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Puoti Claudio. FAD HT 2012. Come interpretare alterazioni lievi di laboratorio della Funzionalità Epatica. ASMaD 2012
The document discusses diagnostic approaches for liver disease. It outlines three common diagnostic scenarios: 1) a patient referred for clinical symptoms, 2) a patient referred for signs of liver disease, and 3) a patient found to have abnormal liver enzymes incidentally. It then reviews various causes of liver disease including viruses, autoimmunity, and other etiologies. Key diagnostic tests are outlined including imaging, biopsy, virological tests, and genetic testing. Liver enzymes are discussed in depth including their origin and interpretation of abnormal values.
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Puoti Claudio. FAD HT 2012. Come interpretare alterazioni lievi di laboratorio della Funzionalità Epatica. ASMaD 2012
- 1. MGH Claudio Puoti S.C. di Medicina Epato-Gastroenterologica, Emodinamica Epatica ed Endoscopia Digestiva Marino, Roma
- 2. Three diagnostic scenarios 1. A patient who has been referred because of clinical symptoms (asthenia, fatigue, itching, vomiting…) 2. A patient who has been referred because of signs (hepatomegaly, jaundice, bruises, bleeding, ascites) 3. A patient who has just been found by chance to have slight liver enzymes abnormalities (sporadic determinations).
- 3. Virus Alcohol Autoimmunity The galaxy of liver diseases Other HCC Steatosis Metastases Vascular Haemochromatosis
- 4. Genetic testing Fibroscan C282Y Hemodynamic Liver Biopsy Virological tests Antibody detection Biochemistry EIA, RIBA Liver biochemistry Genome detection PLT count PCR, TMA History, Prothrombin time Genotyping Clinical A/G ratio examination Fibrosis serum markers Imaging US Endoscopy CT, NMR
- 5. Liver function testsand their site of origin
- 8. De Ritis F,Coltorti M, Giusti G.Clin Chim Acta 1957; 2:70-4
- 9. Where do theycome from? AST ALT • Cytosol and mitochondria • Cytosol • Liver • Liver • Kidney • Skeletal muscle • Heart • Kidney • Skeletal muscle • Spleen • Lung • Erythrocytes
- 10. Interpretation of Abnormal Liver Biochemistry Values 2.5% below Normal people 2.5% above 2 SD 2 SD Age Age Gender Gender Blood group Blood group Post-prandial state Post-prandial state BMI BMI Alcohol Alcohol Lipid metabolism Lipid metabolism Carbohydrate metabolism Carbohydrate metabolism Smoke Smoke AGA technical Review, Gastro 2002 Ruhl et al, Gastro 2003
- 11. “Historical” “Updated” upper limits upper limits (population at low risk for liver disease) 40 U/L males 30 U/L males 30 U/L females 19 U/L females
- 12. 19.877 healthy 99 ALT elevation (0.5%) Air Force recruits 12% 4 HBV IDENTIFIABLE 4 HCV CAUSES 2 autoimmune CH 1 cholelithiasis 1 GI infection
- 13. 95.977 Abnormal ALT asymptomatic subjects 5107 (5%) Mildly elevated ALT Severely elevated ALT 4440 (87%) 667 (13%)
- 14. 4.072 Abnormal ALT asymptomatic subjects 714 (17%) NAFLD UNKNOWN MET. SYNDR BOTH ALCOHOL HCV HBV
- 16.
