Lecture from the National cancer institute in Kyiv

1. Рак молочной железы: современные
аспекты комплексного лечения.
к. мед. н. врач-онкохирург
Досенко И.В.

2. • Число новых случаев РГЖ в год достигает 1 млн. во всем мире.
• Число случаев РГЖ в каждой стране ежегодно увеличивается на
1-2%.
• Наибольшая заболеваемость в Европе ( 180 тыс. в год, США – 130
тыс. случаев в год).
• Страны бывшего СССР - 46 тыс. случаев в год.
• В структуре онкологической заболеваемости и смертности в
Украине РГЖ занимает 1 место

3. Прирост показателя заболеваемости ЗН (%),
1990-2009 гг.

4. Структура заболеваемости ЗН, 2009 р.

5. Прогнозная оценка прироста показателей
заболеваемости ЗН до 2020 г. (%)
14,4
-13,5
-10,0
-8,8
11,6
12,5
12,8
18,2
25,9
29,1
32,3
35,6
41,7
61,5
-20,0 -10,0 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0
всі
ротової порожнини
легені
шлунка
яєчн
МЗ
сеч міх
гемобластози
т/м
ш/м
колоректальний
щ/з
нирки
передм

6. Прирост показателей смертности от ЗН
(%), 1990-2009 гг.
-33,8
-31,9
-5,9
-5,8
-5,7
2,4
6,4
17,8
19,0
25,4
32,5
33,6
89,5
-40,0 -20,0 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0
шлунок
легеня
всі
шийка матки
гемобластози
тіло матки
сечовий міхур
яєчник
колоректальний
ротова порожнина
нирка
молочна залоза
передміхурова залоща

7. Структура смертности от ЗН, 2020 г.
сечовий міхур
2%
тіло матки
2%
яєчник
3%
шийка матки
3%
ротова п-на
3%
нирка
3% гемобластози
5%
передміхурова з-за
6%
шлунок
9%
молочна залоза
10%
легеня
13%
колоректальний рак
17%
інші
24%

8. • Приоритеты противораковой борьбы в
Украине на перспективу до 2020 г. будут
определятся за счет показателей
заболеваемости и смертности от
• колоректального рака,
• рака грудной железы,
• рака предстательной железы,
• рака лёгких и
• рака желудка.

9. Лечение рака грудной железы
• Хирургическое
• Лучевое
• Гормонотерапия
• Химиотерапия
• Таргетная терапия

10.  Мастэктомия с сохрананием большой
грудной мышцы (1948 р. D.Patey &
W.Dyson).
 Мастэктомия с сохранением обоих
грудных мышц (1965 р. J.Madden).
 Ареолосохраняющая мастэктомия ±
первичная маммопластика.
 Радикальная резекция в комплексе с
лучевой и химиотерапией.
Основные типы операций

12. Хирургическое вмешательство в
аксиллярной области
Асиллярная лимфодиссекция – удаление одним
блоком л/у 1,2 и 3 уровня
Аксиллярное исследование
 Удаление минимум 4 л/у
 Позволяет определить стадию (N) но не является
лечебним мероприятием
 При “М” необходима лимфодиссекция или
лучевой терапии
Исследование сигнального л/у

13. tumor
Sentinel node

14. Идентификация
сигнального лимфоузла
 МЕТИЛЕНОВЫМ СИНИМ
 ИНТРАОПЕРАЦИОННЫМ
ГАМА-ДАТЧИКОМ

15. Регионарная лимфодиссекция:
• Не рекомендовано использование
иммуногистохимического метода для определения
микрометастазов, так как их наличие не влияет на
дальнейшую тактику.
• Наличие отдельных опухолевых клеток или
микрометастазов до 2 мм в сторожевом л/ у (СЛУ) не
является показанием для выполнения регионарной
лимфодиссекции (РЛД) не зависимо от типа операции на
грудной железе (мастэктомия или органосохраняющая
операция)*.
• Возможно отказаться от РЛД при наличии
макрометастазов в 1-2 СЛУ при выполнении
лампэктомии с последующим проведением лучевой
терапии (ЛТ) на пути лимфооттока**.
*Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011
**Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive
breast cancer and sentinel node metastasis. JAMA 2011; 305; 569-575.

16. Реконстуктивно-пластичні
операції
• Первинна мамопластика
(дає кращий косметичний
ефект)
• Відстрочена мамопластика
(при місцево-поширеному
процесі)
Способи створення форми та
об’єму залози:
• Ендопротезування
• Реконструкція з
використанням аутогенних
тканин

19. Реконструкция грудной железы
(собственными тканями):
перемещенным лоскутом,
свободным лоскутом.

23. Brava
External Breast
Expander Device
(1999)

28. Лучевая терапия
• Послеоперационное облучение используется
при наличии неблагоприятных
морфологических факторов и включает зону
первичного рака и зоны регионарного
метастазирования
• После разных вариантов консервативной
хирургии в комбинации или без ХТ

29. Постмастэктомический радиотерапевтический
индекс (cambridge breast unit, 2005)
облучение, если счет >=3 в зависимости от состояния
здоровья пациента (<10% локальных рецидивов в
течении 5 лет)
счет 3 2 1
“М” л/у >=4 “М” л/у = 1-3 Инвазия сосудов
Опухоль> 5см Т4 3-5 см 20-29 мм
Расстояние до
грудной мышцы
<1мм или инвазия
3 ст.
злокачественности

