Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.
Тиротоксикоз.
Зоб Хашимото.
Лектор: к.м.н. Василь Нагібін
МЕХАНИЗМИ ПОРУШЕННЯМЕХАНИЗМИ ПОРУШЕННЯ
ЦЕНТРАЛЬНІЦЕНТРАЛЬНІ
(гіпоталамо-гіпофізарний рівень)(гіпоталамо-гіпофізарний рівен...
ГІПОТАЛАМУС:
Тироліберин
(тиротропін релізінг
гормон), медіальні
нейрони
паравентрикулярного
ядра.
ГІПОФІЗ:
Активізація че...
ГІПОТАЛАМУС:
Т3 та Т4 в комплексі з
бета рецепторами і
кофакторами блокують
промотор пре-про-
тироліберину.
Тиротропін бло...
Синтез тироїдних гормонів
Тиропероксидаза
каталізує окиснення
йоду, йодування
тирозинів у складі
тироглобуліну,
конденсацію
йодтиозинів у
тиронини
С...
Тироксидаза 2
(ізоформа
подвійної оксидази
макрофагів) надає
перекис водню для
реакцій окиснення
Натрій-іодний
симпортер
Б...
Ендемічний зоб – наслідок
дефіциту йоду в харчовому
раціоні
Вроджений гіпотиреоз
(кретинизм)
може бути наслідком
іододефіциту, або
вродженої патології
гіпоталамо-гіпофізарної
системи
Пендрін – аніонний транспортер, що переносить хлор та
бікарбонат аніон, а також йод з фолікулярної клітини до
колоїду
Хвороба Пендреда – мутація
білка пендрина, що
проявляється в першу чергу
глухотою та зміною будови
внутрішнього вуха.
Зоб ...
Транспортери в плазмі
• Тироксин-зв’язуючий глобулін (TBG)
70%
• Тироксин-зв’язуючий преальбумін
(TTR або TBPA) 10-15%
• a...
Транспорт в клітину
Monocarboxylate
transporter 8
Organic anion-
transporting
polypeptide
L-type amino acid
transporter
Спадкові порушення
транспортерів
1. Monocarboxylate transporter 8
• Allan–Herndon–Dudley syndrome
(розумова відсталість)
2...
Мутація МСТ10
Синдром блакитних пелюшок,
триптофан не всмоктується з кишок,
перетворюється на індол, що вже
всмоктується і...
Дейодинази
Дейодинази
Тиронін деіодинази
підтримують баланс
між активним та
неактивним
(ревертивним) Т3.
Тирозин деіодиназа –
від тир...
Убіквітинізація деіодинази 2
Еутироїдний патологічний синдром
(псевдодисфункція щитовидної залози)
• Клінічно значимі зміни рівня Т3 та Т4 при
відсутно...
Еутироїдний патологічний синдром
(псевдодисфункція щитовидної залози)
Мембранні рецептори
Alpha-v beta-3 – інтегрін, що зокрема є
молекулою адгезії на тромбоцитах, де він
виступає рецептором д...
ЕФЕКТИ МЕМБРАННИХ
РЕЦЕПТОРІВ
Активація Na/K АТФази та Na/H обмінника, а отже
збільшення концентрації натрію з подальшою
ак...
Ефекти
МЕМБРАННИХ РЕЦЕПТОРІВ
• Збільшення серцевого викиду
• Збільшення ЧСС
• Збільшення ЧД
• Транспорт ядерних
• рецептор...
Ядерні рецептори -Транскрипційні
фактори
ЗА ФУНКЦІЯМИ:
• Активатори транскрипції
• Інгібітори транскрипції
ЗА МЕХАНІЗМОМ Д...
Гістон-ацетилтрансферази викликають ацетилювання
гістонів, зменшення сили зв’язку гістон-ДНК, вивільнення
фрагменту ДНК і ...
Основні механізми
епігенетичних змін:
метилювання генів та
модифікація гістонів
(ацетилювання,
метилювання,
фосфорилювання...