- 17. 354 patients withabnormal ALT and negative serological/virological markers AIH PBC OTHER ALCOHOL NORMAL DRUGS NASH CRYPTOGENIC HEPATITIS STEATOSIS Skelly MM, J Hepatol 2001
- 18. OTHER ABNORMALITIES MAGNITUDE (GGT, bilirubin, ALP, PLT, cholesterol…) ELEVATED AMINOTRANSFERASE AST/ALT RATIO LEVELS SYMPTOMS SIGNS DURATION AGA technical Review, Gastro 2002
- 19. RISK EXTRA-HEPATIC FACTORS DISEASES ELEVATED AMINOTRANSFERASE LEVELS HISTORY AGE AGA technical Review, Gastro 2002
- 20. Diagnosis of symptomlessALT elevation : role of clinical parameters History Signs Blood tests • Alcohol abuse • Abdominal wall veins • Albumin • Blood exposure • Ascites • AST/ALT ratio • Drugs • Jaundice • Bilirubin • Family history • Liver failure signs • GGT, ALP • • Obesity • IVDA Lipids • Spider naevi • Occupational exposure • PLT count • Splenomegaly • Previous diseases • PT • WBC
- 21. Male Female Middle-aged GGT ALT < 2-5 ULN ALT > 5-10 ULN ALP, GGT, Glucose, lipidsHigh GGT NASH/ Obesity gallstones abnormal GGT, ALPBILIRUBIN ASH Diabetes Jaundice ? Alcohol abuse RUQ pain IVDA Young Chronic ALT 2-10 ULN HBsAg, WBC count ALT x 5-10 EBV serologyleukocytosis HCV/ Normal ALP a-HCV IMN Normal bilirubin fever, chills HBV Asymptomatic limphadenopathy sore throat
- 22. Exclude: ALT > 10ULN drugs no history or physical evidence of CLD alcohol CBD disease Vascular disease HAV-IgM HBsAg identify > 90% of cases anti-HCV positive: acute viral hepatitis AGA Gastro 2002
- 23. Exclude: ALT > 10ULN drugs no history or physical evidence of CLD alcohol CBD disease Vascular disease HAV-IgM HBsAg identify > 90% of cases anti-HCV negative: Autoimmunity positive: HCV RNA acute viral hepatitis HBcAb IgM each cause anti-HEV has a very ceruloplasmin low frequency others (<1%) AGA Gastro 2002
- 24. Exclude: ALT > 10ULN drugs (DILI) no history or physical evidence of CLD alcohol CBD disease Vascular disease HAV-IgM HBsAg identify > 90% of cases anti-HCV re-evaluate negative: negative Autoimmunity positive: HCV RNA acute viral hepatitis HBcAb IgM each cause anti-HEV has a very ceruloplasmin low frequency others (<1%) AGA Gastro 2002
- 25. GGT ? HCV Alcohol PLT? +++ abuse other liver chemistry ? ++ HBV + Chronically raised ALT HBV/HDV Drug < 10 ULN +/- toxicity +/- Wilson disease NASH Haemochromatosis +++ α-1-AT deficiency others +/- vs + AGA Gastro 2002
- 28. Other liver enzymeabnormalities Gamma GT Liver cells and biliary enzyme activity Cholestasis Steatosis Drugs injury Heavy alcohol abuse GGT levels migth increase also during the course of: uraemia, renal tumours, myocardial infartion, COPD , diabetes, intestinal infacrtion or ischemia High sensitivity, low specificity
- 29. Other liver enzymeabnormalities Alkaline phosphatase Biliary cells enzyme activity It means cholestasis Intra-hepatic : PBC, PSC Extra-hepatic: CBD obstruction (gallstones, malignancy) Several isoenzymes (bone, kidney, gut, leucocytes…) High specificity, low sensitiviy
- 30. Messaggio conclusivo I •Lievi alterazioni di laboratorio della funzionalità epatica non sono rare in soggetti apparentemente sani. • Quasi sempre queste alterazioni vengono rilevate a seguito di controlli biochimici casuali ed in assenza di qualunque sintomo o segno obiettivo. • Le alterazioni più frequenti riguardano le transaminasi e sono in genere inferiori a 2 volte i valori normali.
- 31. Messaggio conclusivo II •Nel nostro Paese, le cause più frequenti di modeste elevazioni degli enzimi epatici sono rappresentate dalla steatosi non alcolica, dalla epatite cronica da HCV, da cause iatrogene (farmaci, erbe) e dall’ abuso di alcol. • Molto più raramente sono riscontrabili altre cause (HBV, emocromatosi, autoimmunità, celiachia, ecc). • La corretta interpretazione del dato di laboratorio non può prescindere dalla valutazione integrata di tutti i parametri di funzione epatica, dell’ emocromo, dell’assetto metabolico (glicemia, lipidi) e dal dato ecografico.
- 32. Messaggio conclusivo III •Una corretta anamnesi personale, patologica e farmacologica consente la diagnosi clinica nella maggior parte dei casi. • L’assunzione di sostanze medicamentose “alternative” (“herbal medicine”) deve essere sempre indagata perché sovente il paziente tende a tacerne l’ uso, considerandole del tutto innocue. • Non si deve infine dimenticare che diverse patologie extra- epatiche sia gastroenteriche (celiachia, MICI) che sistemiche (neoplasie, patologie scheletriche, ecc) possono determinare alterazioni enzimatiche.
