metabolismo collagene

1. METABOLISMOMETABOLISMO
TESSUTO CONNETTIVOTESSUTO CONNETTIVO

2. Il tessuto connettivo è un particolare tipo di tessuto che provvede al collegamento,
sostegno e nutrimento dei tessuti dei vari organi.
Istologicamente, può essere suddiviso in diversi sottotipi, a seconda delle loro prerogative
morfologiche e funzionali, tutti caratterizzati dal fatto di essere costituiti da cellule non
addossate le une alle altre, ma disperse in una più o meno abbondante sostanza
intercellulare o matrice extracellulare costituita da una componente amorfa e da una
componente fibrosa.
Il tessuto connettivo possiede un'ampia varietà di cellule, deputate a svolgere attività diverse in relazione anche alla
natura del tessuto a cui appartengono. In generale, è possibile operare una distinzione tra le cellule deputate alla
formazione e al mantenimento della matrice (fibroblasti, condroblasti, osteoblasti, odontoblasti), cellule deputate
alla difesa dell'organismo (macrofagi, mastociti, leucociti) e cellule deputate a funzioni speciali, come gli adipociti
del tessuto adiposo, che accumulano grassi come riserva energetica del corpo. È possibile anche distinguerle in base
al loro ciclo vitale in cellule fisse (macrofagi fissi, fibroblasti, adipociti), che svolgono tutta la loro vita nel tessuto
connettivo, e cellule migranti (granulociti neutrofili, linfociti, macrofagi) che invece raggiungono il tessuto
connettivo dalla circolazione sanguigna.

3. Tessuto connettivo
Cellula
Matrice extracellulare

4. Matrice extra-cellulare
Tutte le cellule dei diversi tipi di tessuto connettivo si trovano disperse in
una sostanza gelatinosa denominata matrice o matrice extracellulare. La
matrice cellulare è costituita da una porzione fibrosa, composta da proteine
(collagene, elastina, laminina) e da una componente amorfa.
La sostanza amorfa (o sostanza fondamentale) costituisce un gel compatto
nel quale sono immerse le fibre. È costituita essenzialmente da
macromolecole di origine glucidica chiamate glicosaminoglicani (GAG) e
da associazioni di questi ultimi con proteine, definite proteoglicani.

5. Composizione del tessuto osseo
costituito da cellule non
addossate le une alle
altre, ma disperse in una
abbondante matrice
extracellulare costituita
da una componente
amorfa e da una
componente fibrosa.
Fibronectina
Trombospondina
Osteopontina

7. Metabolismo osseo
Con metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici
responsabili della continua demolizione e rigeneraezione ossea.
Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di
METABOLISMO PROTEICO
Biosintesi del
COLLAGENE
METABOLISMO MINERALE
Deposizione di
IDROSSIAPATITE

8. COLLAGENECOLLAGENE
ELASTINAELASTINA
LAMININALAMININA
25-30 % PROTEINE TOTALI

9. COLLAGENE = proteina più abbondante nei vertebrati
Contenuto % di collagene
in peso nei diversi tessuti
4% nel fegato
10% nei polmoni
12-24% nella parete dell’aorta
50% nella cartilagine
23% nel tessuto osseo
68% nella cornea
72% nella pelle

10. Struttura del collagene
Proteina fibrosa
Il collagene, una proteina fibrosa, è prodotto da diversi tipi
cellulari ma principalmente dai fibroblasti, dalle cellule
muscolari e dalle cellule epiteliali. Si trova nella matrice
extracellulare dei tessuti connettivi.

11. Struttura del collagene
Atomic Force Microscopy (AFM)

12. COLLAGEN TRIPLE HELIXCOLLAGEN TRIPLE HELIXStruttura del tropocollagene
- 6% del peso corporeo
-Unità strutturale: tropocollagene (285kDa)
-Forma: simil-treccia
-Tripla elica dx: 3 catene lineari
-Unità funzionale: GLY-X-Y-GLY-X-Y
- ↑ idrossiprolina (legami H tra le catene)
- ↑ idrossilisina (legami H tra le catene)
- Ciascuna catena polipeptidica è avvolta in
senso sinistrorso
- Tra loro le 3 catene polipetidiche sono
avvolte in senso destrorso
Collagene: è costituito da lunghe catene proteiche
(oltre 1400 aminoacidi)

