Recommended
More Related Content
Similar to Referat PNH
Similar to Referat PNH (20)
Recently uploaded
Recently uploaded (20)
Referat PNH
- 1. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Peksi Saphira Miradalita 0408481124196 Pembimbing: dr. Yenny Dian Andayani, SpPD, K-HOM DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA RSUP DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG Referat
- 2. Table of contents Pendahuluan Tinjauan Pustaka 02 01 Kesimpulan 03
- 4. Pendahuluan • Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) adalah penyakit kronis, multi- sistemik, yang bersifat progresif dan mengancam jiwa yang ditandai dengan hemolisis intravaskular, kejadian trombotik, infeksi berat, dan kegagalan sumsum tulang (bone marrow failure). • Hemolisis pada PNH disebabkan oleh aksi komplemen pada sel darah merah abnormal.
- 5. Epidemiology Kira-kira 1-2 per juta orang, dengan prevalensi berkisar antara 10 hingga 20 per 1 juta orang. Angka Insiden & Prevalensi Usia Rata – Rata PNH didiagnosis pada semua usia (usia rata-rata pada awal hingga pertengahan tiga puluhan), mempengaruhi laki-laki dan perempuan secara setara Insiden Kematian Kurun Waktu 35 tahun dan 10 tahun 35% dan 50%
- 6. Latar Belakang ● PNH merupakan penyakit darah yang termasuk jarang dan memiliki manifestasi klinis yang heterogen, dimana PNH tergabung dalam kelompok anemia hemolitik non imun. ● Dengan semua karakteristik, anamnesis, temuan fisik, dan laboratoriumnya, penegakan diagnosis PNH bukanlah hal yang mudah. Diagnosis seringkali terlambat dan menyebabkan morbiditas dan mortalitas. ● Maka dari itu, pembahasan mengenai diagnosis dan tatalaksana PNH diperlukan sebagai bekal dokter umum untuk mendeteksi dan menatalaksana PNH secara dini. Berdasarkan latar belakang ini, referat ini dibuat.
- 7. Tinjauan Pustaka 02 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
- 8. 1. Definisi • Paroksismal nocturnal hemoglobinuria (PNH) adalah penyakit hematologi yang didapat (acquired), dan bisa mengancam jiwa. Penyakit ini ditandai dengan anemia hemolitik, trombosis dan gangguan fungsi sumsum tulang. • PNH adalah kelainan sel punca hematopoietik terkait-X di aktivitas komplemen yang tidak terkontrol menyebabkan komplikasi, terutama melalui hemolisis intravaskular dan aktivasi trombosit.
- 9. 2. Etiologi Paroksismal nocturnal hemoglobinuria terjadi karena perkembangan mutasi genetik pada sel induk hematopoietik. Mutasi yang terjadi adalah mutase pada gen X-linked phosphatidylinositol glycan class A (PIGA), yang menyebabkan defisiensi protein glycosylphosphatidylinositol (GPI), yang bertanggung jawab untuk mengikat bagian protein lain ke permukaan eritrosit.
- 10. 3. Faktor Resiko Pedoman dari International Clinical Cytometry Society (ICCS) and the International PNH Interest Groupmerekomendasikan 3 resiko tinggi kelompok ini. Ada 3 kategori pasien yang secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan populasi yang umum: pasien dengan hemolisis atau hemoglobinuria, pasien dengan sindrom kegagalan sumsum tulang, dan pasien dengan penyakit thrombosis yang tidak dapat dijelaskan atau tidak biasa.
- 11. 4. Patofisiologi • Aksi komplemen pada subyek sehat (A) dan pasien hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH) (B). • (A) Karena adanya protein GPI anchor CD55 dan CD59, eritrosit normal dilindungi dari aktivasi komplemen. • (B) Defisiensi CD55 dan CD59 membuat eritrosit sensitif terhadap serangan komplemen, mengakibatkan hemolisis. komplemen dan perakitan kompleks seranCD55 mengatur aktivasi C3 oleh C3 convertase. Selanjutnya, C5 dibelah menjadi C5a dan C5b. C5b dimulai jalur terminal gan membrane/ membrane attack complex (MAC). Pembentukan MAC diatur oleh CD59, protein GPI anchored yang lain.
