UNIMIB

1. METABOLISMO
DELL’ETANOLO
Effetto
sistemico

2. ASSORBIMENTO
• PICCO nel SANGUE 30-90 MIN
1. Non va incontro a processi di digestione
2. È solubile sia nell’ acqua che nei lipidi
3. Attraversa bene le membrane biologiche
4. È assorbito per diffusione semplice
gr/ l
0
0,2
0,4
0,6
0,8
0
30 min 1 ore 2 ore 3 ore 4 ore 5 ore
6 ore
7 ore
gr/ l
serie 1
0
1
2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
serie 1

3. LA QUANTITA’ ASSORBITA DIPENDE UNICAMENTE
DALLA QUANTITA’ INGERITA ??
• Tipo e concentrazione dell’alcol
• Velocità d’ingestione
• Tipo di cibo associato
• Grado di riempimento dello stomaco

5. SESSO
• Le donne “reggono “ meno l’alcol…. PERCHE’??
 Acqua a parità’ di peso
 Attività ADH gastrica
 Dimensione del fegato
 Ormoni sessuali e
Contraccettivi ????

6. CICLO DI
KREBS
7 Kcal/g

7. CYP2E1
-MEOS-
Perossisomi ?
DETOSSIFICAZIONE

8. Esistono diversi tipi subunità β distribuite in modo diverso
nella varie razze
1.ALCOL DEIDROGENASI

9. ADH1B*2 40 x > ADH1B*1 (maggior rischio cancro esofago)
ADH1C*1 2,5 x > ADH1C*2
Queste varianti sono distribuite in modo diverso nella varie
razze

10. • La variante più frequente dell’allele, presente in più del 95% della popolazione
europea, è generalmente conosciuta come ADH1B e codifica l’enzima β1-ADH,
con arginina in posizione 48 e 370.
• ADH1B*48His (ADHB*2; rs1229984) codifica la β2-ADH, con l’istidina in
posizione 48,
• mentre ADH1B*370Cys (ADH1B*3; rs2066702) codifica la β3-ADH con
cisteina in posizione 370.
• Gli enzimi sintetizzati da ADH1B*48His e ADH1B*370Cys
metabolizzano quindi l’etanolo in maniera 30-40 volte più
efficace rispetto alla ADH1B
1.ALCOL DEIDROGENASI

11. Alcuni soggetti con l’allele ADH1B*48His sviluppano flushing a causa del
rapido metabolismo dell’etanolo e del conseguente rapido aumento
dell’acetaldeide in circolo Quindi l’allele ADH1B*48His ha una capacità di
protezione dall’abuso di alcol simile

12. Il polimorfismo ADH1B*370Cys è stato trovato praticamente solo nelle
popolazioni dell’Africa dell’Est, dove circa la metà della popolazione
risulta portatrice dell’allele; è raro invece in Europa e nel resto
dell’Africa.
Anche questo polimorfismo sembra avere un ruolo protettivo nei
confronti del possibile sviluppo di dipendenza da alcol, per un
meccanismo simile a quello già descritto sopra per l’ADH1B*48His.

16. 2. CYP2E1 (cit P450)
SISTEMA INDUCIBILE da.
Anestetici Anti-istamminici Sedativi
Stimolanti SNC Insetticidi Idrocarburi cancerogeni IPA

18. CYP2E1
1.Stabilizza la proteina
2. Sintesi ex-novo mRNA
CYP2E1 -PARACETAMOLO
CYP2E1
2 Genotipi
c1 e c2
CYP2E1

19. ACUTA
CRONICA

22. ALDH2
•Proteina tetramerica mitocondriale che catalizza
l’ ossidazione NAD+-dipendente dell’ acetaldeide
•Bassissima Km per acetaldeide (1 mM)
•Responsabile della maggior parte dell’ ossidazione
dell’ acetaldeide nel fegato
•Due forme alleliche del gene
-ALDH2*1: enzima attivo
-ALDH2*2: enzima poco attivo