Editor's Notes
- #3 L’alterazione degli enzimi epatici può essere rilevata a seguito di sintomi soggettivi (astenia, nausea, ecc), di segni oggettivi (epatomegalia, ittero, ecc), o essere identificata del tutto casualmente a seguito di controlli ematochimici di routine.
- #4 Numerose sono le patologie del fegato in grado di determinare alterazioni persistenti, anche lievi, della biochimica epatica : virali (infezioni croniche da virus HBV e HCV), metaboliche (steatosi alcolica, steatoepatite non alcolica), da accumulo (emocromatos, morbo di Wilson), vascolari (sindrome di Budd Chiari), neoplastiche (epatocarcinoma, metastasi), autoimmuni.
- #5 Di conseguenza, numerose sono le indagini biochimiche, virologiche, immunologiche, genetiche, istologiche, di imaging, ecc. che consentono di pervenire ad una corretta diagnosi della epatopatia responsabile delle alterazioni biochimmiche.
- #6 I tests biochimici di base esplorano diverse funzioni epatiche ed hanno diversi significati : citolisi (transaminasi), colestasi (fosfatasi alcalina, gamma GT), induzione enzimatica (gamma GT), sintesi proteica (albumina, protrombina, capacità di captazione e coniugazione (bilirubina).
- #7 Non è inutile ricordare che le transaminasi sono una “gloria” tutta italiana, e più specificamente napoletana, essendo state identificate nei primi anni 50 da ricercatori della Clinica delle Malattie Infettive dell’ Università di Napoli.
- #8 Alla straordinaria intuizione del prof. De Ritis e dei suoi allora giovani assistenti dr. Coltorti e dr. Giusti dobbiamo la possibilità di identificare, ancora a distanza di circa 60 anni, le alterazioni epatiche con un test semplice e poco costoso.
- #9 La diapositiva – tratta dalla rivista Cinica Chimica Acta che nel 2006 volle onorare la memoria del prof. De Ritis, riporta una delle immagini che illustravano il lavoro originale. I grafici ovviamente erano disegnati a mano.
- #10 Non bisogna peraltro dimenticare che mentre la transaminasi ALT (SGPT) si trova quasi esclusivamente nel fegato, ed in minore quantità nel muscolo striato e nel rene, la transaminasi AST (SGOT) è praticamente ubiquitaria. Inoltre la ALT si rileva in grandi quantità solo nel citosol dell’ epatocita, mentre la AST si trova anche nei mitocondri.
- #11 Infine, va ricordato che molti soggetti senza alcun danno epatico possono avere livelli di transaminasi leggermente più elevati rispetto ai valori normali, e che ciò può dipendere dall’eta, sesso, fumo, assunzione alcolica, assetto lipidico, peso corporeo, gruppo sanguigno.
- #12 Recenti ricerche inoltre tendono ad abbassare i livelli considerati storicamente normali di transaminasi: probabilmente i veri livelli massimi di normalità vanno ridotti a 30 Unità per gli uomini e 19 Unità per le donne.
- #13 Una ricerca condotta negli USA su un campione d reclute – quindi soggetti giovani di ambo i sessi – ha rilevato alterazioni delle transaminasi solo nello 0.5% dei casi, e solo nel 12% di questi si riuscì ad identificare una causa di danno epatico (HBV, HCV, epatite autoimmune, colelitiasi, ecc).
- #14 In un altro studio condotto in Scozia su popolazione generale, le alterazioni delle transaminasi erano rilevabili nel 5% della popolazione apparentemente sana. Solo il 13% dei soggetti esaminati presentava alterazione enzimatica importante.
- #15 Un altro studio condotto su popolazione generale in Oriente (Cina Popolare) invece ha identificato alterazioni degii enzimi epatici nel 14% dei casi, nella maggior parte dei casi attribuibili a steatosi epatica o sindrome metabolica.
- #16 In Italia il noto studio Dyonisos, condotto su popolazione generale in due cittadine del Nord (Emilia e Friuli) ha rilevato una prevalenza di alterazioni delle transaminasi nel 17.5% dei soggetti esaminati. Anche in questo studio la maggior parte delle alterazioni era dovuta a steatosi epatica.
- #17 In conclusione, nella maggior parte dei casi una elevazione delle transaminasi è dovuta a steatosi alcolica o non alcolica, a infezioni da virus HBV e HCV, ad assunzione di farmaci o erbe, mentre altre patologie (autoimmuni, da accumulo di metalli, cause extra epatiche) sono più rare.