30. Алгоритм диагностики и лечения инвазивного рака
грудной железы(на основе рекомендаций NCCN -
2012р.) (локорегионарное лечение при I, IIA, IIB, или
IIIA Т3, N1, M0)
Мастэктомия с
регионарной
лимфодиссекцией
(категория1) ±
реконструкция
≥ 4 пораженных РЛУ
1-2 пораженных РЛУ
РЛУ не поражены и
опухоль больше 5 см
или позитивные края
резекции
РЛУ не поражены и
опухоль ≤5 см но малые
края резекции ( 1 мм)˂
РЛУ не поражены,
опухоль ≤5 см и края
резекции ≥ 1 мм.
После ХТ ЛТ на грудную стенку (категория 1) + над- и подключичные
области. Настоятельно рекомендуют ЛТ на внутригрудные ЛУ
(категория 2В).
Настоятельно рекомендуют после ХТ ЛТ на грудную стенку
(категория 1) + над- и подключичные области, если ЛТ проведена
настоятельно рекомендуют ЛТ на внутригрудные ЛУ (категория 2В).
Рекомендуют ЛТ на грудную стенку ± над- и подключичные области.
Настоятельно рекомендуют ЛТ на внутригрудные ЛУ (категория 2В).
Рекомендуют после ХТ ЛТ на грудную стенку
ПТне нужна

31. Лучевая терапия
 Лучевую терапию необходимо начинать не
позже чем через 12-16 нетель после операции, а
потом, при необходимости, ХТ может быть
продолжена.
Recht A. (2000)
 Использование лучевой терапии может быть
разным: сразу после операции с последующей
химиотерапией; одновременно и после
химиотерапии, но не позже 6 месяцев.
K.Ganger (2005)K.Ganger (2005)
 Если после ОСО запланирована адъювантная
ПХТ, то ЛТ необходимо проводить после ее
завершения.
NCCN (2012)NCCN (2012)

32. Лучевая терапия
Как показывает опыт Harvard Joint
Center for Radiation Therapy (Recht A.,
2000), частота локальных рецидивов
остается практически в тих же границах,
если облучение проводиться до ХТ (7%)
или после нее (7%)

33. • Если в послеоперационном периоде
показана лучевая терапия рекомендовано
реконструкцию проводить отсрочено,
собственными тканями.
• При решении выполнить реконструкцию с
использованием импланта – рекомендовано
ее одномоментное выполнение (в связи с
невозможностью растяжения кожи после
проведения лучевой терапии).
• Лучевая терапия увеличивает риск
возникновения послеоперационных
осложнений после эндопротезирования.
• Курение повышает риск развития
осложнений после любого вида
реконструкции.

34. Системные методы
адъювантной терапии РГЖ
- Химиотерапия
- Гормонотерапия
- Таргетная терапия

35. Химиотерапия
 Неоадъювантная ХТ является стандартом
лечения местно распространенного рака. При
ранних стадиях используется с целью
использования органосохраняющих операций.
 Адъювантная ХТ используется в большинстве
случаев и минимально составляет 6 курсов.
Максимальный эффект у больных с
неблагоприятными признаками (N+, молодой
возраст, отрицательный рецепторный статус).
(C.Hudis, 2005)
.

36. Химиотерапия
Показания для ХТ:
• высокая G
• высокий Ki-67,
• низкий статус рецепторов гормонов,
• позитивный HER2 статус,
• «Трижды негативный» статус при инвазивной
протоковой карциноме
• поражение 1-3 л/у не является показанием для
проведения ХТ, 4 и более является показанием для
проведения ХТ.
Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011

37. Неоадъювантная цитотоксическая
терапия:
• Выбор химиотерапии в неоадъювантном режиме
должен быть осуществлен на том же основании, чот и
при выборе послеоперационной адъювантної
терапии. Рекомендовано включенние анти-HER2
препарата в неоадъювантную терапию для больных с
позитивным HER2.
• Рекомендовано использование неоадъювантной
гормональной терапии для пациентов в
постменопаузе с гормон-зависимыми опухолями, до
максимального ответа или течении минимум 4-8
месяцев.
Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011

38. «Суррогатное» определение подтипов рака молочной железы
[St. Gallen, 2011]Биологический
подтип (РГЖ)
Клинико-патоморфологическое определение Примечание
Люминальный-А «Люминальный-А»: ER и/или PgR-положительный
(согласно рекомендациям ASCO/CAP[2010])
HER-2/neu- негативный (ASCO/CAP)
Ki-67 низкий ( 14%)˂
Этот разделительный срез для Ki-67 индекса установлен при сравнении
с РАМ50 типирования РГЖ. Местный и локальный контроль качества
окрашивания на Ki-67 является важным
Люминальный-В** «Люминальный-В- HER-2-негативный»: ER и/или PgR-
позитивный,
HER-2/neu-негативный
Ki-67 высокий
Гены, показывающие высокую пролиферацию, являются маркерами
плохого прогноза при генном профилировании (multiplegeneticassays).
Если не возможности определить Ki-67, некоторые альтернативные
оценки опухолевой пролиферации, такие как степень
злокачественности, могут быть отмечены для отличия «Люминального-
А» от «Люминального-В- HER-2-негативный»:
«Люминальный-В- HER-2-позитивный»: ER и/или PgR-
позитивный, любой Ki-67,
HER-2 – сверхэкспрессирован или амплюфицирован
Как эндокринотерапия, так и анти-HER-2-терапия могут быть показаны
Erb-B2-
сверхэкспрессирующ
ий
«HER-2-позитивный (не люминальный)»:
HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован.
ER и PgR отсутствуют
Базально-подобный
рак
«Трижды негативный (дуктальный)»:
ER и PgR отсутствуют.
Опухоль HER-2-негативнаяё
Приблизительно 80% частичного совпадения между «Трижды
негативным» и «Базальным» подтипами РГЖ. Но «Трижды негативный»
также включает некоторые особые гистологические типы, такие как
медуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким
риском отдаленных метастазов. Окрашивание на базальные кератины,
хотя и показано для того. Чтобы помочь определить истинно базально-
подобные опухоли, все же считается недостаточно воспроизводимым
для широкого использования
*Этот разделитель значения Ki-67 получен при сравнении его с данными генного анализа пролиферации как прогностического
фактора. Оптимальные разделительные срезы индекса метки Ki-67 для предсказания эффективности эндокринотерапии или
цитотоксической терапии могут варьировать.
**Некоторые случаи сверхэкспрессируют как люминальный, так и HER2-гены.

