Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Pathophysiology of lipid metabolism


Published on

prepared by M.D., PhD Marta R. Gerasymchuk
Department of Pathophysiology
Ivano-Frankivsk National
Medical University

Pathophysiology of lipid metabolism

  1. 1. IIvvaannoo--FFrraannkkiivvsskk NNaattiioonnaall MMeeddiiccaall UUnniivveerrssiittyy
  2. 2. 11.. RReegguullaattiioonn ooff lliippiidd mmeettaabboolliissmm.. 22.. CCllaasssseess ooff lliippoopprrootteeiinnss.. 33.. HHyyppeerrlliippiiddeemmiiaass.. 44.. AAtthheerroosscclleerroossiiss.. 55.. CCoommpplliiccaattiioonnss ooff aatthheerroosscclleerroossiiss.. 66.. OObbeessiittyy 77.. GGeenneettiicc ddiissoorrddeerrss 88.. FFaatt--ssoolluubbllee vviittaammiinnss
  3. 3. AAtthheerroosscclleerroossiiss –– eexxcceeppttiioonnaallllyy wwiiddeesspprreeaadd ddiisseeaassee.. OOnn ddaattaa WWHHOO,, mmoorrttaalliittyy ooff tthhee ppaattiieennttss iinn tthhee aaggee 3355--4444 yyeeaarrss ffoorr ddaammaaggeess ooff hheeaarrtt aanndd vveesssseellss ccoonnnneecctteedd wwiitthh aatthheerroosscclleerroossiiss,, iinnccrreeaasseedd llaatteellyy bbyy 6600%%.. TThhee kknnoowwlleeddggee ooff tthhee rreeaassoonnss aanndd mmeecchhaanniissmmss ooff aatthheerroosscclleerroossiiss ddeevveellooppmmeenntt iiss nneecceessssaarryy ffoorr tthhee ddooccttoorrss ooff vvaarriioouuss pprrooffeessssiioonn ffoorr pprroopphhyyllaaxxiiss aanndd ttrreeaattmmeenntt ooff tthhiiss ddiisseeaassee.. AAccccoorrddiinngg ttoo mmooddeerrnn nnoottiioonnss,, mmaaiinn eettiioollooggiiccaall ffaaccttoorrss ooff aatthheerroosscclleerroossiiss iiss ddyysslliippoopprrootteeiinneemmiiaa aanndd iinnccrreeaasseedd ppeerrmmeeaabbiilliittyy aarrtteerriiaall wwaallll ffoorr lliippoopprrootteeiinnss..
  4. 4. MMeettaabboolliicc RRaattee -- tthe amount of energy liberated per unit of time. The amount of energy liberated by the catabolism of food in the body is the same as the amount liberated when food is burned outside the body. The energy liberated by catabolic processes in the body is used for maintaining body functions, digesting and metabolizing food, thermoregulation, and physical activity. It appears as external work, heat, and energy storage: = + + EENNEERRGGYY OOUUTTPPUUTT EEXXTTEERRNNAALL WWOORRKK EENNEERRGGYY SSTTOORRAAGGEE Isotonic muscle contractions perform work at a peak efficiency approximating 50%: = / HHEEAATT WWOORRKK DDOONNEE TTOOTTAALL EENNEERRGGYY EEXXPPEENNDDEEDD EEFFFFIICCIIEENNCCYY CCaalloorriieess TThhee ssttaannddaarrdd uunniitt ooff hheeaatt eenneerrggyy iiss tthhee ccaalloorriiee ((ccaall)),, ddeeffiinneedd aass tthhee aammoouunntt ooff hheeaatt eenneerrggyy nneecceessssaarryy ttoo rraaiissee tthhee tteemmppeerraattuurree ooff 11 gg ooff wwaatteerr 11 ddeeggrreeee,, ffrroomm 1155 °°CC ttoo 1166 °°CC.. TThhiiss uunniitt iiss aallssoo ccaalllleedd tthhee ggrraamm ccaalloorriiee,, ssmmaallll ccaalloorriiee,, oorr ssttaannddaarrdd ccaalloorriiee.. TThhee uunniitt ccoommmmoonnllyy uusseedd iinn pphhyyssiioollooggyy aanndd mmeeddiicciinnee iiss tthhee CCaalloorriiee ((kkiillooccaalloorriiee;; kkccaall)),, wwhhiicchh eeqquuaallss 11000000 ccaall..