- #18 In Europa, come dimostra questo studio inglese, al primo posto fra le patologie responsabili di aumento delle transaminasi troviamo sicuramente la steatosi epatica, mentre in una elevata percentuale di soggetti la causa rimane spesso indeterminata.
- #19 Di fronte al paziente con elevazione degli enzimi epatici sono indispensabili una accurata anamnesi, un attento esame obiettivo, la valutazione di eventuali anomalie degli altri enzimi e della entità della anomalia enzimatica.
- #20 Andranno quindi considerati i fattori di rischio, la storia personale del paziente, l’età, la presenza di malattie sistemiche.
- #21 La storia clinica potrà rivelare eventuale abuso alcolico, tossicodipendenza, assunzione abituale di farmaci, patologie epatiche familiari, tipo di occupazione lavorativa, eventuale esposizione a tossici professionali. L’esame obiettivo consente in molti casi di identificare la presenza di ascite, spider naevi, splenomegalia, ecc. Infine, sarà necessaria la valutazione comparata dei tutti i tests biochimici, a cominciare dall’ emocromo, dalla albuminemia e dagli indici di colestasi.
- #22 Come dimostra questa diapositiva, la alterazione degli stessi enzimi (transaminasi) può avere significati assai diversi a seconda delle entità, della alterazione o meno di altri enzimi epatici, dell’ habitus del paziente, della rapidità o meno di insorgenza, della presenza di eventuali sintomi o segni obiettivi.
- #23 In caso di alterazione delle transaminasi superiore a 10 volte il normale andranno innanzitutto escluse epatiti virali acute o riacutizzazione di epatiti croniche , abuso alcolico, patologie vascolari, assunzione di farmaci epatotossici…
- #24 … di autoimmunità, di morbo di Wilson, di emocromatosi..
- #25 … e se tutti i tests saranno negativi andrà rivalutata la situazione biochimica ed eventualmente ricercate cause internistiche. Alla fine del percorso diagnostico può essere utile la biopsia epatica.
- #26 Più facile invece il percorso in caso di elevazione ieve (inferiore a 10 volte la norma) e persistente delle transaminasi. In tal caso andranno innanzitutto escluse la steatosi alcolica e non alcolica e le epatiti croniche da HBV e HCV, nonché le patologie ben più rare da accumulo.
- #27 Non va dimenticato infine che molti farmaci anche di uso comune possono determinare danno epatico anche grave e progressivo. La diapositiva elenca alcuni dei principali farmaci noti per la loro epatotossicità.
- #28 Anche le erbe, considerate tradizionalmente innocue dai pazienti, possono indurre danno epatico acuto o cronico, anche di notevole severità. Sono qui riportati tre articoli comparsi nella letteratura scientifica epatologica internazionale che mettono in dubbio la innocuità dei ritrovati di erboristeria (“herbal medicine”).
- #29 Per quanto riguarda gli altri enzimi epatici, la gamma GT è molto sensibile ma poco specifica, in quanto può elevarsi rapidamente in caso di abuso alcolico e di assunzione di farmaci, e cronicamente nella steatosi epatica, nella colestasi, ed in molte patologie extra epatiche, qui riportate.
- #30 Al contrario, la fosfatasi alcalina è un enzima poco sensibile ma molto specifico : in assenza di patologia scheletrica, una sua elevazione indica colestasi intraepatica (cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante) o extra epatica (litiasi coledocica, neoplasie del pancreas, ecc).
- #31 In conclusione, si vuole ricordare che alterazioni degli enzimi epatici non implicano necessariamente patologie del fegato, potendo essere presenti anche in soggetti peraltro sani.
- #32 In Italia e in genere in tutto il mondo occidentale la prima causa di lieve alterazione delle transaminasi è sicuramente la steatosi epatica, sia alcolica che non alcolica, seguita da abuso di farmaci, epatiti virali croniche (soprattutto da HCV), mentre molto più rare sono altre cause.
- #33 Infine, nella pratica clinica non va mai dimenticato di indagare su eventuale uso di sostanze medicamentose “alternative” (erbe), che il paziente spesso tende a non raccontare; va inoltre sottolineato che diverse cause extra epatiche, sia gastroenteriche che sistemiche, possono essere alla base di incrementi enzimatici altrimenti inspiegabili.