39. Рекомендации St. Gallen (2011) по планированию адъювантного системного
лечения:
Подтип (РГЖ) Тип терапии Примечания по терапии
«Люминальный-А» Одна эндокринотерапия Очень не многие больные нуждаются в
цитотоксической терапии (например, при наличии
множественных метастатических лимфоузлов или
других индикаторов риска).
«Люминальный-В-
HER-2-негативный»
Эндокринотерапия +/-
цитотоксическая терапия
Назначение и тип цитотоксической терапии может
зависеть от уровня экспрессии гормональных
рецепторов, оценки риска и предпочтений
пациентки.
«Люминальный-В-
HER-2-позитивный»
Цитотоксическая терапия +
анти-HER-2-терапия +
эндокринотерапия
Нет в наличии убедительных данных, чтобы
отказываться от цитотоксической терапии в этой
группе.
«HER-2-позитивный
(не люминальный)»
Цитотоксическая терапия +
анти-HER-2-терапия
Пациентки очень низкого риска (например, (р)Т1а и
(р)N0) могут наблюдаться без системной
адъювантной терапии.
«Трижды негативный
(дуктальный)»
Цитотоксическая терапия
Особые
гистологические типы*
А. Эндокрино-
чувствительный
Эндокринотерапия
В. Эндокрино-
нечувствительный
Цитотоксическая терапия Медуллярная и железисто-кистозная карциномы не
нуждаются в адъювантной цитотоксической
терапии (если лимфоузлы негативны – (р)N0.
*Особые гистологические типы: эндокрино-чувствительные (крибриформная, тубулярная и слизистая); эндокрино-нечувствительные
(апокриновая, железисто-кистозная и метапластическая карциномы.

40. «Перекресток понятий» в определении ТНРГЖ,
базальноклеточного РГЖ и BRCA1 РГЖ
ТНРГЖ Базально
клітинний
BRCA1
Определенный
клинически по
отсутствию
экспрессии ER,
PgR,HER2
Молекулярный
фенотип
определен
ДНК-анализом
Определено анализом
генных мутаций
~85% ТНРГЖ
является
базально-
клеточными
опухлями
~90% трижды
негативных
опухолей не имеют
мутации BRCA
>50% BRCA+ опухолей –
трижды негативны
~15%
базальноклеточных
опухолей не
являются трижды
негативными
1. Pal & Mortimer. Maturitas 2009; 2. Gluz et al. Ann Oncol 2009; 3. Anders & Carey. Oncology 2008;
4. Young et al. BMC Cancer 2009
ТНРГЖ обычно является базальноклеточным – но это не синонимы1, 4
40

41. ТНРГЖ связан с высоким уровнем раннего рецидива
Уровни рецидива после хирургического лечения при ТНРГЖ и других видах
РГЖ1
1. Dent et al. Clin Cancer Res 2007
Пик рецидивирования попадает на 1-3-й года
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Года после хирургического вмешательства
Уровеньриска
ТНРГЖ (61 из 180)
Другие (290 из 1421)
41

42. 100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60
Время (месяцы)
5-летняявыживаемость(%)
ТНРГЖ стадия I
ТНРГЖ стадия II
ТНРГЖ стадия III/V
Другой тип стадия I
Другой тип стадия II
Другой тип стадия III/IV
Прогноз для пациентов с ТНРГЖ хуже, чем для пациентов с
другими типами рака, независимо от стадии
Общая выживаемость по стадиям заболевания для пациенток с
ТНРГЖ и другими подтипами1,2
FOR INTERNAL USE ONLY
1. Pal et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 2. Bauer et al. Cancer 2007
42

43. Риск отдаленных метастазов одинаков для
базальноклеточного ТНРГЖ и HER2+ РГЖ
Общая распространенность первых отдаленных метастазов, в
зависимости от типов РГЖ (n=3726)1
1. Kennecke et al. J Clin Oncol 2010
Реально практически все
рецидивы у пациенток с
базальноклеточным РГЖ
появляются в течении
первых 5 лет
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 5 10 15
Время с момента установления диагноза (годы)
Кумулятивнаяраспространенностьметастазов
Luminal A
Luminal B
Luminal HER2+
HER2+ enriched
Basal
Nonbasal TN
p < 0.001
43

44. Для пациенток с метастатическим ТНРГЖ
характерна значительно худшая выживаямость
9
20
0 5 10 15 20
Median survival (months)
Other
TNBC
ОР смерти 1.6
(95% ДИ 1.2–2.1)
p=0.003
P=0.02 for
difference
HR = hazard ratio
1. Dent et al. Clin Cancer Res 2007
44

45. • ТНРГЖ - химио-чувствительный, однако более
агрессивно метастазированние з худшей
выживанемостью
• Не поддается лечению современной гормональной
терапией или трастузумабом

46. Использование препаратов
платины в неоадъювантном режиме
при трижды-негативном РГЖ
• Трижды-негативный РГЖ включает в себя
случаи опухолей, чувствительных к ДНК-
повреждающим агентам, таким как цисплатин.
Исследование, которые включают
неоадъювантную терапию с цисплатином дали
полную регрессию от 22% до 40% среди трижды-
негативных случаев, в то время как 10 из 12
больных с мутациями BRCA1 достигнута полная
регрессия при монотерапии цисплатином.
Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic complete response rates in
young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant
chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 375–379.