23. ALDH
• I e II bassa Km (3-50 uM)
-ALDH2*1: enzima attivo
-ALDH2*2: enzima poco attivo
(Asia)
• III e IV alta Km (5-83 mM)

24. I portatori di una singola copia di ALDH2*504K (allele ALDH2*2), hanno un alterato
metabolismo dell’acetaldeide e possono sviluppare la “Asian flushing reaction”, una
reazione abnorme all’assunzione anche solo di una ridotta quantità di alcol.
Questa reazione include flushing facciale prominente, tachicardia e nausea.
Tutti questi sintomi scoraggiano questi individui al consumo di etanolo e riducono così il
rischio di sviluppare dipendenza da alcol.
ALDH2*2 è relativamente comune in Asia dell’est, dove circa il 30-40% dei cinesi e dei
giapponesi sono portatori di almeno una copia. Tuttavia è estremamente raro fuori
dall’Asia, infatti quasi nessun europeo o africano è portatore di questo allele. Il
meccanismo tramite cui la ALDH2*2 funziona è ormai noto. La sostituzione sull’enzima
ALDH2 di un residuo di glutammato in posizione 504 al posto della lisina, inibisce
fortemente l’attività degli enzimi, con incapacità pressoché totale di ossidare
acetaldeide in acetato.

25. ETANOLO/METANOLO
 Deprime il SNC
 Provoca acidosi metabolica
(acido formico)
 E’ tossico per la retina, il
fegato e il SNC

26. CH3CH2OH
ADH
CH3CHO
ALDH
CH3COOH
CH3OH HCHO HCOOH
Retinolo Retinene
Etanolo Acetaldeide Acido Acetico
Metanolo Formaldeide Acido Formico
Etanolo/Metanolo

27. ACIDO URICO

28. 1. [NADH] /[NAD+]
ALTERAZIONE DELLO STATO REDOX EPATICO
1. ACIDO LATTICO ACIDOSI
2. LIPOGENESI EPATICA
3. RILASCIO LIPOPROTEINE
4. MOBILITAZIONE GRASSI PERIFERICI
5. INTERNALIZZAZIONE GRASSI PERIFERICI
6. OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI

31. 2.AUMENTO dei ROS

32. 3.AZIONE FINALE (FEGATO)

33. MALASSORBIMENTOALTERATA
UTILIZZAZIONE
ETANOLO
TOSSICITA’ DIRETTA
MALNUTRIZIONE
PRIMARIA
SECONDARIA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI

34. MALNUTRIZIONE

36. EFFETTI DELL’ ETANOLO
SULLA DIGESTIONE
• DIARREA
• STEATORREA a) deficienza da Folato
b) deficienza di Sali biliari
c) livelli bassi di deossicolico

38. STATUS NUTRIZIONALE
DEGLI ALCOLISTI
• VIT C VIT D VIT K VIT E SELENIO
• Acido FOLICO l livelli bassi dovuti ad un diminuito assorbimento e
parallela aumentata secrezione urinaria
• VITB12, RIBOFLAVINA livelli di solito sotto alla norma
• FERRO a. Bassi livelli dovuti a malassorbimento
b. Alti livelli epatici che contribuiscono aumento stress ox
• VIT A severo decremento epatico che contribuisce alla fibrosi e ad un
aumento di tumori a carico della trachea e polmoni
• VIT B1 TIAMMINA livelli bassi che contribuiscono al BERI BERI
heart disease e a polineuropatie
• PIRODOXINA PLP bassi livelli che contribuiscono a disordini neurologici
ematologici e dermatologici

39. STATUS NUTRIZIONALE
DEGLI ALCOLISTI
• METIONINA bassi livelli dovuti sia al cattivo funzionamento epatico
del SAM sia anche ad una diminuzione della SAM sintetasi
DIMINUZIONE DELLA FOSFATIDILCOLINA
FORMAZIONE DELLA FOSFATIDILETANOLAMMINA
FORMAZIONE DI ACIDI GRASSI ETILESTERI
AUMENTO FLUIDITA’ DI MEMBRANA

