Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio PalmieriMedOliveOil
Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri. 14 giugno 2012. Corso di formazione "valore nutrizionale e salutistico di prodotti agroalimentari” - Università degli studi di Bari.
Integratori per sportivi alcalinizzanti e performance . @GJAV febbraio 2014GJAV
Integratori alimentari per sportivi alcalinizzanti ed ipoallergenici, prodotti specifici per atleti ed agonistici studiati essere asssunti prima, durante o dopo l'allenamento.
I prodotti sono particolarmente indicati per gli atleti che praticano l'allenamento funzionale, il cross fit, il triathlon ed il rugby ed il power lifting ma in generale per tutti gli allenamenti di tipo anaerobico latticido ed anaerobico alattacido.
Gli integratori GJAV contengono pH Alcalin® una miscela di sali minerali alcalinizzanti che hanno un azione tampone sulla produzione di acido lattico, indotta dall'allenamento e dall'attività fisica che migliora quindi l'assorbimento dei principi attiviti contenuti nelle diverse formulazioni.
Gli integratori gjav hanno tutti un PRAL negativo, certificato e testato da AmbrosiaLab, lo Spin Off dell'Università di Ferrara, che si occupa di ricerca applicata sui nutraceutici.
Gli integratori GJAV propongono formulazioni innovative supportate da uno standard produttivo di alta qualità frutto della produzione industriale Italiana. I prodotti sono formulati con l'impiego esclusivo di materie prime minerali e vegetali ed in oltre la produzione è certificata HACCP, ISO 9001-2008 e GMP.
I prodotti sono registrati presso la Vegan Society di Londra, sono inseriti nel Prontuario AIC (Associazione Italiana Celiachia) e rivolgendosi agli atleti tutti i lotti di produzione vengono testati e certificati doping free dal Laboratorio Antidoping di Firenze.
Molti sportivi non sanno è che l’equilibrio acido-base è uno dei fattori più importanti per le prestazioni atletiche. Gli atleti nel macro-ciclo di fase di carico dell’allenamento sono duramente colpiti dall’acidosi tissutale, una condizione in cui il pH del corpo tende verso valori marcatamente acidi a causa dello stress dell’allenamento ma anche per via degli alimenti assunti per supportare la preparazione fisica.
Uno stato di acidosi diventa quindi causa e conseguenza delle ridotte capacità di recupero dell’atleta e non crea le condizioni per ottenere il massimo della forma fisica. Quando a questa situazione di over training (sovrallenamento) caratterizzata da un surplus di acido lattico, si combinano gli effetti acidificanti di alimenti ricchi di proteine animali (formaggi, carne e pesce etc) consumati dagli atleti con l’intento di ricostruire il muscolo si ottiene la tempesta perfetta di acidità.
Acidi grassi e regolazione dell'espressione genica: aspetti fisiolopatologiciGianna Ferretti
Acidi grassi e regolazione dell'espressione genica: aspetti fisiolopatologici.
Effetto dei grassi saturi e insaturi sull'espressione di geni legati al metabolismo lipidico e infiammazione
GJAV promuove una serata informativa che affronta gli argomenti quali una corretta alimentazione ed integrazione finalizzati al miglioramento della performance atletica.
La serata le aperta agli sportivi che praticano sport di forza e/o di resistenza.
Il relatore Jacopo Zuffi fornira le indicazioni utili, per migliorare la massa muscolare, la definizione o meglio il recupero nei vari sport di riferimento.