• TR-α1 (широко експресується, а особливо в
скелетних та серцевому м’язах)
• TR-α2 (гомолог першого, що активну
експресуєт...
Як альфа так і бета рецептори належать до
транскрипційних факторів з групи “цинкові пальці”.
Потребують для виконання свої...
Деацетилювання гістонів та транскрипція
генів мішеней
ЕФЕКТИ ЯДЕРНИХ
РЕЦЕПТОРІВ
Збільшення базального рівня
метаболізму за рахунок збільшення
експресії:
• Субодиниць іонних кан...
Рефетофф синдром
Синдром
резистентності
до тироїдних
гормонів – до
100 мутацій в
THRbeta, MCT8
та інших білків
Синдроми
• Гіпотиреоз – зниження функції
• Гіпертиреоз – підвищення функції
Роберт Грейвс
(1796-1853)
Karl Adolph
von Basedow
(1799-1854)
ДИФУЗНИЙ
ТОКСИЧНИЙ ЗОБ
Аутоімунне захворювання з ураження щи...
ГІПЕРТИРЕОЗ
Аутоімунна патологія
Механізми, що спрацьовують
при тиреотоксикозі
• Забар’єрний орган (але весь, а не тільки
рецептори до...
• Тиреотропний гормон потенціює дію
Інсуліноподібного Фактору Росту
Фіброцити – клітини кістковомозкового
походження – несуть рецептори до
тиротропного гормону поза щитоподібною
залозою
Тиреотоксичний зоб і результати
GWAS
Аутоімунна патологія
Механізми, що спрацьовують
при тиреотоксикозі
• Забар’єрний орган (але весь, а не тільки
рецептори до...
“Тренування” імунологічної
толерантності
Protein tyrosine phosphatase,
non-receptor type 22
cytotoxic T-lymphocyte-
associated protein 4
Несиметрична
інактивація Х-
хромосоми створює
передумови для
подальшого
аутоімунного
захворювання
шляхом утворення
аутоіму...
ПАТОГЕНЕЗ ОФТАЛЬМОПАТІЇ
Аутоімунний тироідит
Тиреоідит Хашимото
Хакарі
Хашімото
1881-1934
Тиреоідит Хашимото
Гіпертиреозна форма –:
Стимулююча дія аутоантитіл до епітеліальних клітин
щитоподібної залози
Компенсат...
Тиреоідит Хашимото
Аутоімунна патологія
Механізми, що спрацьовують при
аутоімунному тиреоідиті Хашимото
• Забар’єрний орган (тироглобулін,
ти...
Тиреоідити та інші аутоімунні
хвороби
Аутоімунна патологія
Механізми, що спрацьовують при
аутоімунному тиреоідиті Хашимото
• Забар’єрний орган (тироглобулін,
ти...
Експериментальне
відтворення
• Введення тироглобуліну,
тиропероксидази з ад’ювантами
• Введення готових моноклональних ант...
Лікування
• ТИРОТОКСИКОЗУ:
• Хірургічне
• Медикаментозне:
Інгібітори утворення гормонів тиропероксидази та
іноді натрій-іо...
Дякую за увагуДякую за увагу
Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото
Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото
Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото
Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото

846 views

Published on

Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото, Pathophysiology of thyroid, Hashimoto disease and Graves disease.