  5. 5. MMeeaassuurriinngg tthhee MMeettaabboolliicc RRaattee IInn ddeetteerrmmiinniinngg tthhee mmeettaabboolliicc rraattee,, OO22 ccoonnssuummppttiioonn iiss uussuuaallllyy mmeeaassuurreedd wwiitthh ssoommee ffoorrmm ooff ooxxyyggeenn--ffiilllleedd ssppiirroommeetteerr aanndd aa CCOO22--aabbssoorrbbiinngg ssyysstteemm.. TThhee ssppiirroommeetteerr bbeellll iiss ccoonnnneecctteedd ttoo aa ppeenn tthhaatt wwrriitteess oonn aa rroottaattiinngg ddrruumm aass tthhee bbeellll mmoovveess uupp aanndd ddoowwnn.. TThhee ssllooppee ooff aa lliinnee jjooiinniinngg tthhee eennddss ooff eeaacchh ooff tthhee ssppiirroommeetteerr eexxccuurrssiioonnss iiss pprrooppoorrttiioonnaattee ttoo tthhee OO22 ccoonnssuummppttiioonn.. TThhee aammoouunntt ooff OO22 ((iinn mmiilllliilliitteerrss)) ccoonnssuummeedd ppeerr uunniitt ooff ttiimmee iiss ccoorrrreecctteedd ttoo ssttaannddaarrdd tteemmppeerraattuurree aanndd pprreessssuurree aanndd tthheenn ccoonnvveerrtteedd ttoo eenneerrggyy pprroodduuccttiioonn bbyy mmuullttiippllyyiinngg bbyy 44..8822 kkccaall//LL ooff OO22 ccoonnssuummeedd..
  6. 6. • The metabolic rate determined at rreesstt iinn aa rroooomm aatt aa ccoommffoorrttaabbllee tteemmppeerraattuurree iinn tthhee tthheerrmmoonneeuuttrraall zzoonnee 1122--1144 hhoouurrss aafftteerr tthhee llaasstt mmeeaall iiss ccaalllleedd tthhee bbaassaall mmeettaabboolliicc rraattee ((BBMMRR)).. • TThhiiss vvaalluuee ffaallllss aabboouutt 1100%% dduurriinngg sslleeeepp aanndd uupp ttoo 4400%% dduurriinngg pprroolloonnggeedd ssttaarrvvaattiioonn.. TThhee rraattee dduurriinngg nnoorrmmaall ddaayyttiimmee aaccttiivviittiieess iiss,, ooff ccoouurrssee,, hhiigghheerr tthhaann tthhee BBMMRR bbeeccaauussee ooff mmuussccuullaarr aaccttiivviittyy aanndd ffoooodd iinnttaakkee.. • TThhee mmaaxxiimmuumm mmeettaabboolliicc rraattee rreeaacchheedd dduurriinngg eexxeerrcciissee iiss oofftteenn ssaaiidd ttoo bbee tteenn ttiimmeess tthhee BBMMRR,, bbuutt ttrraaiinneedd aatthhlleetteess ccaann iinnccrreeaassee tthheeiirr mmeettaabboolliicc rraattee aass mmuucchh aass 2200--ffoolldd.. • TThhee BBMMRR ooff aa mmaann ooff aavveerraaggee ssiizzee iiss aabboouutt 22000000 kkccaall//dd..