13. Perché DEVE essere presente
la glicina?
glicina
triptofano
vs
Minor ingombro
sterico !!

14. Funi metalliche

15. I filamenti di tropocollagene sono tenuti insieme:
grazie alla presenza di glicine
da legami idrogeno permessi dalle modifiche post-traduzionali di
lisina e prolina

16. Idrossiprolina e idrossilisina- legami intracatena
Modificazioni post-traduzionali
Vitamina C
Vitamina C
LEGAMI H
INTRACATENA
MODIFICAZIONI
POST-TRADUZIONALI
(glicosilazione)

18. Legami intracatena

19. Vitamina C
La vitamina C è presente in alcuni alimenti, insieme a bioflavonoidi, soprattutto nei
vegetali a foglia verde, peperoni, pomodori, kiwi e negli agrumi, particolarmente
concentrata nel frutto di ciliegia amazzonica, l'Acerola, e nella rosa canina. La vitamina
può perdersi nel caso in cui questi alimenti vengano tenuti all'aria per molto tempo o
dentro contenitori di metallo (es: rame). La cottura può comportare perdita di vitamina
(in taluni casi fino al 75%); tale fenomeno può essere ridotto adottando una cottura che
sia il più possibile rapida ed in poca acqua.
Si calcola che la quantità minima giornaliera di vitamina C sia di circa 40-50 mg/die.

20. Deficit di Vit C:
SCORBUTO

21. Legami intercatena
o legami crociati

22. Allisina-legami crociati
Modificazioni post-traduzionali
I residui di lisina sono ossidati ad
allisina (aldeide).
Un residuo di allisina forma una
base di Schiff con una lisina
Due molecole di allisina fanno
condensazione aldolica

23. • INSOLUBLE
• STABLE
• LONG BIOLOGICAL HALF-LIFE
• HIGH TENSILE STRENGTH OR
CONTRACTIBILITY
Caratteristiche del tropocollagene

24. Il collagene è soprattutto sintetizzato da:
Fibroblasti
Cellule epiteliali
Cellule muscolari

25. Biosintesi del tropocollagene
All’interno della cellula
DNA → mRNA → Pre-protocollagene
glicosilazione di lisina
procollagene
Estremità avvolgimento
Estremità secrezione
Idrossilazione di prolina e lisina
cofattori
Vit C
O2

26. Nella cellula
Fuori dalla
cellula

27. Processamento del tropocollagene
All’esterno della cellula
Vescicole di
secrezione
Procollagene
peptidasi
tropocollagene
Lysyl Oxidase
O2, Cu
ASSEMBLAGGIO

30. Tropocollagene → Collagene

31. Tipi di collagene
-Rappresenta il 90% del collagene totale
-Costituisce i principali t. connettivi: pelle, tendini,
ossa e cornea
Collagene tipo I
Collagene tipo IV

33. Chirurgia estetica
il collagene è un biomateriale utilizzato
nell’ingegneria tissutale per suture,
bendaggi, innesti vascolari,valvole
cardiache.
Ingegneria tissutale

34.  è un peptide di otto aminoacidi
 Proviene dalla degradazione del collagene durante il rimaneggiamento
osseo (TURNOVER DEL COLLAGENE)
 Il collagene viene degradato, liberando piccoli frammenti peptidici
(CTX) che vengono immessi nel circolo sanguigno
 Il loro dosaggio rappresenta un utile strumento per il monitoraggio del
riassorbimento osseo.
telopeptide c terminale (CTX)
VALORI DI RIFERIMENTO
Donne in menopausa: 0.14 – 1.35 ng/ml
Donne in età fertile: 0.11 – 0.74 ng/ml
Uomo: 0.11 – 0.75 ng/ml

36. COLLAGENECOLLAGENE
ELASTINAELASTINA
LAMININALAMININA
25-30 % PROTEINE TOTALI

37. ELASTINA
E' la proteina più importante trovata nelle fibre elastiche della matrice
extracellulare del tessuto connettivo delle cellule muscolari lisce, cellule
endoteliali, condrociti e fibroblasti.
Le fibre elastiche permettono ai tessuti di espandersi e contrarsi, e questo è di
particolare importanza per i vasi sanguigni che devono deformarsi più volte in
risposta alle variazioni della pressione intravascolare.
E' importante anche per i polmoni che si estendono ad ogni ispirazione e
tornano alla forma originale ad ogni espirazione.