47. Лечение РГЖ с генетической
склонностью
• Известно 394 гена, которые берут участие в
развитии рака у человека, около 10% передаются по
наследству и ведут к повышению риска развития
рака. Из них были наиболее изучены BRCA1 и
BRCA2, и другие (ТР53, PTEN, и CDH1) так же
увеличивают риск развития РГЖ. РГЖ, связанный с
наличием BRCA1 и BRCA2 чувствительный к
алкилирующим агентам, таким как цисплатин, он
пока не получены данные рандомизированных
исследований в сравнении со стандартными
схемами ХТ.
Garber J. Identifying and assessing women at high risk for breast cancer. Breast
Cancer Res 2009; 11 Suppl 1: S1.

48. Лечение ТНРГЖ
–Бевацизумаб/паклитаксел продливает время до прогрессии в
сравнении с монотерапией паклитакселом1
–Монотерапия карбоплатином активна при мТНРГЖ (33-73%
общий ответ)
–Комбинация карбоплатин+гемцитабин имеет синергическое
противоопухлевое действие1
и активна при мТНРГЖ с
увеличением общего ответа с 21% до 53%2,3
1 Miller K et al. NEJM. 2007; 357:2666
2 Hsiao LC and Russell CA. Oncology. 2004; 18:12
3
Loesch D Et al. Clin Breast Cancer. 2008; 8:178

49. Гормонотерапия назначается при наличии
позитивных рецепторов стероидных
гормонов у опухоли:
 В менопаузе
 У менструирующих – после предварительной
овариоэктомии:

50. МЕТОДЫ КАСТРАЦИИ
Фармакологическая
кастрация
Облучение
Овариоэктомія

51. Угнетение функции яичников
LH-RH аналоги (goserelin, triptorelin)
Лицензированные для лечения рака грудной железы в 100
странах.
После завершения введенния агонистов LH-RH в 73%
случаев возобновление функции яичников через 3-5 мес.
Побочные эффекты – можно сравнить с такими при
менопаузе
Davidson NE. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:67-71.

52. Експресия ЭР та ПР в 1%Експресия ЭР та ПР в 1%
клетокклеток
РГЖРГЖ ассоциируется сассоциируется с
гормоночувствительностью.гормоночувствительностью.
(St.Gallen, 2009)(St.Gallen, 2009)

53. Чувствительность к химиотерапииЧувствительность к химиотерапии
Рецептор+Рецептор+ Рецептор-Рецептор-
Чувствительность к гормонотерапииЧувствительность к гормонотерапии
Эффективность эндокринной терапии вЭффективность эндокринной терапии в
зависимости от гормонального статуса опухолизависимости от гормонального статуса опухоли
Ответ опухоли наОтвет опухоли на
гормонотерапию :гормонотерапию :
ЭР+ПР+ 75%ЭР+ПР+ 75%
ЭР+ПР- 50%ЭР+ПР- 50%
ЭР- 10%ЭР- 10%

54. ГОРМОНОТЕРАПИЯГОРМОНОТЕРАПИЯ позволяет не толькопозволяет не только
продлевать жизнь пациенту, но даётпродлевать жизнь пациенту, но даёт
возможность прожить его качественнее.возможность прожить его качественнее.
Если наблюдается эффект от одной линииЕсли наблюдается эффект от одной линии
гормонотерапии, наиболее вероятногормонотерапии, наиболее вероятно
ожидать ответ и на другие видыожидать ответ и на другие виды
гормонального лечения.гормонального лечения.
ПРЕИМУЩЕСТВА
ГОРМОНОТЕРАПИИ

55. Эффективность гормонотерапии
метастатического РГЖ (об’єднані дані 2008 р.)
Названиепре
парата
Лечебная эффективность
Полная и
частичная
регрессия
Контроль
заболевания
Час до
прогрессировани
я (міс.)
Тамоксифен 17 – 32% 45,6 – 55,0% 5,6 –8,3
Анастрозол 21,1 – 34,0% 59,1 – 82,0% 8,3 – 12,3
Летрозол 19,1 – 30,0% 27,0 – 49,0% 9,4
Екземестан 44,2% 71,6% 10,9
Фазлодекс 33,2 – 44,3% 57,1 – 67,9% 8,2 –11,4