  7. 7. SStteerroollss ((steroid hormones & cholesterol)) PPhhoosspphhoolliippiiddss aanndd LLiippiiddss FFaattttyy aacciiddss aanndd tthheeiirr ddeerriivvaattiivveess SSaattuurraatteedd ((nnoo ddoouubbllee bboonnddss)) rreellaatteedd ccoommppoouunnddss NNeeuuttrraall ffaattss ((ttrriiggllyycceerriiddeess)) UUnnssaattuurraatteedd ((ddeehhyyddrrooggeennaatteedd,, wwiitthh vvaarriioouuss nnuummbbeerrss ooff ddoouubbllee bboonnddss))
  8. 8. Lipoprotein Composition (%) Size (nm) Protein Free Cholesterol Cholesteryl Esters Triglyceride Phospholipid Origin CChhyylloommiiccrroonnss 75- 1000 2 2 3 90 3 Intestine CChhyylloommiiccrroonn rreemmnnaannttss 30-80 . . . . . . . . . . . . . . . Capillaries VVeerryy llooww ddeennssiittyy lliippoopprrootteeiinnss 30-80 8 4 16 55 17 Liver and intestine ((VVLLDDLL)) IInntteerrmmeeddiiaattee-- ddeennssiittyy lliippoopprrootteeiinnss ((IIDDLL)) 25-40 10 5 25 40 20 VLDL LLooww--ddeennssiittyy lliippoopprrootteeiinnss ((LLDDLL)) 20 20 7 46 6 21 IDL HHiigghh--ddeennssiittyy lliippoopprrootteeiinnss ((HHDDLL)) 7.5-10 50 4 16 5 25 Liver and intestine
  9. 9.  Transports diet-derived triglyceride (TG) in the blood  Composition: (1) Protein (2%); (2) TG (87%); (3) Cholesterol (CH;3%); (4) Phospholipid (8%)  Synthesized in intestinal epithelium (1) Requires apolipoprotein (apo) B-48 for assembly and secretion (2) Nascent chylomicrons in the circulation obtain apo C-Il and apo E from high density lipoprotein (HDL)  Absent during fasting  If increased, it forms a creamy supranate. • 1) Test tube must be left upright in a refrigerator overnight, • 2) Chylomicron floats on top of plasma because it has very little protein (low density).  Source of fatty acids and glycerol • Used to synthesize TG in the liver and adipose  Hydrolysis by capillary lipoprotein lipase (CPL) leaves a chylomicron remnant, • Chylomicron remnants arc removed by apo E receptors in the liver.
  10. 10. Lipoprotein Functions Apoproteins Functions Chylomicrons Transport dietary triglyceride and cholesterol from intestine to tissues apoB-48 apoC-II apoE Secreted by intestine Activates lipoprotein lipase Uptake of remnants by the liver VLDL Transports triglyceride from liver to tissues apoB-100 apoC-II apoE Secreted by liver Activates lipoprotein lipase Uptake of remnants (IDL) by liver IDL (VLDL remnants) Picks up cholesterol from HDL to become LDL Picked up by liver apoE apoB-100 Uptake by liver LDL Delivers cholesterol into cells ApoB-100 Uptake by liver and other tissues via LDL receptor (apoB-100 receptor) HDL Picks up cholesterol accumulating in blood vessels Delivers cholesterol to liver and steroidogenic tissues via scavenger receptor (SR-B1) Shuttles apoC-II and apoE in blood apoA-1 Activates lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) to produce cholesterol esters
