνξξνπίαο.
• Γελ είλαη δπλαηόλ λα ειέγμνπκε ηέηνηνπ
είδνπο ζπζηήκαηα.

30. Γξακκηθά Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
 
 
 
,
,k
dx t
Ax t t T
dt
x kT Bu k
 
  
Ιδιαιηεπόηεηερ:
• Μόλν ηα ζεκεία ηνπ kerA είλαη ζεκεία
ηζνξξνπίαο ηνπ ζπζηήκαηνο.
• Σν ζύζηεκα δελ κπνξεί λα ζηαζεξνπνηεζεί
ζε απζαίξεην επηζπκεηό ζεκείν!
Καηά Σςνέπεια:
• Γελ έρεη λόεκα λα κηιάκε γηα
ζηαζεξνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο εθηόο
ηζνξξνπίαο.
• Γελ είλαη δπλαηόλ λα ειέγμνπκε ηέηνηνπ
είδνπο ζπζηήκαηα.
Νέα Πποζέγγιζε:
Η έλλνηα ηνπ ζεκείνπ ηζνξξνπίαο
γεληθεύεηαη από ηελ έλλνηα ηνπ
ζπλόινπ ζηόρνπ θαη ηνπ (ζρεηηθά)
αλαιινίσηνπ ζπλόινπ.

31. Γξακκηθά Κξνπζηηθά ΢πζηήκαηα
Σςμβολή ηερ Γιαηπιβήρ:
• Αλάπηπμε λέαο ζεσξίαο γηα γξακκηθά θξνπζηηθά ζπζηήκαηα πνπ ππόθεηληαη ζε
πεξηνξηζκνύο
• Γελίθεπζε ηεο έλλνηαο ηεο ηζνξξνπίαο
• Δηζαγσγή ησλ ελλνηώλ ηνπ ζπλόινπ ζηόρνπ, ηνπ ζρεηηθά αλαιινίσηνπ
ζπλόινπ θαη ηεο ζρεηηθήο επζηάζεηαο σο πξνο ζύλνιν.

32. Πάξαγσγνη Κιαζκαηηθήο Σάμεο
Μπνξνύκε λα κηιήζνπκε γηα
παξαγώγνπο ηάμεο ½?
Θα ήηαλ θαλεξά έλα
παξάδνμν λα επηρεηξήζνπκε
θάηη ηέηνην... απ’ ην νπνίν
κηα κέξα ζα πξνθύςνπλ
ρξήζηκα απνηειέζκαηα!
L’ Hospital Leibniz

33. Δπραξηζηώ