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Патологічна фізіологія щитоподібної залози, дифузний токсичний зоб, хвороба Хашімото

  1. 1. Тиротоксикоз. Зоб Хашимото. Лектор: к.м.н. Василь Нагібін
  2. 2. МЕХАНИЗМИ ПОРУШЕННЯМЕХАНИЗМИ ПОРУШЕННЯ ЦЕНТРАЛЬНІЦЕНТРАЛЬНІ (гіпоталамо-гіпофізарний рівень)(гіпоталамо-гіпофізарний рівень) ЗАЛОЗИСТІЗАЛОЗИСТІ (безпосереднє ураження ендокринного органу)(безпосереднє ураження ендокринного органу) ПОЗАЗАЛОЗИСТІПОЗАЗАЛОЗИСТІ ((порушення транспорту гормонів, або рецепціїпорушення транспорту гормонів, або рецепції))
  3. 3. ГІПОТАЛАМУС: Тироліберин (тиротропін релізінг гормон), медіальні нейрони паравентрикулярного ядра. ГІПОФІЗ: Активізація через повільний вхід кальцію та протеінкіназу С Тиротропін, тиротропи, або тиротропоцити передньої долі
  4. 4. ГІПОТАЛАМУС: Т3 та Т4 в комплексі з бета рецепторами і кофакторами блокують промотор пре-про- тироліберину. Тиротропін блокує синтез тироліберіну через рецептори пов’язані з G-протеїном ГІПОФІЗ: Тиротропін блокується Т3 та Т4 через TR-β2 та коінгібітори
  5. 5. Синтез тироїдних гормонів
  6. 6. Тиропероксидаза каталізує окиснення йоду, йодування тирозинів у складі тироглобуліну, конденсацію йодтиозинів у тиронини СИНТЕЗ ТИРОЇДНИХ ГОРМОНІВ: Синтез та секреція тироглобуліну в колоїд у просвіт фолікула Транспорт йоду через тироцит в просвіт фолікула Захоплення йодованого тироглобуліну, лізосомальне розщеплення і вивільнення тиронинів
  7. 7. Тироксидаза 2 (ізоформа подвійної оксидази макрофагів) надає перекис водню для реакцій окиснення Натрій-іодний симпортер Більшість процесів під безпосереднім контролем тиротропіну
  8. 8. Ендемічний зоб – наслідок дефіциту йоду в харчовому раціоні
  9. 9. Вроджений гіпотиреоз (кретинизм) може бути наслідком іододефіциту, або вродженої патології гіпоталамо-гіпофізарної системи
  10. 10. Пендрін – аніонний транспортер, що переносить хлор та бікарбонат аніон, а також йод з фолікулярної клітини до колоїду
  11. 11. Хвороба Пендреда – мутація білка пендрина, що проявляється в першу чергу глухотою та зміною будови внутрішнього вуха. Зоб у 75 % хворих розвивається. Спадкове аутосомно- рецесивне захворювання 1869-1946
  12. 12. Транспортери в плазмі • Тироксин-зв’язуючий глобулін (TBG) 70% • Тироксин-зв’язуючий преальбумін (TTR або TBPA) 10-15% • albumin15-20% • вільний T4 (fT4) 0.03% • вільний T3 (fT3)0.3%
  13. 13. Транспорт в клітину Monocarboxylate transporter 8 Organic anion- transporting polypeptide L-type amino acid transporter
  14. 14. Спадкові порушення транспортерів 1. Monocarboxylate transporter 8 • Allan–Herndon–Dudley syndrome (розумова відсталість) 2. Monocarboxylate transporter 10 • Синдром блакитних пелюшок
  15. 15. Мутація МСТ10 Синдром блакитних пелюшок, триптофан не всмоктується з кишок, перетворюється на індол, що вже всмоктується і далі на індікан
  16. 16. Дейодинази
  17. 17. Дейодинази Тиронін деіодинази підтримують баланс між активним та неактивним (ревертивним) Т3. Тирозин деіодиназа – від тирозину для рециклінга йоду. Вони використовують селен Перший тип дейодинази (в усіх органах) стимулюється тироліберином та самим Т3. Велика кількість ліків здатна інгібувати його. Пригнічується при голодуванні.