56. Ингибиторы ароматазы (ИА)Ингибиторы ароматазы (ИА)
предпочитают тамоксифен как первый выбор припредпочитают тамоксифен как первый выбор при
адъювантной терапии у постменопаузальных женщин.адъювантной терапии у постменопаузальных женщин.
• До 2005 годаДо 2005 года– «золотой стандарт» тамоксифен– «золотой стандарт» тамоксифен
• Начиная с ASCO 2005 годаНачиная с ASCO 2005 года 11
до NCCN 2009 годадо NCCN 2009 года22
– Установлена возможность 5 лет лечения ИА или последовательнаяУстановлена возможность 5 лет лечения ИА или последовательная
терапия Tамоксифеномтерапия Tамоксифеном  ИАИА
• Рекомендации консенсуса St Gallen (2007)Рекомендации консенсуса St Gallen (2007)33
– Панель экспертов отдала предпочтение последовательной терапииПанель экспертов отдала предпочтение последовательной терапии
TамоксифенTамоксифен  ИАИА
• Рекомендации консенсуса St Gallen (2009)Рекомендации консенсуса St Gallen (2009)44
– Панель экспертов отдала предпочтение назначению ИА у первуюПанель экспертов отдала предпочтение назначению ИА у первую
очередь.очередь.
– 70% экспертов, опираясь на результаты исследования BIG 1-98,70% экспертов, опираясь на результаты исследования BIG 1-98,
отдали предпочтение ИА, особенно у пациентов с высоким рискомотдали предпочтение ИА, особенно у пациентов с высоким риском
рецидиварецидива 55
1. Winer EP et al. J Clin Oncol 2005;23:1–11.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; Breast Cancer, v.1.2009.
3. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2007;18:1133–1144.
4. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:1319–1329.
5. Mouridsen H et al. NEJM 2009;361:766–76.

57. Накоплен большой клинический опыт поНакоплен большой клинический опыт по
использованию разных препаратов, которыеиспользованию разных препаратов, которые
влияют на гормональный статус женщины ввлияют на гормональный статус женщины в
зависимости от менструального цикла изависимости от менструального цикла и
возраставозраста
• Проведен мета-анализ многочисленныхПроведен мета-анализ многочисленных
рандомизированных исследований порандомизированных исследований по
использованию LH-RHиспользованию LH-RH
(лютеинизирующего гормона-релизинг(лютеинизирующего гормона-релизинг
гормона) в монотерапии и комбинации сгормона) в монотерапии и комбинации с
тамоксифеном у больных в пременопаузе,тамоксифеном у больных в пременопаузе,
показал преимущества одновременногопоказал преимущества одновременного
использования релизинг-гормона ииспользования релизинг-гормона и
тамоксифенатамоксифена

58. Мета-анализ рандомизированныхМета-анализ рандомизированных
исследований в ставнении эффективностиисследований в ставнении эффективности
LH-RH и LH-RH и тамоксифенаLH-RH и LH-RH и тамоксифена
Общая
характеристика
LH-RH LH-RH и
тамоксифен
Объект ивный
, %эффект
30 39
Медиана до
,прогрессирования
(мес.)
5,4 8,7
Медиана
,выж иваемост і
( )годы
2,6 2,9

59. Таргетная терапия рака
грудной железы
Таргетный препарат должен:
• осуществлять специфическое действие на
конкретную мишень;
• приводить к значительному количеству
ремиссий у пациентов, опухоли которых
экспрессируют мишень и минимального
количества ремиссий при отсутствии мишени

60. Отбор больных для анти-HER2
терапии рака грудной железы
Материал опухоли
антиHER2-
терапия
антиHER2-
терапия
антиHER2-
терапия

61. Трастузумаб:
• Рекомендовано использование трастузумаба 1 год при стандартной
адъювантной терапии у больных с «HER2+», даже у пациентов с pT1b,
но не pT1a pN0.
• Считают, что введение трастузумаба <1 года хуже чем 1 год терапии,
но лучше, чем полное его отсутствие.
• Рекомендовано начать введение трастузумаба одновременно с
химиотерапией, но возможно и последовательное использование. Не
рекомендовано использование трастузумаба без химиотерапии, но
возможно при невозможности проведения химиотерапии.
Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011

62. Сроки адъювантной
терапии трастузумабом
• При исследовании N9831 рекомендовано вводить трастузумаб
одновременно или после химиотерапии. Анализ представленных на
SABCS 2009 данных показал хорошую безрецидивную выживаемость
при одновременном введении трастузумаба и ХТ.
• Таргетная терапия в неоадъювантном режиме. Исследование NOAH
показало явное улучшение ответа (bpCR), общего и безрецидивного 3х
летнего выживания с введением трастузумаба в неоадъювантном
режиме для пациентів с HER2-позитивной опухолью.
• Доказано эффективность трастузумаба и других анти-HER2 агентов без
химиотерапии при метастатическому раке грудной железы в
неоадъювантном режиме, хотя меньше, чем при комбинации з
химиотерапией.
• Есть соответствующие данные по адъювантной терапии.
• Рекомендовано проведение монотерапии анти-HER2 препаратами или
в комбинации с гормонотерапией в случае необходимости, у больных,
которые по разным причинам не могут получить цитотоксическую
терапию.
Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011

63. Комбинированная анти-HER2 терапияКомбинированная анти-HER2 терапия
• Было доказано, что одновременное использованиеБыло доказано, что одновременное использование
2-х препаратов с разными механизмами действия для2-х препаратов с разными механизмами действия для
ингибирования HER2, более эффективно в сравненииингибирования HER2, более эффективно в сравнении
с монотерапией в неоадъювантном режимес монотерапией в неоадъювантном режиме
(NeoALTTO).(NeoALTTO).
• Концепция комбинированной таргетной терапии вКонцепция комбинированной таргетной терапии в
адъювантном режиме проходить исследование вадъювантном режиме проходить исследование в
проходящем исследовании ALTTO.проходящем исследовании ALTTO.
Baselga J.. First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-06/EGF 106903): a phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib,
trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer. Presented at the San Antonio Breast
Cancer Symposium. San Antonio, TX, 8-12 December 2010 (Abstr 291).;. Gianni L. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): antitumor
and safety analysis of a randomized phase II study ('NeoSphere'). Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, Texas, 8-
12 December 2010 (Abstr 1000).