40. SAM
• Principale agente metilante: importante per la sintesi di Acidi nucleici e AA
• Per la fluidità
• Sintesi poliammine
• Fornisce cisteina per la sintesi di GSH
• METILAZIONE DEL DNA
TERAPIA
Somministrazione orale di
metionina meglio di SAM

41. ETANOLO E LIPIDI

42. ALCOL e CANCRO

43. ALCOL- TABACCO e CANCRO

44. ALCOL E CANCRO 2007
• Tumori al cavo orale faringe
esofago fegato colon retto
mammella
• Il 3.6 % dei tumori è imputabile
al consumo di alcol
ACETALDEIDE è
CANCEROGENA
https://www.iarc.fr/

45. Aumentato
rischio
Aumentato rischio
ADH1C*1 (seno)
ADH1B*1 (cavo
orale)
CYP2E1
c1/c2 c2/c2

46. FORMAZIONE DI ADDOTTI

47. TUMORI AL FEGATO
• Incremento di CYP2E1
ROS
TNFα

48. ALCOL e PANCREAS
• La pancreatite cronica (PC) è nel 86 % dei casi dovuta ad abuso
di alcol e compare dopo circa 20 anni con una mortalità del 35%
• E’ aggravata dal consumo parallelo di tabacco
• A livello del parenchima pancreatico si notano lesioni con zone
necrotiche e calcificazioni a livello dei canali pancreatici.
• NO lesioni alle isole del Langerhans

49. ALCOL e POLMONE
• Il 43 % degli alcolisti cronici sviluppano l’
ARDS contro il 22 % dei non alcolisti e
con una mortalità doppia
• CAUSA l’etanolo diminuisce i livelli
di GSH nel fluido polmonare fino all’ 80
%

50. ALCOL e CUORE
• CONSUMO NON MODERATO DI VINO (>40-90g/day)
• Ipertensione arteriosa, aritmie cardiache, cardiopatie
• Aumento del fattore VII, diminuzione dell’attivatore del
plasminogeno favorisce la trombosi
• Induzione diretta della vasocostrizione della muscolatura
liscia e inibizione della liberazione dei fattori di
vasodilatazione
• Aumento di omocisteina

54. ALCOL
E
SISTEMA NERVOSO
CENTRALE

57. Il RISCHIO AUMENTA
ESPONENZIALMENTE CON
L’ALCOLEMIA

58. Alcolemia (g/l)- Effetti (indicativi)
0,2 Socievolezza, espansività, rossore in volto
0,5 Diminuzione dei freni inibitori
0,8-1,2 Azione depressiva sui centri motori, perdita dell'autocontrollo e
disturbi del equilibrio
1,2-2,0 Vera e propria ubriachezza, andatura barcollante
2,0-4,0 Perdita del tono muscolare, indifferenza all'ambiente circostante,
assenza di reazione agli stimoli, immobilità, mutacismo
> 4,0 Incoscienza e coma, depressione respiratoria e cardiovascolare, morte

59. IL COMA ETILICO SI ACCOMPAGNA A:
• profondo stato di incoscienza con classica alitosi, dovuta alla massiccia
eliminazione di alcol a livello alveolare, ed arrossamento cutaneo;
• vasodilatazione ed ipotermia, possibile causa di morte;
• bradicardia ed ipotensione arteriosa;
• depressione respiratoria.
• la terapia del coma etilico si fonda sulla correzione dell'ipotermia,
dell'ipoglicemia e dell'acidosi
Blocco gluconeogenesi perché
[NADH] /[NAD+] aumenta
Piruvato Lattato

60. 1. EFFETTI DELL’ ALCOL IN ACUTO

61. 2. EFFETTI DELL’ALCOL IN ACUTO

62. 3 e 4. EFFETTI DELL’ALCOL IN ACUTO

63. ALCOHOL-RELATED
BRAIN DAMAGE(ARBD)

64. EPIDEMIOLOGIA DELL’ALCOLISMO
BINGE DRINKING
Panorama, Agosto 2007
Il ‘binge drinking’, ovvero bere alcolici in grande quantità, in breve tempo e fuori pasto, aumenta
il rischio con gli anni, di demenza senile. A rivelarlo è l’analisi dei ricercatori dell’University of
Exeter (Gran Bretagna) che hanno presentato i risultati del loro lavoro all’Alzheimer’s
Association International Conference 2012 di Vancouver (Canada).

