Молекулярний патогенез хвороби Альцгеймера, результати GWAS, molecular pathogenesis of Alzheimer's disease, GWAS results.

1. Хвороба
Альцгеймера
Лектор: Василь Нагібін,
к.м.н., старший науковий
співробітник

2. Алоїс Альцгеймер
(1864-1915)
Еміль Крепелін
(1856-1926)
Працювали
разом в
Мюнхенському
Університеті
Психіатрична клініка Університету великого герцога
Баденського (нині Гейдельберг)

3. Базисні функції психіки
(вищої нервової діяльності)
СПРИЙНЯТТЯ
ПАМ`ЯТЬ
АФЕКТ
(ЕМОЦІЙНИЙ ПРОЦЕС)
МИСЛЕННЯ

4. Патологія психіки
(вищої нервової діяльності)
ПОРУШЕННЯ
СПРИЙНЯТТЯ
ПОРУШЕННЯ
ЗАПАМ`ЯТОВУВАННЯ
ЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ
ПОРУШЕННЯ
МИСЛЕННЯ

5. Хронічне прогресуюче
нейродегенеративне
захворювання
• Прогресуюча втрата структури та
функції – дегенерація
Хвороби Паркінсона,
Альцгеймера, Хангтінтона,
боковий аміотрофічний
склероз та деякі інші.

6. Вікова деменція
• За локалізацією:
• кіркова — з ураженням переважно кори головного
мозку (хвороба Альцгеймера, лобно-скронева
лобарна дегенерація, алкогольна енцефалопатія);
• підкіркова — (прогресучий надядерний параліч,
хвороба Хантінгтона, Паркінсона);
• кірково-підкіркова (хвороба з тільцями Леві,
судинна деменція);
• мультифокальна — множинні вогнищеві ураження
(хвороба Крейтцфельдта — Якоба).
• За патогенезом:
• Судинні
• Дистрофічні (70 % усіх,
50-60 % хвороба Альцгеймера)
• Змішані

7. Umbrella
term

8. Амілоїдози
• Найбільш відомі: легкі ланцюги
імуноглобулінів (автоімунні, та пухлинні
хвороби), бета-2-мікроглобулін (хронічне
запалення) та бета амілоїд
• Амілоїд (від лат. крохмаль), бо фарбувався
йодом за визначенням Вірхова.
• Амілоїдозні бляшки в ЦНС – сенільні бляшки

10. Таупатії
• Група нейродегенеративних
захворювань, що характеризуються
накопиченням тау-протеїна в клітинах
ЦНС.
Це не хвороба
накопичення, бо
лізосоми спадково
нормальні, а білок
накопичується у
зміненій формі.

11. Протеїнопатії, або protein
misfolding diseases
• Порушується утворення правильної
конформації білку, або його
посттрансляційного дозрівання без
порушення первинної структури білку
Отже, білок не виконує
свою функцію, та/або не
елімінується
протеолізом, при чому
сам протеоліз не
порушений.

12. Класифікація
МОНОГЕННІ (рідкісні сімейні форми
хвороби Альцгеймера, мутації в
пресеніліні, в білку попереднику
амілоїду, тощо)
ПОЛІГЕННІ (комбінація алельних
поліморфізмів та факторів
зовнішнього середовища)
Іноді кажуть про вторинну хворобу
Альцгеймера, наприклад при
судинних ураженнях.

13. Стадії розвитку симптомів хвороби
Предеменція (забування, одні слова замість
інших, не запам’ятовування)
Рання деменція (агнозія, імпліцитна пам’ять)
Помірна деменція (емоційна лабільність,
побридництво)
Тяжка деменція (апатія, виснаження)

16. Білок-попередник амілоїду

17. Розщеплення білку
попередника амілоїду

18. Функції білку-попередника
амілоїду
ЦІЛИЙ – реагує з ріліном та іншими
семафоринами. Відповідає за адгезію
ПОЗАКЛІТИННИЙ ДОМЕН (s – розчинний)
виконує нейротрофічні функції, а саме:
Антиапоптичну
Стимулює формування синапсів
Виживання (не в нервовій системі епітеліально-
мезенхімальний перехід)
Знижує рівень кальцію та ексайтотоксичність
ВНУТРІШНЬОКЛІТИННИЙ – транскрипційний
фактор