  11. 11.  Transports liver-synthesized TG in the blood - Requires apolipoprotein B-100 for assembly and secretion  Composition: • (1) Protein (9%); (2) TG (55%); (3) CH (17%); (4) Phospholipid (19%).  Source of fatty acids and glycerol • 1) Used to synthesize TG in the adipose tissue • 2) Hydrolysis by CPL produces intermediate-density lipoprotein (IDL) and low density lipoprotein (LDL). • 3) Some of the IDL is removed from blood by apo E receptors in the liver.  Cholesterol ester transport protein (CETP) (1) Transfers CH from HDL to VLDL; (2) Transfers TG from VLDL to HDL; (3) An increase in VLDL always causes a decrease in HDL-CH.  If increased, it forms a creamy infranate. • Note that the protein is greater in VLDL than in chylomicrons, so it sinks rather than floats in plasma.  TG levels • (1) Optimal level < 150 mg/dL • (2) Borderline high level 150 to 199 mg/dL • (3) High level 200 to 499 mg/dL, • (4) Very high level > 500 mg/dL
  12. 12.  TTrraannssppoorrttss cchhoolleesstteerrooll iinn tthhee bblloooodd  DDeerriivveess ffrroomm ccoonnttiinnuueedd hhyyddrroollyyssiiss ooff IIDDLL bbyy CCPPLL  RReemmoovveedd ffrroomm bblloooodd bbyy LLDDLL rreecceeppttoorrss iinn ppeerriipphheerraall ttiissssuuee  CCoommppoossiittiioonn:: 11)) PPrrootteeiinn ((2222%%));; 22)) TTGG ((1100%%));; CCHH ((4477%%));; ((44)) PPhhoosspphhoolliippiidd ((2211%%))  CCaallccuullaatteedd LLDDLL == CCHH -- HHDDLL -- TTGG//55 11)) PPrreesseennccee ooff cchhyylloommiiccrroonnss ffaallsseellyy lloowweerrss ccaallccuullaatteedd LLDDLL bbyy iinnccrreeaassiinngg ddiieett--ddeerriivveedd ttrriiggllyycceerriiddee;; hheennccee,, ffaassttiinngg iiss rreeqquuiirreedd ffoorr aann aaccccuurraattee ccaallccuullaatteedd LLDDLL.. 22)) TToo rreedduuccee tthhee cchhaannccee ffoorr aa ffaallsseellyy llooww ccaallccuullaatteedd LLDDLL,, LLDDLL iiss ddiirreeccttllyy mmeeaassuurreedd iiff tthhee sseerruumm TTGG >> 440000 mmgg//ddLL..  FFuunnccttiioonnss ooff cchhoolleesstteerrooll:: 1) Component of the cell membrane. 2) Synthesis of vitamin D, adrenal cortex hormones, bile salts and acids.  RRaannggeess ooff LLDDLL:: 11)) OOppttiimmaall lleevveell << 110000 mmgg//ddLL.. • RRiisskk ffoorr ccoorroonnaarryy hheeaarrtt ddiisseeaassee ((CCHHDD)) mmaarrkkeeddllyy rreedduucceedd 22)) NNeeaarr ooppttiimmaall lleevveell iiss 110000 ttoo 112299 mmgg//ddLL.. 3)) BBoorrddeerrlliinnee hhiigghh lleevveell iiss 11300 ttoo 115599 mmgg//ddLL.. 44)) HHiigghh lleevveell iiss 116600 ttoo 118899 mmgg//ddLL.. 55)) VVeerryy hhiigghh lleevveell >> 119900 mmgg//ddLL.. • GGrreeaatteesstt rriisskk ffoorr CCHHDD  FFaassttiinngg iiss nnoott rreeqquuiirreedd ffoorr aann aaccccuurraattee sseerruumm CCHH.. •• NNoottee tthhaatt tthhee CCHH ccoonntteenntt iinn cchhyylloommiiccrroonnss iiss <<3%%;; hheennccee,, ffaassttiinngg ddooeess nnoott hhaavvee aa mmeeddiiccaallllyy ssiiggnniiffiiccaanntt eeffffeecctt oonn tthhee sseerruumm lleevveell..
  13. 13.  “Good cholesterol” • Increased by exercise, wine, estrogen  Composition: 1) Protein (50%); 2) TG (3%; unless VLDL is increased); 3) CH (20%); 4) Phospholipid (27%)  Synthesized by the liver and small intestine  Functions of HDL 1) Source of apolipoproteins for other lipoprotein fractions 2) Removes cholesterol from atherosclerotic plaques a) Delivers CH from peripheral tissue to the liver b) CH is either excreted into bile or converted into bile acids/salts.  Measured in the laboratory as HDL-CH 1) Inverse association of levels of HDL-CH and incidence and prevalence of CHD 2) Decreased if VLDL is increased 3) Ranges of HDL-CH  (a) High level (optimal) ≥ 60 g/dL  (b) Low level (suboptimal) < 40 mg/dL 4) Fasting is not required for an accurate serum HDL-CH.  Same reason as for serum CH.