38. ELASTINA

40. COLLAGENECOLLAGENE
ELASTINAELASTINA
LAMININALAMININA
25-30 % PROTEINE TOTALI

41. LAMININA
E' la proteina più abbondante nelle lamine basali dopo il collagene.
Fornisce ulteriore sostegno strutturale ai tessuti grazie alla sua capacità di legarsi
al collagene di tipo IV, ad altre molecole presenti nella matrice extracellulare e
anche alle proteine presenti sulla superficie cellulare (integrine).
Struttura della laminina

42. RAGGI UV E PELLE
oIspessimento strato corneo
oAccumulo b-carotene
oFotoossidazione della melanina
oProduz vit D
oAttivazione molecole antiossidanti
oEritema (vasodilataz + infiammaz)
oPhotoaging (ipertrofia cute)
oElastosi (lentiggini, rughe)
oDegradaz collagene, elastina
oProliferaz fibroblasti

45. SOSTANZASOSTANZA
AMORFAAMORFA

46. Componente amorfa della matrice extra-cellulare
PROTEOGLICANI e GLICOSAMMINOGLICANI
Le proteine strutturali fibrose della matrice
extracellulare sono incorporate in un gel formato da
proteglicani.

47. PROTEOGLICANI
I proteoglicani sono formati da
polisaccaridi detti
glicosamminoglicani (GAG) legati
ad una proteina centrale.
ASSE PROTEICO (CORE)
G
A
G
G
A
G
G
A
G
G
A
G
G
A
G
Legame covalente
con una serina

48. I GAG sono costitutiti da unità disaccaridiche che si
ripetono.
Un glucide del disaccaride è la
N-acetilglucosammina o la N-acetilgalattosamina
mentre il secondo è di solito un acido (acido
glucuronico o iduronico).
GLICOSAMMINOGLICANI

49. I proteoglicani presenti nella matrice si associano non
covalentemente e in gran numero a una singola molecola
di ACIDO IALURONICO
scovolino
A cosa assomiglia?

50. METALLOPROTEINASI
(MMPs)
 enzimi ad azione proteolitica della matrice extracellulare (23 tipi ≠ )
 rompono in modo specifico le lunghe catene proteiche che
costituiscono il collagene, formando frammenti più corti e privi di
proprietà meccaniche.
 Le MMPs sono una famiglia di molecole simili tra loro per struttura
chimica, con specificità differenti per un ampia varietà di substrati,
in grado di degradare tutti i componenti della matrice extracellulare
(collagene, elastina, laminine, proteoglicani).
Le MMPs maggiormente coinvolte con i processi di invecchiamento
cutaneo sono:
MMP1, che inizia la degradazione del collagene di tipo I e III;
MMP9, che opera un'ulteriore frammentazione in peptidi più piccoli;
MMP2 attacca il collagene di tipo IV, contribuendo alla formazione
delle rughe.

51. Poiché le MMPs degradano i componenti della matrice extracellulare, la loro
espressione è importante per consentire la migrazione delle cellule e il
rimodellamento del tessuto durante la crescita e il differenziamento.

52. TESSUTOTESSUTO
OSSEOOSSEO

53. Struttura dell’osso
Il tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio
epifisi diafisi epifisi
Tessuto osseo compatto Tessuto osseo spugnoso
Tessuto osseo non-lamellare: embrione-feto
Tessuto osseo lamellare: adulto

54. Composizione del tessuto osseo
Il tessuto osseo costituisce un’indubbia riserva di calcio

55. Formazione dell’osso Demolizione ossea

56. Metabolismo osseo
Con metabolismo osseo si intende l'insieme dei processi biochimici
responsabili della continua demolizione e rigenerezione ossea.
Visto che l'osso è composto da ca. 1/3 di proteine e 2/3 di minerali, si parla di
METABOLISMO PROTEICO METABOLISMO MINERALE
- Struttura e biosintesi del
COLLAGENE
- Elastina
- Laminina
Deposizione di
FOSFATO DI CALCIO