19. Функції білку-попередника
амілоїду

20. Білок
попередник
амілоїду
експресується
не тільки в
ЦНС

21. Протеоліз АПП: альфа
секретаза
Це ADAM 9, 10, нещодавно показано, що схожі функції може
виконувати ADAM 17, 19

22. A Disintegrin And
Metalloproteinase
Звільнення зв’язаного з
лігандом позаклітинного
домену рецепторів
(NOTCH).
ОБМЕЖЕНИЙ ПРОТЕОЛІЗ НА
МЕМБРАНІ
• Шеддінг – вивільнення позаклітинного
домену, як активного сигнального
компоненту

23. Протеоліз АПП: бета секретаза
Мутації
бета-
секретази
не описані.
Бета-секретаза продукує попередник
бета-амілоїду

24. Протеоліз АПП: Гамма
секретаза
• Пресенілін – аспартилова
протеаза
• Нікастрин (селище
Нікастро в Італії) –
стабілізує комплекс та
розпізнає субстрат
• PEN (пресенілін енхансер
протеїн) – ендопротеоліз
пресеніліну для
димеризації та активації
• APH (anterior pharynx-
defective 1) - стабілізує
комплекс в мембрані,
бере участь у формуванні
водної пори

25. Протеоліз АПП: Гамма
секретаза, мутації в пресеніліні

26. Сімейні (моногенні) форми
хвороби Альцгеймера
• Мутації в пресеніліні
• Інші компоненти гама-секретази
• Альфа-секретази
• АПП
Що робить в нормі бета-секретаза і чому в ній
не описані мутації?

27. Амілоїд бета
Структура
Гідрофобний кінець забезпечує агрегацію
Саме агрегація деяких білків відповідає за
пам’ять у комах та молюсків

28. Что общего у памяти, болезни Альцгеймера и
"коровьего бешенства"?

29. Intrinsically disordered proteins
Це породжує дві основні гіпотези участі бета-амілоїду в
розвитку хвороби Альцгеймера: амілоїдна гіпотеза
(класична, бляшки) та олігомерна (розчинні форми).

30. Гіпотетичний шлях
утворення амілоїдної бляшки

31. Токсичний вплив бета-амілоїду

32. Токсичний вплив олігомерів
Олігомери амілоїду бета індукують загибель нейронів через
перекисне окиснення ліпідів, кальцієве перенавантаження та
їх окисний стрес

33. Токсичний вплив олігомерів:
формування каналів

34. Роль іонів металів в олігомеризації
• Олігомери більш токсичні, бо в бляшці білок вже не
здатен активно впливати на клітини.
• Олігомери не стабільні в нормі і швидко виводяться,
або полімеризуються в бляшку
• Іони металів стабілізують олігомери (приклад
алюміній, залізо при мікрокрововиливах – травми,
бокс)

35. Патогенетична роль бляшок:
Індукція запалення
• Активація глії призводить до посиленого
виділення глутамату та ексайто-токсичності
• Поліморфізми гену MS4A, що кодує CD20, а
також поліморфізми в DAMP - схильність
• Активація глії, макрофагів і як наслідок запалення
• Активація
комплементу

36. Поліморфізми
генів, що
кодують деякі
компоненти
імунної
відповіді, беруть
участь у
формуванні
схильності до
хвороби
Альцгеймера
Наприклад, ген рецептору до комплементу
CR1,

37. Тау-протеїн
Гіперфосфорильований
тау-протеїн утворює
нейрофібрилярні клубки

38. Роль бета-амілоїду в
пошкодженні тау-протеїну
Пошкодження тау-протеїна бета амілоїдом відбувається
через кальцій та окиснення

39. Руйнування бета-амілоїду
• АроЕ4
• Макрофаги, глія, запалення
• Глімфатична система
• Стрес ендоплазматичного ретикулуму
• Аутофагія
• Протеасома