  14. 14. • In the body, fatty acids aarree bbrrookkeenn ddoowwnn ttoo aacceettyyll--CCooAA,, wwhhiicchh eenntteerrss tthhee cciittrriicc aacciidd ccyyccllee.. • TThhee mmaaiinn bbrreeaakkddoowwnn ooccccuurrss iinn tthhee mmiittoocchhoonnddrriiaa bbyy ββ--ooxxiiddaattiioonn.. • FFaattttyy aacciidd ooxxiiddaattiioonn bbeeggiinnss wwiitthh aaccttiivvaattiioonn ooff tthhee ffaattttyy aacciidd,, aa rreeaaccttiioonn tthhaatt ooccccuurrss bbootthh iinnssiiddee aanndd oouuttssiiddee tthhee mmiittoocchhoonnddrriiaa.. • MMeeddiiuumm-- aanndd sshhoorrtt--cchhaaiinn ffaattttyy aacciiddss ccaann eenntteerr tthhee mmiittoocchhoonnddrriiaa wwiitthhoouutt ddiiffffiiccuullttyy,, bbuutt lloonngg--cchhaaiinn ffaattttyy aacciiddss mmuusstt bbee bboouunndd ttoo ccaarrnniittiinnee iinn eesstteerr lliinnkkaaggee bbeeffoorree tthheeyy ccaann ccrroossss tthhee iinnnneerr mmiittoocchhoonnddrriiaall mmeemmbbrraannee.. • CCaarrnniittiinnee iiss ββ--hhyyddrrooxxyy--γγ--ttrriimmeetthhyyllaammmmoonniiuumm bbuuttyyrraattee,, aanndd iitt iiss ssyynntthheessiizzeedd iinn tthhee bbooddyy ffrroomm llyyssiinnee aanndd mmeetthhiioonniinnee.. • AA ttrraannssllooccaassee mmoovveess tthhee ffaattttyy aacciidd--ccaarrnniittiinnee eesstteerr iinnttoo tthhee mmaattrriixx ssppaaccee iinn eexxcchhaannggee ffoorr ffrreeee ccaarrnniittiinnee.. • IInn tthhee mmaattrriixx ssppaaccee,, tthhee eesstteerr iiss hhyyddrroollyyzzeedd,, mmaakkiinngg tthhee aaccttiivvaatteedd ffaattttyy aacciidd mmoolleeccuullee aavvaaiillaabbllee ffoorr ββ--ooxxiiddaattiioonn aanndd pprroovviiddiinngg ffrreeee ccaarrnniittiinnee ffoorr ffuurrtthheerr eexxcchhaannggee.. • ββ--OOxxiiddaattiioonn pprroocceeeeddss bbyy sseerriiaall rreemmoovvaall ooff ttwwoo ccaarrbboonn ffrraaggmmeennttss ffrroomm tthhee ffaattttyy aacciidd.. TThhee eenneerrggyy yyiieelldd ooff tthhiiss pprroocceessss iiss llaarrggee..
  15. 15. • Deficient β-oxidation of ffaattttyy aacciiddss ccaann bbee pprroodduucceedd bbyy ccaarrnniittiinnee ddeeffiicciieennccyy oorr ggeenneettiicc ddeeffeeccttss iinn tthhee ttrraannssllooccaassee oorr ootthheerr eennzzyymmeess iinnvvoollvveedd iinn tthhee ttrraannssffeerr ooff lloonngg--cchhaaiinn ffaattttyy aacciiddss iinnttoo tthhee mmiittoocchhoonnddrriiaa.. • TThhiiss ccaauusseess ccaarrddiioommyyooppaatthhyy.. • IInn aaddddiittiioonn,, iitt ccaauusseess hhyyppookkeettoonneemmiicc hhyyppooggllyycceemmiiaa wwiitthh ccoommaa,, aa sseerriioouuss aanndd oofftteenn ffaattaall ccoonnddiittiioonn ttrriiggggeerreedd bbyy ffaassttiinngg,, iinn wwhhiicchh gglluuccoossee ssttoorreess aarree uusseedd uupp bbeeccaauussee ooff tthhee llaacckk ooff ffaattttyy aacciidd ooxxiiddaattiioonn ttoo pprroovviiddee eenneerrggyy,, aanndd kkeettoonnee bbooddiieess aarree nnoott ffoorrmmeedd iinn nnoorrmmaall aammoouunnttss bbeeccaauussee ooff tthhee llaacckk ooff aaddeeqquuaattee CCooAA iinn tthhee lliivveerr..