E' opportuno confermare la presenza inviando una e-mail a info@gjav.net oppure contattando il numero verde 800-148755
3. Molecole prodotte a livello del
tessuto adiposo implicate nella
regolazione della massa
adiposa, spesa energetica e
metabolismo glucidico e lipidico
Leptina
Resistina
Adiponectina
Tumor necrosis factor (TNF-α)
Visfatina
Fasting-induced Adipose Factor (FIAF)
Acylation-stimulating protein
Metallothionein
Uncoupling proteins UCB
IRS-1
PPAR gamma/alfa
5. •Proteina di 146 aa
scoperta nel 1994
•Struttura correlata alle
citochine
•Espressa dal tessuto
adiposo
•Sintesi e secrezione
dagli adipociti
LEPTINA
6. LEPTIN E100
Zhang F, Basinski MB, et al. 1997. “Crystal structure of the obese protein leptin-E-100”.
Nature 387(8):206-209.
• X-RAY STRUCTURE OF LEPTIN E100
(WILD-TYPE HUMAN LEPTIN IS DIFFICULT TO
CRYSTALLIZE BECAUSE IT AGGREGATES
EXTENSIVELY. SUBSTITUTION OF Glu FOR Trp AT
POSITION 100 RESULTS IN THE PROTEIN LEPTIN-
E100 WHICH CRYSTALLIZES READILY AND HAS
COMPARABLE BIOLOGIC ACTIVITY TO THE WILD-
TYPE. ON A STRUCTURAL BASIS, LEPTIN BELONGS
TO THE LONG-CHAIN HELICAL CYTOKINE FAMILY, OF
WHICH HUMAN GROWTH HORMONE IS ANOTHER
MEMBER.)
• SEE PDB 1AX8
– A MONOMER, 146 RESIDUES, ONE DOMAIN
– IDENTIFY THE FOUR-HELIX BUNDLE
– ONE DISULFIDE BOND: IDENTIFY THE CYS
RESIDUES INVOLVED
– IDENTIFY E100
– IDENTIFY Tyr 61 WITHIN A HYDROPHOBIC
POCKET
• A BURIED Tyr ON THIS HELIX IS
CONSERVED IN LONG-CHAIN HELICAL
CYTOKINES
• WHAT ATOM H-BONDS TO THE –OH
GROUP OF Tyr61
8. La LEPTINA
•INFORMA le strutture
centrali sulle riserve di
energia, induce sazietà e
aumento della spesa
energetica attraverso un
aumento dell’attività
simpatica.
•Nell’uomo: ritmo
circadiano (+30% di Notte)
9. RECETTORI della LEPTINA (Ob-Rs)
Ob-Ra
Ob-Rc
Ob-Rd
Ob-Rb Ob-Re
Ob-Rb: forma lunga (Ipotalamo)
Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd: (forme tronche)
OB-Re: solubile (plasma binding protein)
Segnali intracellulari JAK STAT Attivaz. genica
Ha un ritmo
circadiano
opposto a
quella di leptina
(diminuisce di
notte)
11. 2 tipi cellulari che secernono neuropeptidi
NPY/AgRP- NEUROPEPTIDE Y/AGOUTI-RELATED PEPTIDE
POMC/CART PRO-OPIOMELANOCORTIN/COCAINE and
AMPHETAMINE-REGULATED TRANSCRIPT
–NPY e AgRP:
• STIMOLANO L’APPETITO
• INIBISCONO IL DISPENDIO ENERGETICO
–CART e αααα-MSH: POMC convertito in α-MSH
• INIBISCONO FOOD INTAKE
• STIMOLANO IL CONSUMO ENERGETICO
Il controllo dell’ appetito a livello
dell’Ipotalamo ARC
14. FATTORI CHE REGOLANO LA SECREZIONE
DI LEPTINA
INDUTTORI EFFETTI SPECIE
Mangiare + roditori/uomo
Digiuno - roditori/uomo
Glucocorticoidi + roditori/uomo
Insulina + uomo
Testosterone - roditori/uomo
Estradiolo =/+ roditori/uomo
Ormoni tiroidei -/+ roditori/uomo
Bassa temperatura - roditori/uomo
Obesità + roditori/uomo
15. Genotipo: Mutazione nel gene
della leptina
Fenotipo: Assenza di leptina
circolante
Obesità
Iperfagia
Infertilità
La somministrazione di
leptina corregge eccesso
di peso, iperfagia
e infertilità
MODELLI ANIMALI
TOPO ob/ob
16. Genotipo: recettore per la leptina non
funzionante
Fenotipo: Obesità
Diabete
Iperfagia
Infertilità
La somministrazione di leptina NON corregge
eccesso di peso, iperfagia e infertilità
MODELLI ANIMALI
TOPO db/db e RATTO Zucker
17. Testicoli e conta
spermatica
adeguati
Ovaio e utero
adeguati
LEPTINA
ESOGENA
Grasso
inadeguato
Grasso adeguato
Alti livelli di leptina
Adeguata alimentazioneob/ob mouseNutrizione
inadeguata
OBESI
MaschiFemmine
LH FSH
NO
LEPTINA
RIPRODUZIONE
INADEQUATA STERILI
Ruolo della leptina nella fertilità
Bassi livelli di leptina
18. Leptin in Regulating Neuroendocrine
function in Humans
• Leptin accelerates GnRH – pulsatility in arcuate
hypothalamic neurons regulating the release of
gonadotropin.