57. Metabolismo minerale
Deposizione di fosfato di calcio (calcio+fosfato)
IDROSSIAPATITE
Ca10(PO4)6(OH)2
60% calcio
30% fosforo
10% ossigeno e idrogeno
La quantità di CALCIO, nel corpo umano, è di ca. 1.5% del peso corporeo (a 70 kg ca. 1'000 gr).
Gli osteoclasti, al giorno, scompongono ca. 1/2 grammo di calcio. Questo significa che lo scheletro,
in un periodo di 5 - 6 anni, viene completamente demolito e ricostruito (1'000gr / 0.5gr/dì).
[Ca] nel sangue = 2.25-2.6 mmol/L
Lo scheletro funge, oltre alle sue funzioni di sostenimento, anche come magazzino tampone per calcio e
fosforo. Se la calcemia si abbassa, gli osteoclasti intensificano il loro lavoro di scomposizione. Se invece
la calcemia aumenta, gli osteoblasti producono più fibrille sulle quali si può depositare l'idrossiapatite.
Per il fosforo, le condizioni sono simili.
Infanzia
osteoblasti > osteoclasti
crescita dell’osso
Senescenza
osteoclasti > osteoblasti
diminuzione massa ossea
↓ Ca se ↑ P
↑ Ca se ↓ P
Meccanismo di regolazione

58. I cibi più ricchi di calcio sono latte,
formaggi, tuorlo d'uovo e verdure.
L'assorbimento avviene nell'intestino tenue
sotto forma di sali solubili; se il calcio
transita nell'intestino sotto forma di sale
insolubile viene eliminato. L'importanza
della prevenzione dell’OSTEOPOROSI
(malattia che causa una fragilità ossea
responsabile di molte fratture nell'età
avanzata; il 90% delle persone colpite è di
sesso femminile) è fondamentale se si tiene
conto che circa per il 75% della popolazione
la dose giornaliera di calcio è inferiore a
quella consigliata (1 g nell'adulto). Si è
dimostrato che l'attività fisica aiuta nella
prevenzione dell'invecchiamento
dell'apparato scheletrico.

59. estrogeni riassorbimento
glucocorticoidi riassorbimento
ormoni tiroidei stimolano il rimodellamento
FATTORI CHE INFLUENZANO IL
TURNOVER DELL’OSSO

60. Metabolismo minerale
Meccanismi di regolazione di calcio e fosfato
↓ Ca se ↑ P
↑ Ca se ↓ P
Meccanismo di regolazione
PARATORMONE CALCITONINA CALCITRIOLO
84 AA
Prodotto dalle paratiroidi
Ormone ipercalcemizzante
+ assorbimento Ca nell’intestino
+ assorbimento Ca a livello renale
+ mobilitazione Ca osseo
32 AA
Prodotto dalla tiroide
Ormone ipocalcemizzante
Antagonista del paratormone
+ eliminazione Ca a livello renale
+ attività osteoblasti
Forma attiva della vit D3
Prodotto a livello renale
Ormone ipercalcemizzante
+ assorbimento Ca nell’intestino
+ assorbimento Ca a livello renale
- Rilascio di calcitonina
Stimola sintesi di calmodulina
IN MEDICINA: diagnosi del carcinoma
midollare della tiroide
IN MEDICINA: terapia farmacologica
di ipocalcemia e osteoporosi

61. Malattie metaboliche ossee
Difetti nella parte minerale Difetti nella parte proteica
deformazioni ma non rotture Alto rischio di rotture
Es. osteomalacia Es. osteoporosi
Nell'osteomalacia la deposizione di osteoide
nell'osso da parte degli osteoblasti come pure
la struttura dell'osso sono normali, mentre la
mineralizzazione dell'osso è insufficiente.Nei
bambini l'osteomalacia si chiama rachitismo.
Esso provoca caratteristiche deformità
strutturali delle ossa lunghe (grave
inarcamento), distorsione delle ossa del
cranio (con deformità) e ingrossamento delle
giunture condrocostali delle costole.
La causa è nella perdita dell'equilibrio fra osteoblasti e
osteoclasti. Se gli osteoclasti lavorano più velocemente degli
osteoblasti, l'osso si deteriora. Nella menopausa si riscontra un
maggiore produzione di osteoclasti, causata dalla perdita di
estrogeni correlata alla produzione di osteoclasti. Con
l'avanzare dell'età diminuisce l'attività degli osteoblasti.