64. Резистентность к трастузумабу
• Трастузумаб блокируетТрастузумаб блокирует
внеклеточный рецептор тольковнеклеточный рецептор только
одного типа (HER-2/neодного типа (HER-2/neuu))
• Этого может оказатьсяЭтого может оказаться
недостаточно для оптимальногонедостаточно для оптимального
угнетения роста опухоли иугнетения роста опухоли и
выживания опухолевых клетоквыживания опухолевых клеток
• При блокаде только одногоПри блокаде только одного
рецептора возможнарецептора возможна
компенсаторная передача сигналакомпенсаторная передача сигнала
через альтернативногочерез альтернативного
представителя того ж семействапредставителя того ж семейства
рецепторов - возникаетрецепторов - возникает
резистентность к терапиирезистентность к терапии
1. Breast Cancer Research 2006, 8:215 (doi:10.1186/bcr1612)

65. Резистентность к трастузумабу
• Усеченный рецептор определяется почти вУсеченный рецептор определяется почти в
30% случаев ErbB2-позитивного РГЖ30% случаев ErbB2-позитивного РГЖ11
• Отделение внеклеточного домена -Отделение внеклеточного домена -
результат протеолиза или другогорезультат протеолиза или другого
локального процессалокального процесса22
• Усеченный рецептор имеет повышеннуюУсеченный рецептор имеет повышенную
киназную активность и усиленныйкиназную активность и усиленный
трансформирующий потенциалтрансформирующий потенциал33
ОтделенныйОтделенный
внеклеточныйвнеклеточный
домендомен
“Truncated” (усеченный)Truncated” (усеченный)
рецепторрецептор
1. Molina et al. Clin Cancer Res 2002;8:347-53
2. Codony-Servat et al. Cancer Res 1999;59:1196-201
3. Christianson et al. Cancer Res 1998;58:5123-9
4. Saez et al. Clin Cancer Res 2006;12:424-31

66. Лапатиниб - механизм преодоленияЛапатиниб - механизм преодоления
резистентности к трастузумабурезистентности к трастузумабу
PI3K
AktHER1 - HER1
HER1 - HER2 (p
95 ErbB2)
HER1 - HER3
MUC4
SOS
RAS
RAF
MEKMAPK
HER2– HER2
HER1 – HER4
HER2– HER3
Апоптоз
Пролиферация
клетки
HER2– HER4
Тайверб™ – мелкаяТайверб™ – мелкая
молекуламолекула
Проникает через ГЭБПроникает через ГЭБ 11
Тайверб ™ блокирует обаТайверб ™ блокирует оба
рецептора фактора росту -рецептора фактора росту -
ErbB 1та ErbB 2ErbB 1та ErbB 233
ДополнительноДополнительно
инактивирует ErbB 1 -инактивирует ErbB 1 -
ассоциированные киназыассоциированные киназы22
Тайверб ™ имеет внутриклеточныйТайверб ™ имеет внутриклеточный
механизм действиямеханизм действия11
Блокирует усеченый ErbB2Блокирует усеченый ErbB2
рецептор (Р95 ErbB2)рецептор (Р95 ErbB2) 33
и/илии/или
спрятанный ErbB2 рецепторспрятанный ErbB2 рецептор44
1. Clinical Therapeutics Vol. 31, Part. 2, 2009, P. 2332-2348.
2. Oncology. 2009;77(6):400-10. Epub 2010 Feb 2.
3. J Natl Cancer Inst. 2007 Apr 18;99(8)
4. Lancet Oncology Vol. 10, Issue 12, Dec. 2009, Pag. 1179-

67. • Комбинированная терапия Лапатиниб + ТрастузумабКомбинированная терапия Лапатиниб + Трастузумаб
может обеспечивать полную блокаду ErbB2-рецептора вможет обеспечивать полную блокаду ErbB2-рецептора в
следствии чего:следствии чего:
– Увеличивается противо-Увеличивается противо-
опухолевая активностьопухолевая активность
в сравнении с каждымв сравнении с каждым
из монорежимовиз монорежимов 11
– Потенциально меньшаяПотенциально меньшая
возможностьвозможность
резистентностирезистентности 22
Обоснование комбинированной терапии
Лапатиниб + Трастузумаб
1. Collins et al. Cancer Treat Rev 2009; 35: 574-581.
2. Konecny et al. Cancer Res 2006; 66: 1630-1639.
Лиганд
Лиганд
ErbB2 ErbB2
Сигнальный
путь
P P
Лапатиниб
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
Клітинна
мембрана
Трастузумаб

68. Частота полной патоморфологической
ремисии
% полных ответов % полных ответов L – лапатиниб
Т – трастузумаб
L + Т - комбинация
Полный патоморфологичечский
ответ первичной опухоли(pCR)
Полный патоморфологический ответ в зонах
регионального метастазирования (tpCR)

69. ErbB2 и резистентность к гормональной терапии
Prat A, Baselga J. The role of hormonal therapy in the management of hormonal-receptor-positive
breast cancer with co-expression of HER2. Nat Clin Pract Oncol. 2008;5:531-542. 2. Johnston SRD.
Clinical Cancer Research. 2005;11(Suppl):889s-899s.
• Резистентность к гормональной
терапии остается проблемой
для лечения больных с HR-
позитивным РГЖ.1
• С ER–зависимым сигнальным
путем «перекрещиваются»
разные киназные сигнальные
пути. Он является доминантным
в случае, когда раковые клетки
становятся
гормонорезистентными.
• Наличие этого «перекреста»
открывает важные возможности
для лечения
гормонорезистентного РГЖ
путем действия сразу на две
ИА – ингибитор ароматазы; Akt - протеинкиназа B; EGF - эпидермальный фактор
роста; EGFR – рецептор эпидермального фактора роста; ER – рецептор
эстрогена; GF – фактор роста; HER2 - рецептор эпидермального фактора роста
2; MAPK - митоген-активирована протеинкиназа; MEK – митоген-неактивованная
киназа; MoAТ – моноклональные антитела; mTOR - мишень рапамицина
млекопитающих; PI3-K - фосфатидил-инозитол 3-киназа; ІТК– ингибитор
тирозинкиназы
EGF
MoAТ
Геном-
независимая
ER-
опосредованный
ответ
EGFR/ErbB2
Тайверб
Ядерний геном
ER- опосердованный ответ
PI3-K RASE2
E2
E2
E2
ЕR
ER
ER
ЕR
E2
ИА
Akt MEK
MAPKmTOR
Пути передачи сигналов, опосредованы ER /фактором
роста, и таргетные препараты для преодоления
гормонорезистентности
Erb2 Димеризация