  18. 18. Убіквітинізація деіодинази 2
  19. 19. Еутироїдний патологічний синдром (псевдодисфункція щитовидної залози) • Клінічно значимі зміни рівня Т3 та Т4 при відсутності ушкоджень щитоподібної залози та гіпоталамо-гіпофізарної системи. • Переважно дисфункція деіодиназ за рахунок ефектів інших захворювань (запалення, пухлини, голодування) • Проявляється підвищеною концентрацією rT3
  20. 20. Еутироїдний патологічний синдром (псевдодисфункція щитовидної залози)
  21. 21. Мембранні рецептори Alpha-v beta-3 – інтегрін, що зокрема є молекулою адгезії на тромбоцитах, де він виступає рецептором для вітронектину (білку позаклітинного матриксу)
  22. 22. ЕФЕКТИ МЕМБРАННИХ РЕЦЕПТОРІВ Активація Na/K АТФази та Na/H обмінника, а отже збільшення концентрації натрію з подальшою активацією Na/Ca обмінників і збільшенням концентрації кальцію в клітині
  23. 23. Ефекти МЕМБРАННИХ РЕЦЕПТОРІВ • Збільшення серцевого викиду • Збільшення ЧСС • Збільшення ЧД • Транспорт ядерних • рецепторів в ядро
  24. 24. Ядерні рецептори -Транскрипційні фактори ЗА ФУНКЦІЯМИ: • Активатори транскрипції • Інгібітори транскрипції ЗА МЕХАНІЗМОМ ДІЇ: • Безпосередньо контролюють зв’язування РНК- полімерази з ДНК • Опосередковано (через залучення коактиваторів або корепресорів) ЗА БУДОВОЮ ДНК-ЗВ’ЯЗУЮЧОГО ДОМЕНА: • “цинкові пальці” (ядерні рецептори) • “лейциновий зіппер” • “вилкоголові” (Forkhead), тощо. • ВСЬОГО БІЛЬШЕ 10 РОДИН. Білки, які мають ДНК-зв’язуючі домени і здатні приєднуватись до певних конкретних ділянок ДНК, регулюючи транскрипцію генів.
  25. 25. Гістон-ацетилтрансферази викликають ацетилювання гістонів, зменшення сили зв’язку гістон-ДНК, вивільнення фрагменту ДНК і збільшення транскрипції Гістон-деацетилази діють навпаки Приклади кофакторів для транскрипційних факторів
  26. 26. Основні механізми епігенетичних змін: метилювання генів та модифікація гістонів (ацетилювання, метилювання, фосфорилювання, тощо)
  27. 27. • TR-α1 (широко експресується, а особливо в скелетних та серцевому м’язах) • TR-α2 (гомолог першого, що активну експресується, але не здатен зв’язувати гормон) • TR-β1 (мозок, печіцнка, нирки) • TR-β2 (гіпоталамус та гіпофіз)
  28. 28. Як альфа так і бета рецептори належать до транскрипційних факторів з групи “цинкові пальці”. Потребують для виконання своїх функцій ретиноїдний Х рецептор, гістондеацетилазу та ряд інших кофакторів
  29. 29. Деацетилювання гістонів та транскрипція генів мішеней
  30. 30. ЕФЕКТИ ЯДЕРНИХ РЕЦЕПТОРІВ Збільшення базального рівня метаболізму за рахунок збільшення експресії: • Субодиниць іонних каналів (Na/k, Na/H, Na/Ca) • Ферментів дихального ланцюга • Факторів росту та їх рецепторів (IGF, TGF, FGF тощо). • Більше сотні генів-мішеней Посилює ріст та розвиток (зокрема мозку)
  31. 31. Рефетофф синдром Синдром резистентності до тироїдних гормонів – до 100 мутацій в THRbeta, MCT8 та інших білків
  32. 32. Синдроми • Гіпотиреоз – зниження функції • Гіпертиреоз – підвищення функції
  33. 33. Роберт Грейвс (1796-1853) Karl Adolph von Basedow (1799-1854) ДИФУЗНИЙ ТОКСИЧНИЙ ЗОБ Аутоімунне захворювання з ураження щитоподібної залози, її збільшенням, що супроводжується тиротоксикозом
  34. 34. ГІПЕРТИРЕОЗ