68. MATURAZIONE DEL CERVELLO
Per tutto questo periodo avviene il prunnig , ovvero
tagliare delle connessioni e rimodulare
«cerebralmente» i pensieri da emotivi a razionali

70. ABUSO DI ALCOL
Uso ricorrente di alcol con influenza negativa negli impegni
Uso ricorrente anche in situazioni rischiose
Problemi legali
Uso continuativo
CRAVING
SUICIDIO

71. Alterazione del pattern di
metilazione omocisteina

72. 1. EFFETTI DELL’ ALCOL CRONICO

73. ENCEFALOPATIE DA ALCOLISMO
Deficit di
TIAMINA

75. SINDROME ALCOLICA FETALE
-FAS-
INCIDENZA 0.3-0.5 /1000 NATI VIVI DOVUTO ALLA ABUSO
ALCOLICO DELLA MADRE IN GRAVIDANZA
1. RITARDO DI CRESCITA PRE- E POST-NATALE
2. DISFUNZIONE DEL SNC
3. ANOMALIE CRANIO-FACCIALI CARATTERISTICHE

76. DANNI
1. ANOMALIE NELL’ORGANOGENESI del SNC 1/6 settimana di gestazione
2. ANOMALIE nella NEUROGENESI e SINAPTOGENESI 2/4 al 6/9 mese
Diminuzione della densità delle spine dendritiche e della formazione delle
connessioni corticali aberranti
Ritardo della mielinizzazione
Alterazione di proprietà di membrane e ella funzionalità dei canali ionici
Alterazioni dei recettori (NMDA) e del sistema monoaminergico
3. ANOMALI CRANIO FACCIALI primo trimestre
4. RITARDO MENTALE
Solo il 50% dei bambini ha un QI tra il 50-65 accompagnato da deficit di
attenzione, ritardo del linguaggio e difficoltà di apprendimento

78. MIOPATIA ALCOLICA
Alterazione fenotipica, morfologica e
funzionale del sistema muscolo scheletrico
per abuso di alcol

79. MIOPATIA ACUTA
• Esiste una forma ACUTA che colpisce i forti bevitori tra i 40 e 60 anni,
con un incidenza di circa il 2%.
• I sintomi sono: dolore muscolare (zona scapolare e polpacci),
paralisi transiente in area del bacino (rara), talvolta può coinvolgere la
respirazione, dunque il diaframma.
• Atrofia delle fibre II e fibre I
• Aumento della CK e della mioglobina nel sangue
Iniziare in giovane età ad assumere grandi quantità di alcol può portare,
in una rapida escalation alla miopatia alcolica acuta o alla forma cronica.

80. MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)
 E’ la forma prevalente di miopatia colpendo 2000/100.000, tra gli alcolisti il
40%-60% cade in questa grave patologia.
 Compare in soggetti prevalentemente tra i 40-60 anni con un passato di abuso
di etanolo di almeno 10 anni.
È una malattia progressiva che interessa i muscoli prossimali e maggiormente, per
cause non ancora elucidate, il sesso femminile.
Danneggia principalmente le fibre muscolari di tipo IIb, subendo un processo di
necrosi (preceduta da ipercontrazioni e edema) e miocitolisi.

81. L’ ABUSO DI ALCOL
PORTA A UN
INVECCHIAMENTO
PRECOCE
L’ ABUSO DI ALCOL
PORTA A DIPENDENZA