  16. 16.  In many tissues, aacceettyyll--CCooAA uunniittss condense to ffoorrmm aacceettooaacceettyyll--CCooAA.  In the lliivveerr, which (unlike other tissues) ccoonnttaaiinnss aa ddeeaaccyyllaassee, free aceto-acetate is formed.  This ββ--kkeettoo aacciidd is converted to ββ--hhyyddrrooxxyybbuuttyyrraattee and aacceettoonnee, and because these compounds are metabolized with difficulty in the liver, they diffuse into the circulation.  AAcceettooaacceettaattee is also formed in the liver via the formation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, and this pathway is quantitatively more important than deacylation.  AAcceettooaacceettaattee, ββ--hhyyddrrooxxyybbuuttyyrraattee, and aacceettoonnee are called kkeettoonnee bbooddiieess ((KKBB)).  Tissues other than liver transfer CoA from succinyl-CoA to acetoacetate and metabolize the "active" acetoacetate to CO2 and H2O via the citric acid cycle. There are also other pathways whereby ketone bodies are metabolized.  AAcceettoonnee is discharged in the urine and expired air.  The normal blood ketone level in humans is low (about 1 mg/dL) and less than 1 mg is excreted per 24 hours, because the ketones are normally metabolized as rapidly as they are formed. However, if the eennttrryy ooff aacceettyyll--CCooAA iinnttoo tthhee cciittrriicc aacciidd ccyyccllee iiss ddeepprreesssseedd because of a ddeeccrreeaasseedd ssuuppppllyy ooff tthhee pprroodduuccttss ooff gglluuccoossee mmeettaabboolliissmm, or if the entry does not increase when the supply of acetyl-CoA increases, acetyl-CoA accumulates, the rate of condensation to acetoacetyl-CoA increases, and mmoorree aacceettooaacceettaattee iiss ffoorrmmeedd iinn tthhee lliivveerr.  The ability of the tissues to ooxxiiddiizzee tthhee kkeettoonneess is soon exceeded, and they accumulate in the bloodstream (ketosis).   KKBB iinn uurriinnee  AAcceettoonnee bbrreeaatthh KKEETTOONNUURRIIAA  KKBB iinn tthhee bblloooodd KKEETTOONNEEMMIIAA  ppHH -- AAcciiddoossiiss DDeehhyyddrraa-- ttaattiioonn AArree oossmmoottiicc!!
  17. 17. HHiigghh--ffaatt mmeeaall 8800 gg TTGGss rreeccoommmmeennddeedd ddaaiillyy TT mmaaxx GG BBiillee ((lliivveerr)) PPaannccrreeaattiicc lliippaassee CCoolliippaassee ((pprrootteeccttss lliippaassee ffrroomm tthhee bbiillee)) MMOONNOOGGLLIICCEERRIIDDEE 22 –– MMGG ++ 22 FFAA IINNTTEESSTTIINNEE TTGG CCHHYYLLOOMMIICCRROO NNSS LLYYMMPP HH Via thoracic duct CCaann’’tt ppaassss mmeemmbbrraannee bbyy tthheeyy oowwnn,, tthheeyy nneeeedd bbee ddiivviiddeedd bbyy bbrreeaakkddoowwnn BBlloooodd ssttrreeaamm SStteeaattoorrrrhheeaa –– FFaattttyy ssttooooll ((66%% ooff ffaattss))
  18. 18.  AAtthheerroosscclleerroossiiss iiss aa ffoorrmm ooff aarrtteerriioosscclleerroossiiss iinn wwhhiicchh tthhiicckkeenniinngg aanndd hhaarrddeenniinngg ooff tthhee vveesssseell aarree ccaauusseedd bbyy tthhee aaccccuummuullaattiioonn ooff lliippiidd--llaaddeenn mmaaccrroopphhaaggeess wwiitthhiinn tthhee aarrtteerriiaall wwaallll,, wwhhiicchh lleeaaddss ttoo tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff aa lleessiioonn ccaalllleedd aa ppllaaqquuee..  AAtthheerroosscclleerroossiiss iiss not a single disease bbuutt rraatthheerr aa ppaatthhoollooggiicc pprroocceessss tthhaatt ccaann aaffffeecctt vvaassccuullaarr ssyysstteemmss tthhrroouugghhoouutt tthhee bbooddyy,, rreessuullttiinngg iinn iisscchheemmiicc ssyynnddrroommeess tthhaatt ccaann vvaarryy wwiiddeellyy iinn tthheeiirr sseevveerriittyy aanndd cclliinniiccaall mmaanniiffeessttaattiioonnss..  IItt iiss tthhee lleeaaddiinngg ccoonnttrriibbuuttoorr ttoo ccoorroonnaarryy aarrtteerryy aanndd cceerreebbrroovvaassccuullaarr ddiisseeaassee..