- 12. 4. Patofisiologi 1. Pada PNH, sebagian besar gejala yang dialami pasien disebabkan oleh hemolisis intravaskular. 2. Dalam keadaan normal, hemoglobin bebas yang dilepaskan oleh hemolisis dikeluarkan oleh haptoglobin dan mekanisme pembersihan lainnya. Namun, pada PNH, jalur mekanisme pembersihan ini terlalu terbebani sehingga menyebabkan hemoglobin bebas terkumpul dalam sistem intravaskular. Tubuh mencoba untuk mengkompensasi dengan mengikat oksida nitrat secara ireversibel untuk menghasilkan methemoglobin dan nitrat, tapi mekanisme ini akhirnya menghabiskan pasokan nitrat oksida. Oksida nitrit memiliki beberapa fungsi penting, termasuk vasodilatasi dan relaksasi otot polos. 3. Penurunan oksida nitrit mungkin juga berperan dalam menyebabkan sesak napas melalui mekanisme terjadinya hipertensi pulmonal, meskipun mekanisme ini bukanlah kejadian umum. 4. Penyakit ginjal akut dan kronis juga dapat terjadi. Pasien dengan PNH enam kali lebih mungkin untuk mengembangkan penyakit ginjal kronis daripada populasi yang tidak menderita PNH.
- 13. Klasifikasi PNH Klasik Pada PNH klasik, pasien memiliki manifestasi klinis hemolisis atau trombosis PNH DalamKonteks Kelainan Tulang Kelainan sumsum tulang primer seperti anemia aplastik atau sindrom myelodysplastic PNH Subklinis Pasien memiliki proporsi klon PNH yang rendah tetapi tidak ada bukti klinis atau bukti laboratoris seperti hemolisis atau trombosis.
- 14. Manifestasi Klinis Anemia Thrombosis Distonia Otot Polos Anemia pada PNH sering bersifat multifaktorial dan dapat terjadi akibat kombinasi dari hemolisis dan kegagalan sumsum tulang. Trombosis pada PNH dapat terjadi di lokasi manapun; namun, trombosis vena lebih sering terjadi daripada thrombosis pada arteri. Untuk alasan belum jelas jelas, lokasi umum terjadinya thrombosis adalah pada intraabdominal (hepatik, portal, mesenterika, limpa, dll) dan vena otak (sinus sagital dan kavernosa), dan lokasi yang paling umum terjadinya thrombosis pada PNH adalah trombosis vena hepatik (sindrom Budd-Chiari). Nyeri pada perut, spasme esofagus, disfagia, dan disfungsi ereksi adalah gejala umum yang terkait dengan PNH klasik dan merupakan konsekuensi langsung dari hemolisis intravaskular dan pelepasan hemoglobin bebas. 02 01 03
- 15. Manifestasi Klinis Lainnya Manifestasi Klinis 04 01 • Pasien PNH memiliki peningkatan risiko penyakit ginjal kronis 6x lipat lebih besar. • Kerusakan tubulus ginjal disebabkan oleh trombosis mikrovaskuler dan akumulasi deposit besi.
- 16. Diagnosis Gold Standard Flow cytometry dilakukan dengan menginkubasi sel darah tepi pasien dengan antibodi monoklonal berlabel fluoresensi yang mengikat GPI anchored proteins, yang dimana protein ini berkurang jumlahnya atau tidak ada pada ≥2 garis keturunan sel Aktivasi Komplemen In Vitro Venous • Hemolisis Intravaskular • Coombs Negatif Tes Ham & Tes Sukrosa Hemolisis Kedua tes ini telah ditinggalkan karena tidak spesifik, dan digantikan dengan flow cytometry (FCM). Temuan Lab PNH Flow Cytometry 02 01 03
- 17. Diagnosis Banding Anemia Hemolitik Coombs-Negatif (Mis., hemoglobinopati, sferositosis herediter), anemia hemolitik mikroangiopati, hemolisis/anemia yang diinduksi obat atau toksin, koagulasi intravaskular diseminata (DIC) dan hemolisis autoimun Trombosis Vena Trombosis vena pada tempat atipikal, termasuk gangguan mieloproliferatif; tumor padat yang berhubungan dengan hiperkoagulabilitas; kompresi ekstrinsik pembuluh darah, dan; trombofilia bawaan/didapat Anemia dan atau Sitopenia lain Berhubungan dengan sindroma kegagalan sumsum tulang (misalnya, anemia aplastik, MDS)
- 18. Tatalaksana 1. Eculizumab Monoclonal Antibody Eculizumab mengikat C5 dan mencegah pembelahan oleh C5 convertase, sehingga menghambat aktivitas komplemen terminal dan pembentukan kompleks serangan membran
- 19. Tatalaksana Monitoring Eculizumab 1. Anemia Lanjutan 2. Infeksi Meningococcus
- 20. Tatalaksana Suportif Monitoring Eculizumab 1. Besi oral. 2. Suplementasi folat dan vitamin B12 biasanya dianjurkan. 3. Transfusi sel darah merah mungkin diperlukan bila tindakan ini gagal mempertahankan kadar hemoglobin yang memadai. 4. Karena infeksi bakteri dapat menyebabkan eksaserbasi krisis hemolitik pada pasien dengan PNH, pengobatan antibiotik harus sedini mungkin. 5. Glukokortikoid, meskipun banyak digunakan, dianggap sebagai terapi anempiris (tidak ada penelitian acak dan tidak ada manfaat yang jelas).