• Leptin acts as a permissive signal to activate the
reproductive axis.
1. Hypothalamic- Pituitary – gonadal axis:
• Direct effect- leptin and leptin receptors are expressed
in pituitary cells
19.
20. I livelli di leptina nel plasma sono diversi
nei 2 sessi
Redrawn from Garcia-Mayor R. V. et al., 1997
10
age (years)
5-6 10 14-15
0
5
F
M
5-6 10 14-15
21. Redrawn from Rosenbaum M. et al., 1996
F (post-m)
fat mass (kg)
F (pre-m)
M
100
50
0
10 60 9030
Livelli di leptina nel plasma negli adulti
22. LEPTINA e PATOLOGIA
•Obesità e sindrome metabolica
insulina- e leptina-resistenza
(effetto saturante al SNC)
•Disordini del comportamento alimentare
(anoressia e bulimia nervosa)
•Alterazioni riproduttive
•Malattie tiroidee (ipo- e iper-funzione)
23. – Recettori OB periferici
– Stimola la β-ossidazione nei diversi tessuti
NO ADIPOSO
– Inibisce l’accumulo dei lipidi nei diversi tessuti
NO ADIPOSO
ATTIVAZIONE di PKA e INATTIVAZIONE della
ACETYL-CoA CARBOXYLASE (per fosforilazione)
↓ [MALONYL-CoA] no INIBIZIONE di CPTI
↑↑↑↑ TRANSPORTO del ACYL-CoA nei MITOCONDRI
– MA NON PREVIENE L’ OBESITA’, AHIME!!!
LEPTINA effetti periferici
24. Colecistochinina (CCK)
• Prodotta dall’intestino tenue
• Attiva i segnali di sazietà (forse inibendo la
produzione di β-endorfine)
• Riduce la motilità gastrica
• Attiva la contrazione della colecisti
• Attiva la secrezione pancreatica
• Aumenta la motilità del colon
• Favorisce la memoria (del cibo?)