40. ApoE4

41. ApoE4
• Транспортує холестерол в клітини
ЦНС через рецептор-опосередкований
ендоцитоз
• Виробляється астроцитами
• Регулює злиття лізосом з ендосомами
• Стимулює протеоліз бета-амілоїду
через ендоцитоз

42. Глімфатична система

43. Стрес ендоплазматичного
ретикулуму
В усіх клітинах, які активно синтезують є
ризик виникнення порушень укладання
білків в правильну структуру
Отже потрібно:
-Призупинити
трансляцію
- Зруйнувати
неправильно
складені білки
- Активізувати
утворення білків-
шаперонів

44. Стрес ретикулуму опосередкований позаклітинними
білками, зокрема амілоїдом, реалізується через
кальцієве перенавантаження клітини
Proposed mechanisms for the N-methyl-D-aspartate receptor
(NMDAR)-dependent endoplasmic reticulum (ER) stress
induced by amyloid-beta oligomers

45. Види аутофагії

47. Аутофагія
• Якщо бета амілоїд утворюється через
ендосоми, то вона необхідна
Доказом цього є
те, що ряд
поліморфізмів у
системі
рециклінгу
клітинних
везикул
(наприклад,
клатрин)
асоціюються з
хворобою
Альцгеймера

48. Роль аутофагії в патогенезі
хвороби Альцгеймера

49. Послідовність подій при
убіквітин-залежному
протеасомному протеолізі
Убіквітин
Білок-мішень
E1
Поліубіквітинізований
протеїн
Продукти деградації

50. Роль протеасоми в патогенезі
хвороби Альцгеймера

51. Фактори зовнішнього
середовища
• Психоемоційний стрес, особливо
хронічний
• Судинна теорія і судинні хвороби
(атеросклероз)
• Обмін ліпідів, харчування

52. 5,4 мільйона американців мають хворобу Альцгеймера
Після 70 років захворіє 5 - 6% людей, після 80 років -
16 - 18%.
У 2012 році утримання пацієнтів із хворобою
Альцгеймера обійшлося у 200 міліардів доларів...

53. Діагностика
За психічними розладами, переважно вже на
розгорнутій стадії.
Виключення вторинної форми
Рання діагностика – психологічні тести.
Позитронно-емісійна томографія.

54. РАННЯ ДІАГНОСТИКА
Визначення аутоантитіл;
Dehydroepiandrosterone;
Мікро РНК;
anti-Amyloid Precursor Protein, Polyclonal
PA128378, Invitrogen™
У лікворі

55. , або
контрольована
мультисенсорна
стимуляція
ЛІКУВАННЯ
Антагоністи глутаматних
рецепторів, для
попередження
ексайтотоксичності
Інгібітори
ацетилхолінестерази, бо
дефіцит впершу чергу
холінергічних нейронів
Симптоматичне

56. У КВІТНІ 2014 РОКУ 315 ВІДКРИТИХ ТРІАЛІВ,
З НИХ 42 НА ТРЕТІЙ СТАДІЇ
Антитіла до бета-амлоїду, вакцинація
Інгібітори гама-секретази
Модулятори гама-секретази
Інгібітори бета-секретази
Інгібітори взаємодії білків з металами
Нейростероїди (алопрегнанолон)
Інсулін
Антигістамінні
Тощо…

57. ПОПЕРЕДЖЕННЯ
Розумова
діяльність;
Соціальна
активність;
Значимість,
потрібність

58. Дякую за увагуДякую за увагу

59. Стрес ендоплазматичного
ретикулуму
• Амілоїд не утворюється в середині
клітини, а сам Абета утворюється
шляхом розщеплення, а не фолдингу
• Нейрофібрилярні клубочки
утворюються з вже готового тау-
протеїну, хоча й всередині клітини
• Отже, стрес ретикулуму – не головна
ланка

60. Аутофагія
• При таупатіях порушена шаперон-залежна
аутофагія
• При альцгеймера порушена і шаперон-
залежна аутофагія й ендоцитоз (а можливо і
макро)