  35. 35. Аутоімунна патологія Механізми, що спрацьовують при тиреотоксикозі • Забар’єрний орган (але весь, а не тільки рецептори до TSH) • Рецептори до TSH не є забар’єрними
  36. 36. • Тиреотропний гормон потенціює дію Інсуліноподібного Фактору Росту
  37. 37. Фіброцити – клітини кістковомозкового походження – несуть рецептори до тиротропного гормону поза щитоподібною залозою
  38. 38. Тиреотоксичний зоб і результати GWAS
  39. 39. Аутоімунна патологія Механізми, що спрацьовують при тиреотоксикозі • Забар’єрний орган (але весь, а не тільки рецептори до TSH) • Перехресні антигени (Yersinia enterocolitica) • Спадкова схильність через поліморфізми генів, які регулюють імунну систему: • Надмірна презентація одних антигенів, а не інших (DR3 HLA) • Пригнічення Т-супресорів (PTPN22) • Активація Т-хелперів (CTLA 4)
  40. 40. “Тренування” імунологічної толерантності
  41. 41. Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22
  42. 42. cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4
  43. 43. Несиметрична інактивація Х- хромосоми створює передумови для подальшого аутоімунного захворювання шляхом утворення аутоімунних клонів Т лімфоцитів, що призводить до частішого виникнення тиротоксикозу у жінок
  44. 44. ПАТОГЕНЕЗ ОФТАЛЬМОПАТІЇ
  45. 45. Аутоімунний тироідит
  46. 46. Тиреоідит Хашимото Хакарі Хашімото 1881-1934
  47. 47. Тиреоідит Хашимото Гіпертиреозна форма –: Стимулююча дія аутоантитіл до епітеліальних клітин щитоподібної залози Компенсаторне виділення надлишку гормону тиреоцитами, що залишились Вплив аутоантитіл до рецепторів тиреотропного гормону Еутиреозна форма Гіпотиреозна форма Наслідок руйнування більшої частини тироцитів аутоантитілами до тироглобуліну та тиропероксидази
  48. 48. Тиреоідит Хашимото
  49. 49. Аутоімунна патологія Механізми, що спрацьовують при аутоімунному тиреоідиті Хашимото • Забар’єрний орган (тироглобулін, тиропероксидаза, тиротропні рецептори) • Перехресні антигени
  50. 50. Тиреоідити та інші аутоімунні хвороби
  51. 51. Аутоімунна патологія Механізми, що спрацьовують при аутоімунному тиреоідиті Хашимото • Забар’єрний орган (тироглобулін, тиропероксидаза, тиротропні рецептори) • Перехресні антигени • Спадкова схильність через поліморфізми генів, які регулюють імунну систему: • Надмірна презентація одних антигенів, а не інших (DR3 HLA) • Пригнічення Т-супресорів (PTPN22) • Активація Т-хелперів (CTLA 4)
  52. 52. Експериментальне відтворення • Введення тироглобуліну, тиропероксидази з ад’ювантами • Введення готових моноклональних антитіл (наприклад, стимулюючих) • Хімічні інгібітори тиропероксидази (мерказоліл) • Хімічні й механічні порушення гемато-тироїдного бар’єру • Thyroid Stimulating Hormone (TSH) Ab-3, Mouse Monoclonal Antibody • THRB Human Protein, Ligand Binding Domain
  53. 53. Лікування • ТИРОТОКСИКОЗУ: • Хірургічне • Медикаментозне: Інгібітори утворення гормонів тиропероксидази та іноді натрій-іодного симпортеру (мерказоліл, карбімазол), бетаблокатори (бо їх ефект потенціюється Т3, Т4), нестероїдні та стероїдні протизапальні • Йод 131 – радіоактивний ізотоп • ГІПОТИРЕОЗУ: • Замісна терапія гормонами
  54. 54. Дякую за увагуДякую за увагу

×