26. PYY3-36
PEPTIDE SECRETO A LIVELLO GASTRO-INTESTINALE
•↑ AUMENTA PROPORZIONALMENTE AL CONTENUTO
CALORICO DEL CIBO ↓ FOOD INTAKE
•INIBISCE I NEURONI NPY/AgRP BLOCCO DEL
L’APPETITO
•ATTIVA IL RILASCIO DI POMC (POMC/CART CELLS)
IPOTALAMO α-MSH INIBIZIONE FOOD
INTAKE; ↑ DISPENDIO ENERGETICO
27. INSULINA SEGNALE ORMONALE A LIVELLO
CEREBRALE
• STIMOLA LE CELLULE POMC/CART
• SENSO DI SAZIETA’
– INCREMENTO DEL DISPENDIO ENERGETICO
• INBISCE LE CELLULE NPY/AgRP CELLS
– DIMINUZIONE APPETTITO (SAZIETA’)
28. GRELINA
• PEPTIDE SECRETO dalla MUCOSA GASTRICA
QUANDO LO STOMACO é VUOTO
• 28 RESIDUI- Ser 3 INDISPENSABILE PER
L’ATTIVITA’
• GRELINA ↑↑↑↑ DURANTE IL DIGIUNO
↑↑↑↑APPETITO ↑↑↑↑ FOOD INTAKE
↓↓↓↓
Cambiare UTILIZZAZIONE dei
GRASSI
29. • ATTIVA I NEURONI NPY/AgRP A LIVELLO DEL
NUCLEO ARCUATO DELL’IPOTALAMO
• LIBERAZIONE DI NPY
STIMOLAZIONE dell’APPETITO
• I LIVELLI DI GRELINA SONO PIU’ ALTI NEGLI
OBESI RISPETTO AI NON-OBESI
GRELINA
30. Secreta dal tessuto adiposo, promuove l’ossidazione
degli acidi grassi nel muscolo e diminuisce la produzione
di glucosio epatico
Prodotta in condizioni di scarsa adiposità
Riduce l’insulino-resistenza e impedisce l’adesione dei
monociti all’endotelio
È ridotta nelle persone obese o con diabete di Tipo 2
ADIPONECTINA
31.
32.
33. AMPK pathway
• Effetto opposto di
AKT
• Attivata quando il
rapporto AMP/ATP
è alto
http://www.cellsignal.com/reference/pathway/AMPK.html
34.
35. Peptide di 94 aminoacidi, prodotta e secreta
dagli adipociti
Aumenta la resistenza all’insulina
Tessuti bersaglio: adiposo, muscolo, fegato,
cervello?
L’obesità è associata all’aumento di espressione
e secrezione di resistina
RESISTINA
36. • Aumenta la produzione di VLDL
• Aumenta la degradazione dei recettori
scavenger nel fegato
• Accelera l’accumulo di colesterolo nelle
arterie
Aumenta il rischio di patologie cardiache
( Rashid et al, 2012 –McMaster University di Hamilton)
RESISTINA
37. VISFATINA prodotta e secreta dagli adipociti
AUMENTA LA SENSIBILITA’ ALL’INSULINA
40. FOXO1 e FOXO2
Fattori di trascrizione espressi in adipociti
Regolatore chiave del metabolismo adipocitario
FOXO1 inibisce l’espressione di POMC e attiva Agrp
Nel topo transgenico con over-espressione di FOXO2 si ha un effetto
pleiotropico sulla espressione di vari geni, con fenotipo magro e
migliore sensibilità all’insulina
FOXO2 aumenta la sensibilità della via beta-adrenergica-cAMP-PKA
FOXO2 viene indotto da dieta ricca di grassi
FOXO2 contrasta una serie di condizioni legate a obesità e diabete
(ipertrigliceridemia e insulino-resistenza indotta dalla dieta)
42. 2 tipi cellulari che secernono neuropeptidi
POMC/CART PRO-OPIOMELANOCORTIN/COCAINE and
AMPHETAMINE-REGULATED TRANSCRIPT
CART e αααα-MSH: POMC convertito in α-MSH
INIBISCONO FOOD INTAKE
STIMOLANO IL CONSUMO ENERGETICO
NPY/AgRP NEUROPEPTIDE Y/AGOUTI-RELATED PEPTIDE
NPY e AgRP:
STIMOLANO L’APPETITO
INIBISCONO IL DISPENDIO ENERGETICO
Il controllo dell’ appetito a livello
dell’Ipotalamo ARC
43.