70. Исследование фазы III: EGF30008

Комбинация Летрозол + Лапатиниб продемонстрировала уменьшение
риска прогрессирования РГЖ на 29% в сравнении с Летрозол+плацебо.1

Увеличение медианы выживания без прогрессирования с 3.0 мес. до
8.2 мес.1
1. Johnston S, Pippen J, Pivot X et al. Lapatinib Combined With Letrozole Versus Letrozole and Placebo As First-Line Therapy for рostmenopausal Hormone
Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. VOL 27 2009
Результаты: выживания без прогрессирования
(у ErbB2-позитивных пациентов)

71. v.2.2011

72. Тайверб™ + капецитабин EGF100151: 43% снижения
риска прогрессирования в сравнении с монотерапией
капецитабином1
1. Cameron D et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine
alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and
biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat DOI 10.1007/s10549-007-9885-0
Фаза III EGF
100151Тайверб™ 1250 мг + капецитабин 2000мг/м2
(n=198)
Капецитабин 2000мг/м2 (n=201)
Первичная конечная точка по данным независимого анализа - время до
прогрессирования
Кумулятивнаявыживаемостьбез
прогрессирования
Час, місяці

73. ТАЙВЕРБ™ – новые возможности терапии после
прогрессирования на терапии трастузумабом
1. J. Crown, M. Casey et all. European Journal of Cancer Supplemets 2009 vol.7 №2
В группе Тайверб™ + капецитабин время до прогрессирования было большим у
пациентов, которые получили 1 или 2 линии предшествующей химиотерапии в
сравнении с теми, которые получили 3 и больше линии (11,8 vs 5,8 мес)
Більш раннє призначення ТАЙВЕРБУ може більш істотно поліпшити час до
прогресування та загальну виживаність1
Время до прогрессирования (3 апреля 2006) Общая выживаемость (1 октября 2008)
Общаявыживаемость(міс)
Времядопрогрессирования(мес)
1 или 2 3 или больше 1 или 2 3 или больше
Независимая оценка времени до прогрессирования и обшей
выживаемости (ретроспективный анализ EGF 100151)

74. Назначение Тайверб™ + капецитабин сразу посля
неудачной терапии трастузумабом удлинит контроль
заболевания и даст больному больше времени для жизни
1. Инструкция по медицинскому применению препарата Тайверб™
• Тайверб™ принимают за 1 час до или через 1 час после еды
• Капецитабин рекомендуется принимать в 2 приема с едой или в течении 30
мин. после еды.
Тайверб™ 1250 мг 1 раз в сутки, беспрерывно, в комбинации с
капецитабином 2000 мг/м2/сутки, с 1 по 14 день 21-дневного цикла
7

75. Авастин (бевацизумаб) -
обеспечивает
дополнительную
эффективность при
лечении метастатического
рака грудной железы

76. Значительное увеличение общего ответа в первой
линии терапии Авастином/паклитакселом, в
сравнении с монорежимным паклитакселом
Паклитаксел
Авастин + паклитаксел
2х-КРАТНОЕ достоверное
увеличение
частоты объективного ответа
316 330
p<0.0001
Все пациентки
Общийответ(%)
40
30
20
10
0
13.8
29.9
339 341
Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

77. Місяці
Медіаначасубезпрогресування
Авастин+паклітаксел:11.4 місяців
Паклітаксел: 6.11 місяців
2х-КРАТНЕ збільшення виживаності
без прогресування
Увеличение выживаемости без прогрессирования в первой
линии терапии мРГЖ Авастином/паклитакселом,
в сравнении с монорежимом паклитакселом
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30
6.11 11.4
Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)

78. Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)
Aвастин + паклитаксел 28.4
мес.
Паклитаксел 25.2 мес.
Медианавремениобщей
выживаемости
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36
Достоверное изменение общей
выживаемости больше 3
месяцев
Месяцы
Увеличение выживаемости без прогрессирования в первой
линии терапии мРГЖ Авастином/паклитакселом,
в сравнении с монорежимом паклитакселом

79. При достижении таких температур, возникает ряд побочных эффектов:
– увеличение токсичности ;
– индивидуальная непереносимость гипертермических температур;
– инициация синтеза белков теплового шока, что приводить к
формированию терморезистентности на клеточном уровне.
[Grünhagen D. J. et al., 2006].
–Для опухолей характерна тенденция к замедлению кровотока в
сравнении с нормальными тканями при температурах выше 42о
С. [D.
K. Kelleher et al., 2006].
Стандартная методика
гипертерм (ГТ)
( 42 – 45 о
С).
З целью преодоления побочных
явлений используют
умеренную РГТ до 42о
С.