  19. 19. Hatiay, a male Egyptian scribe who lived during the New Kingdom (1570-1293 BCE), enters the CT scanner. [The Lancet ] Evidence of carotid artery disease in Hatiay • AAnndd yyeett aanncciieenntt ppeeooppllee ooff EEggyypptt,, PPeerruu,, ssoouutthhwweesstt AAmmeerriiccaa,, aanndd AAllaasskkaa ccoommmmoonnllyy ssuuffffeerreedd ffrroomm hhaarrddeenneedd aarrtteerriieess,, ttoooo.. UUssiinngg CCTT ssccaannss,, rreesseeaarrcchheerrss eexxaammiinneedd tthhee rreemmaaiinniinngg aarrtteerriieess ooff 113377 mmuummmmiieess,, aanndd ffoouunndd ssiiggnnss ooff pprroobbaabbllee oorr ddeeffiinniittee aatthheerroosscclleerroossiiss iinn 3344 % ooff tthheemm.. TThhee mmuummmmiiffiieedd EEggyyppttiiaannss,, wweerree lliikkeellyy ttoo hhaavvee bbeeeenn wweeaalltthhyy,, aanndd tthheerreeffoorree pprroobbaabbllyy ccoonnssuummeedd aa lloott ooff ssaattuurraatteedd ffaatt.. TThhiiss iiss iinn ffaacctt nnoott tthhee ffiirrsstt ttiimmee tthhaatt hhaarrddeenneedd aarrtteerriieess wweerree iiddeennttiiffiieedd iinn EEggyyppttiiaann mmuummmmiieess.. AAnndd yyeett tthhee UUnnaannggaannss,, ooff tthhee AAlluueettiiaann IIssllaannddss iinn AAllaasskkaa,, ssuubbssiisstteedd aallmmoosstt eennttiirreellyy oonn mmaarriinnee lliiffee.. TThheeyy,, aanndd tthhee ootthheerr mmuummmmiieess,, wweerree pprreesseerrvveedd nnaattuurraallllyy tthhrroouugghh cclliimmaattee ffaaccttoorrss,, nnoott bbeeccaauussee tthheeyy hhaadd aattttaaiinneedd aannyy ssppeecciiaall ssttaattuuss tthhaatt wwoouulldd hhaavvee pprriivviilleeggeedd tthheemm wwiitthh eexxttrraa--rriicchh ffooooddss.. BBuutt tthhaatt aanncciieenntt ppeeooppllee,, ttoooo,, hhaadd ccaallcciiffiieedd aarrtteerriieess,, ""ssuuggggeessttss tthhaatt tthhee ddiisseeaassee iiss aann iinnhheerreenntt ccoommppoonneenntt ooff hhuummaann aaggiinngg aanndd nnoott nneecceessssaarriillyy aassssoocciiaatteedd wwiitthh aannyy ssppeecciiffiicc ddiieett oorr lliiffeessttyyllee.."" IInnddeeeedd,, tthhee mmuummmmiieess wwiitthh ssiiggnnss ooff ccaallcciiffiiccaattiioonn tteennddeedd ttoo bbee oollddeerr,, oorr wwhhaatt iinn tthhoossee ddaayyss ccoouunntteedd aass aaggee:: tthheeyy ddiieedd aatt aarroouunndd 4433 yyeeaarrss aass ooppppoosseedd ttoo 3322.. FFoorr eeaacchh ddeeccaaddee ooff lliiffee tthhee mmuummmmiieess ssuurrvviivveedd bbeeffoorree bbeeiinngg mmuummmmiiffiieedd,, tthhee rriisskk ooff sseevveerree aatthheerroosscclleerroossiiss iinnccrreeaasseedd bbyy 6699 ppeerrcceenntt..