- 21. Tatalaksana Suportif Monitoring Eculizumab 1. Pada pasien tanpa eculizumab dan dengan ukuran klon PNH tinggi (klon granulosit > 50%), kadar D dimer, kehamilan, kondisi perioperatif dan faktor risiko trombofilik terkait lainnya, tanpa kontraindikasi yang diketahui terhadap antikoagulasi dan jumlah trombosit yang stabil (>100 × 109/L), profilaksis primer harus diberikan. Pencegahan sekunder dengan eculizumab tepat pada pasien yang telah mengalami kejadian tromboemboli yang berhubungan dengan PNH. 2. Pengobatan imunosupresif harus dipertimbangkan pada PNH/AA dan defisiensi sumsum tulang.
- 22. Terapi Anti Komplemen Terbaru • Agen Anti C5 Ada sejumlah agen anti-C5 baru yang sedang diselidiki, termasuk Coversin™ (Akari Therapeutics). Coversin adalah inhibitor C5 subkutan yang saat ini sedang diselidiki dalam uji klinis fase II. Alexion Pharmaceuticals telah mengembangkan varian kerja panjang dari eculizumab, yang disebut ALXN1210. • Agen Anti C3 Dengan bertindak lebih awal dalam kaskade komplemen, inhibitor C3 mungkin memiliki aktivitas anti-hemolitik yang lebih unggul daripada eculizumab dan inhibitor C5 lainnya. Salah satu contohnya adalah kompstatin, obat peptida yang menghambat komplemen pada tingkat C3. APL-2 (Apellis Pharmaceuticals), turunan pegilasi dari compstatin, juga baru-baru ini diberikan sebutan obat yatim piatu untuk pengobatan pasien PNH.
- 23. Terapi Anti Komplemen Terbaru • Inhibitor Komplemen B atau D Inhibitor tersebut diantisipasi untuk menjadi sangat manjur, dengan pertimbangan bahwa jalur komplemen alternatif berkontribusi pada 80% produk aktivasi komplemen. ACH-4471 (Achillion Pharmaceuticals), molekul inhibitor faktor D, baru-baru ini memasuki klinis tahap percobaan.2
- 24. Prognosis • PNH merupakan penyakit hematologik unik dengan prognosis yang masih sulit diprediksi. PNH dapat mempengaruhi kualitas hidup pasien secara dramatis dan menyebabkan kelelahan. • Beberapa pasien PNH dilaporkan mengalami remisi spontan tanpa terapi dan nilai LDH kembali normal. Namun, penyebab remisi spontan sampai saat ini belum diketahui. PNH mempunyai risiko rendah untuk berkembang menjadi kegagalan sumsum tulang seperti anemia aplastik dan sindrom mielodisplastik.
- 25. Kesimpulan • PNH merupakan kelainan sel hematopoesis yang langka dan didapat akibat mutasi somatik gen PIG-A. PNH terbagi menjadi tiga jenis, yaitu PNH klasik, PNH terkait kegagalan sumsum tulang, dan PNH subklinis. Ketiga jenis PNH dapat dibedakan dan didiagnosis dengan flow cytometry. PNH klasik dapat diterapi dengan eculizumab, ravulizumab, dan transplantasi sel punca alogenik. • PNH ditandai dengan anemia hemolitik, trombosis, dan gangguan fungsi sumsum tulang. PNH disebabkan oleh mutasi pada PIGA yang mengarah pada kekurangan atau ketidakhadiran yang nyata protein pengatur komplemen CD55 dan CD59.
- 26. Kesimpulan • PNH adalah penyakit dengan konstelasi yang luas dari tanda-tanda klinis dan gejala, sehingga membuat penegakkan diagnosis cukup sulit. Jika dicurigai, diagnosis PNH perlu dikonfirmasi dengan flow analisis sitometrik. Inhibisi komplemen menggunakan C5 eculizumab antibodi monoklonal telah menyebabkan klinis dramatis peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan, hemolisis dan kualitas kehidupan di PNH. Perhatian khusus diperlukan untuk pengobatan dan pencegahan trombosis pada PNH dan juga kehamilan pada PNH. • Prognosis PNH sulit diprediksi, namun pasien PNH saat ini mempunyai hasil luaran dan harapan hidup yang baik sejak penemuan obat eculizumab.
- 27. Terima Kasih