44. •LEPTINA e INSULINA:
STIMOLANO i NEURONI POMC/CART
↑ CART e α-MSH
INIBISCONO i NEURONI NPY/AgRP
↓ NPY e AgRP
SAZIETA’ e ↓↓↓↓ APPETITO
•GRELINA STIMOLA i NEURONI NPY/AgRP
↑ NPY AND AgRP SECRETION ↑↑↑↑ APPETITO
•PYY3-36 omologo del NPY
–LEGA E BLOCCA I RECETTORI per NPY/AgRP
↓ SECREZIONE di NPY e AgRP ↓↓↓↓ APPETITO
Il controllo dell’appetito a livello
dell’Ipotalamo
48. V VV
neuroni POMCneuroni POMC
neuroni
NPY
neuroni
NPY
NE
NO
Leptina (OB)Leptina (OB)
OB-ROB-R
OB-ROB-R
-MSH
LHLHFSHFSH
OVAIOOVAIO
IPOFISI
ANTERIORE
IPOFISI
ANTERIORE
IPOTALAMOIPOTALAMOLA LEPTINA MODULA
IL COMPORTAMENTO
ALIMENTARE, IL
BILANCIO ENERGETICO
E LA FUNZIONE
RIPRODUTTIVA
LA LEPTINA MODULA
IL COMPORTAMENTO
ALIMENTARE, IL
BILANCIO ENERGETICO
E LA FUNZIONE
RIPRODUTTIVA
ADIPOCITIADIPOCITI
neuroni
LHRH
neuroni
LHRH
COMPORTAMENTO
ALIMENTARE
COMPORTAMENTO
ALIMENTARE
49. SEGNALI FISIOLOGICI IMPLICATI NELLA
REGOLAZIONE DELLA BILANCIA
ENERGETICA
ARC
SNS
FAME/
SAZIETA’
External cues
IntestinoBAT Pancreas
ACTH
Insulina
Glucocorticoidi
CCK
Leptina
Higher brain
centers
Long term
signal
Short term
signals
ADIPOSO
Caldo
NPYCRH
Surrene
Ghrelina
ResistinaAdiponectina
52. AEATHC
•Le strutture chimiche del THC e dell’AEA sono
molto diverse
•L’AEA è una molecola molto flessibile
•In ambiente acquoso essa assume un ripiegamento
ad U
•In tali condizioni la distribuzione di carica delle due
molecole è molto simile
54. ( McAllister e coll ,Journal of Medicinal Chemistry 46 (24), 5139-5152, 2003)
CB1, CB2
E’ accoppiato alla modulazione dell’ Adenilato Ciclasi ed è coinvolto nella
regolazione di diversi tipi di canali per il Ca2+ (tipo N, tipo P/Q, tipo L )
ed il K+
59. • Il 23 ottobre 2008 dopo solo 5 mesi dalla messa in commercio l'Agenzia
Europea per i Medicinali (EMEA) ha sospeso l'autorizzazione al commercio
di rimonabant (Acomplia Sanofi-Aventis).
• Comitato scientifico dell'EMEA, il CHMP (Committee for Medicinal
Products for Human Use) ha adottato il provvedimento di sospensione dopo
una rivalutazione di tutti i dati disponibili, confermando che nei pazienti
che assumono Rimonabant il rischio di gravi effetti indesiderati di tipo
psichiatrico, inclusi i disturbi depressivi e gli eventi correlabili al rischio di
suicidio, l'ansia e l'aggressività, è molto più alto rispetto a quelli che
assumono placebo.
• Tra giugno e agosto 2008, durante gli studi in corso su circa 36.000
pazienti ci sono stati 5 casi di suicidio nei pazienti trattati con Rimonabant
contro uno solo nei pazienti trattati con placebo1.
• A conclusione di questa breve nota, merita di essere sottolineato il fatto
che la FDA sulla base dei soli dati registrativi aveva negato
l'autorizzazione al commercio del farmaco proprio per lo sfavorevole
profilo di sicurezza e per i limiti metodologici degli studi