80. Разработанный метод
Используется умеренная ГТ,
которая возникает под
действием неоднородного
электромагнитного поля.
При действии ЭМП на
опухоль реализуеться
не только ГТ-эффект,
а еще и действие
магнитного компонента
поля

81. Механизм действия магнитного
компонента
Пространственно неоднородное магнитное
поле инициирует ориентацию ионов и
диполей биологических тканей
примущественно в направлении
градиентов изолиний, вдоль электрически
поляризированных межклеточных
мостиков и тубулиновых микротрубочек
злокаственных клеток, который делятся.
Этот эффект селективно увеличивает
неоднородность поля в злокачественных
опухолях, что повышает активный
транспорт препарата через мембрану в
середину клетки. В результате этого
усиливается разрушение цитоскелета и
органоидов, увеличивается возможность
селективной гибели злокачественных
клеток.
Management of Recurrent or
Progressive Glioblastoma Multiforme
with Low-intensity, Medium-frequency
Alternating Electric Fields a report by
Yoram Palti TOUCHBRIEFINGS 2007

82. «Магнитерм» (Радмир)
Сеанс РГТ проходит при
выходящей мощности - 50 Вт
Длительность сеанса – 30 мин
Температура на поверхности
кожи не поднималась выше чем
на 4 °С

83. Типичная укладка больной РГЖ во время
проведения сеанса РГТ

84. Непосредственные результаты лечения
больных РГЖ по критериям RECIST

85. Результаты оперативного лечения
больных РГЖ по критериям RECIST

86. • Проведение неоадъювантной полихимиотерапии с
использованием РГТ при комплексном лечении
больных МП РГЖ способствует увеличению
объективного ответа опухоли.
• Добавление сеансов РГТ ПХТ не увеличивает
токсичность, улучшает результаты неоадъювантной
противоопухолевой терапии.

87. РАЗВИТИЕ КОНЦЕПЦИИ
СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ.
 1977г. R.M. Cabanac изучив данные лимфангиографии и
анатомические срезы удаленной клетчатки у 100 больных
раком полового члена показал, что существует
лимфатический центр, в который в первую очередь,
осуществляется отток лимфы из определенного участка
ткани.
 1991г. DL.Morton - исследование по определению
эффективности применения красителя Isosulfan blue due
при меланоме конечностей для прокрашивания и
визуализации сторожевых лимфатических узлов.
 1993г J.C. Alex, D.N. Krag - методика интраоперационного
определения лимфатических узлов с использованием
гамма - сканера и коллоида, меченного радиоактивным
технецием.

88. • Доказано, что количество
ложноотрицательных детекций (то есть
случаев, когда СЛУ не содержит
метастаза, а регионарные ЛУ поражены)
не превышает 5%.
• При сравнении 3-х и 5-ти летней
безрецидивной выживаемости, отмечено,
что при отказе от регионарной
лимфодиссекции у пациенток с
негативными СЛУ эти показатели не хуже,
а иногда и лучше, чем у пациенток с
выполненной лимфодиссекцией.

89. Показания к детекции СЛУ
• Рак грудной железы, морфологически
верифицированный.
• Отсутствие клинических, рентгенологических
и морфологических признаков
метастатического поражения регионарных ЛУ
(N0).
• Отсутствие неоадьювантной терапии и
оперативных вмешательств на грудной
железе.
• Размер опухоли — Т1-Т2.

90. Противопоказания к использованию методики
интраоперационной идентификации сторожевых
лимфатических узлов при раке грудной железы.
 Предшествующее лечение (лучевая и
лекарственная терапия).
 Мультицентрический рост опухоли.
 Метастатические изменения (N+) в
лимфатических узлах.
 Отечная форма рака грудной железы.
 Рубцовые изменения грудной железы и в
подмышечной области (операция, травма,
воспалительные процессы).

91. Условия введения в практику уменьшения
объема регионарной лимфодиссекции в мире
• Для введения методики в практику хирурги должны
достичь 85-90% уровня детекции СЛУ.
• При срочном гистологическом исследовании СЛУ
уровень ложноотрицательных результатов не
должен превышать 5%
Mansel CD, on behalf of ALMANAC Trialists Group. The learning curve in sentinel node biopsy (SNB) in breast cancer:
results from the ALMANAC trial. Breast Cancer Research Treatment. Special Issue: 24th Annual San Antonio
Breast Cancer Symposium. 2001;69:212. Abstract 15.

92. Материалы и методы
В отделении опухолей грудной железы и ее
реконструктивной хирургии Национального института рака
исследовано 85 больных начальной стадии РГЖ, которые
соответствовали следующим параметрам:
 отсутствие клинически, рентгенологически выявленных
регионарных метастазов;
 размер опухоли не более 3 см (Т1N0M0,T2N0M0);
 отсутствие неоадьювантной терапии.

93. Для проведения интраоперационного
исследования СЛУ было применено две
методики.
с использованием
радиофампрепарата
(РФП)
с использованием
1% раствора
метиленового
синего

94. Закрашенный СЛУ

95. Результаты:
Количество детекций СЛУ у больных РГЖ
(количество / %):
Использование
РФП
Использование
1 % водного
раствора
метиленового
синего
Всего:
Количество больных 20 (100 %) 65 (100 %) 85 (100 %)
Удачная детекция 18 (90 %) 59 (90.8 %) 77 (90.6 %)
Ложноотрицательный
результат
1 (5 %) 0 (0 %) 1 (1.2 %)

96. Наши контакты
• http://armata-manus.com/
• http://oncothorax.com.ua/
• https://vk.com/armata_manus
• https://www.facebook.com/armatamanus/?fref=ts

97. Благодарю за внимание!