  20. 20. •Role of blood monocytes. Though blood monocytes do not possess receptors for normal LDL, LDL does appear in the monocyte cytoplasm to form foam cell. Plasma LDL on entry into the intima undergoes oxidation. The ‘oxidised LDL’ formed in the intima performs the following all-important functions on monocytes and endothelium: •For monocytes: Oxidised LDL acts to attract, proliferate, immobilise and activate them as well as is readily taken up by scavenger receptor on the monocyte to transform it to a lipid-laden foam cell. •For endothelium: Oxidised LDL is cytotoxic. •Death of foam cell by apoptosis releases lipid to form lipid core of plaque.
  21. 21. PPAATTHHOOPPHHYYSSIIOOLLOOGGYY OOnnccee iinnjjuurryy hhaass ooccccuurrrreedd,, eennddootthheelliiaall ddyyssffuunnccttiioonn aanndd iinnffllaammmmaattiioonn lleeaadd ttoo tthhee ffoolllloowwiinngg ppaatthhoopphhyyssiioollooggiicc eevveennttss:: • 11.. IInnjjuurreedd eennddootthheelliiaall cceellllss bbeeccoommee iinnffllaammeedd aanndd ccaannnnoott mmaakkee nnoorrmmaall aammoouunnttss ooff aannttiitthhrroommbboottiicc aanndd vvaassooddiillaattiinngg ccyyttookkiinneess.. • 22.. NNuummeerroouuss iinnffllaammmmaattoorryy ccyyttookkiinneess aarree rreelleeaasseedd,, iinncclluuddiinngg ttuummoorr nneeccrroossiiss ffaaccttoorr--aallpphhaa ((TTNNFF--αα)),, iinntteerrffeerroonnggaammmmaa ((IIFFNN--γγ)),, iinntteerrlleeuukkiinn--11 ((IILL--11)),, ttooxxiicc ooxxyyggeenn rraaddiiccaallss,, aanndd hheeaatt sshhoocckk pprrootteeiinnss.. • 33.. MMaaccrroopphhaaggeess aaddhheerree ttoo iinnjjuurreedd eennddootthheelliiuumm bbyy wwaayy ooff aaddhheessiioonn mmoolleeccuulleess,, ssuucchh aass vvaassccuullaarr cceellll aaddhheessiioonn mmoolleeccuullee--11 ((VVCCAAMM--11)).. • 44.. TThheessee mmaaccrroopphhaaggeess tthheenn rreelleeaassee eennzzyymmeess aanndd ttooxxiicc ooxxyyggeenn rraaddiiccaallss tthhaatt ccrreeaattee ooxxiiddaattiivvee ssttrreessss,, ooxxiiddiizzee LLDDLL,, aanndd ffuurrtthheerr iinnjjuurree tthhee vveesssseell wwaallll.. • 55.. GGrroowwtthh ffaaccttoorrss aallssoo aarree rreelleeaasseedd,, iinncclluuddiinngg aannggiiootteennssiinn IIII,, ffiibbrroobbllaasstt ggrroowwtthh ffaaccttoorr,, aanndd ppllaatteelleett--ddeerriivveedd ggrroowwtthh ffaaccttoorr,, wwhhiicchh ssttiimmuullaattee ssmmooootthh mmuussccllee cceellll pprroolliiffeerraattiioonn iinn tthhee aaffffeecctteedd vveesssseell..
  22. 22. Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126. Macrophages play main role: 1. They have “scavenger”- receptors so cholesterol comes in macrophage only due to concentration difference. 2. They can accumulate a lot of Chl inside (this process is controlled by HDLP only) 3. Changed LDLP stimulate macrophages activity
  23. 23. Fatty-Streak Formation in Atherosclerosis Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126.
  24. 24. Formation of an Advanced, Complicated Lesion in Atherosclerosis Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126.
  25. 25. Cholesterol and lisosomal enzymes irritates intimae (because they are the alien bodies) Excreation of proliferation factors by macrophages, еndotheliocytes, lymphocytes, thrombocytes SMC migration in intimae and active proliferation collagen and elastin (capsule for Cholesterol and injured vessel wall isolation)
  26. 26. 44 ssttaaggee -- CCOOMMPPLLIICCAATTIIOONNSS 1. THROMBOSIS (due to endothelium damage) 2. Ulceration (necrosis of and releasing of lisosomal enzymes causes damage of plaque wall) 3. Calcinations (deposit of insoluble calcium salts)
  27. 27. LDL Particles Promote Atherogenesis