イベルメクチンについてのエビデンスのまとめ

1. COVID-19のエビデンスを
探し、読み、使う
イベルメクチンは効くのか？
名郷直樹

2. 自己紹介
 1986年 自治医大卒
 同年 名古屋第二赤十字病院研修医
 1988年 作手村国保診療所
 1992年 自治医大地域医療学
 1995年 作手村国保診療所
 2003年 社団法人地域医療振興協会
 2006年 東京北社会保険病院臨床研修センター
 2011年 武蔵国分寺公園クリニック
 専門領域 医者

3. 診療の実際：常勤医レジデント募集中
 外来患者
 50～250人/日
 20％が小児
 在宅患者
 200-250人
 訪問件数 400-500件/月
 在宅看取り 80-100人/年
 予防接種、健診、園医、産業医
 あらゆる健康問題の相談に乗ります

4. 患者シナリオ
 22歳男性、健康
 昨日より発熱、のどの痛み、咳
 新型コロナPCR検査陽性
 体温37.2 血圧114/74 脈拍64
 呼吸数14 酸素飽和度98%
 本人、家族より
 「イベルメクチン使えませんか」
 どう答えますか

5. 東京都医師会の会長への取材記事
ノーベル賞学者

6. EBMの5つのステップ
1. 問題の定式化
2. 問題についての情報収集
3. 得られた情報の批判的吟味
4. 情報の患者への適用
5. 1-4のステップの評価

7. Step1.問題の定式化
 Patient：どんな患者に
 Exposure：どのような治療、検査をしたら
 Comparison：どんな治療、検査と比べ
 Outcome：どうなるか

8. Step1.問題の定式化 治療編
 Patient：軽症COVID-19患者で
 Exposure：イベルメクチン
 Comparison：プラセボ
 Outcome：
 治癒までの期間
 肺炎
 入院
 死亡
 幸せ

9. UGDP研究
（２型糖尿病最初の大規模試験）
 P: ２型糖尿病患者
 E: トルブタミドを投与して
 C: プラセボと比べて
 O: 心血管死亡が減少するか
（心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患）
 Diabetes. 1970;19:Suppl:789-830.

10. UGDP研究の結果
血糖は下がったが心血管死亡は増加した！
 結果
 ト：１７．６％ プ:６．０％

11. 真のアウトカム（エンドポイント）
 糖尿病患者
 代用のアウトカム：血糖、HbA1c
 真のアウトカム：糖尿病合併症、心血管疾患、死亡
 がん患者
 代用のアウトカム：腫瘍マーカー、がんの大きさ
 真のアウトカム：生存率
 どうせ読むなら真のアウトカムの論文を

12. EBMの5つのステップ
1. 問題の定式化
2. 問題についての情報収集
3. 得られた情報の批判的吟味
4. 情報の患者への適用
5. 1-4のステップの評価

13. EvidenceAlerts
 https://www.evidencealerts.com/
 関連領域の最新論文をメールで知らせてくれる

14. COVID-19 Evidence Alerts
 COVID-19についての質の高い最新論文

15. 日本語の情報
 CMEC-TV
 ビデオ配信によるエビデンスを無料で提供
 CMECジャーナルクラブ
 Community Medicine Evidence Center編集部が提
供する英語論文（ランダム化比較試験、メタアナリシ
ス）の日本語要約の提供サービス
 5400円/年で毎週2本の論文要約が配信
 CMECジャーナルクラブにも論文要約あり
 http://www.cmec.jp/

16. 新型コロナについての論文あり

17. UpToDate：
https://www.uptodate.com/contents/search
 トップページに<COVID-19 Information>

18. DynaMed：https://www.dynamed.com/
 独立したトピック

19. PubMed：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
 リンクからCOVID-19に関する論文を検索できる

20. PubMedのClinical Queries

21. 検索画面：COVID-19に絞り込める

22. メタ分析、
システマティックレビューに限定
 21論文

23. SNS
 Twitter
 Facebook
 一番早いかも

24. 論文①：軽症患者対象のRCT
 López-Medina E, López P, Hurtado IC, et al.
 Effect of Ivermectin on Time to Resolution of
Symptoms Among Adults With Mild COVID-
19: A Randomized Clinical Trial.
 JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1426-1435.
 PMID: 33662102; PMCID: PMC7934083.

25. EBMの5つのステップ
1. 問題の定式化
2. 問題についての情報収集
3. 得られた情報の批判的吟味
4. 情報の患者への適用
5. 1-4のステップの評価

26. 3つの批判的吟味
 研究方法は妥当か
 結果は何か
 患者に役立つか

27. 歩きながら論文を読む法
 すべての論文はまずPECOから
 原著論文か、総説論文か
 原著論文なら
 観察研究か介入研究か
 介入研究ならランダム化されているか
 総説論文なら
 採用論文は観察研究か介入研究か
 介入研究ならランダム化比較試験か

28. 歩きながら論文を読む：原著論文
 研究方法は妥当か？
 論文のＰＥＣＯを読む
 ランダム化比較試験かどうか読む
 結果は何か？
 一次アウトカムの結果を読む

29. 論文要約
-歩きながら論文を読む法
 P: 発症から7日以内のCOVID-19軽症患者
 E: イベルメクチン
 C: プラセボ
 O: 21日以内の症状の改善
 ランダム化比較試験
JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1426-1435.

30. 批判的吟味パート２
結果は何か？

31. 結果を評価する指標
 相対指標 ： 相対危険（Relative Risk：RR)
 割り算の指標
 絶対指標 ： 治療必要数
（Number Needed to Treat：NNT)
 引き算の指標

32. 練習問題
 介入群での心筋梗塞の発症 ２0％
 プラセボ群での発症 ３0％
 RRとNNTを計算してみましょう
 RR＝0.2／0.3＝0.67
 RRR（相対危険減少）＝１－RR＝0.33＝33％
 ARR（絶対危険減少）＝0.3-0.2＝0.1＝10％
 NNT＝1／（0.3－0.2）＝10

33. 統計学的な有効性の判定
 相対危険 ０．６ （０．３４－０．７２）
 相対危険減少 ４０％ （２８－６６） ｐ＝０．０１
 治療効果の判定のための２つの目安
 推定
 母集団における真の値が95%の確率で存在する範囲
 検定
 危険率が有意水準より小さければ統計学的にも有意な差
 通常有意水準を0.05に設定

34. 信頼区間
 研究結果は一部の対象からのデータ
 一部のデータから全体を類推する
 世の中の患者全体で検討したらどれくらいの範囲に
収まるか
 ９５％の確率で収まる範囲
 ９５％信頼区間
 有意水準０．０５に対応する
 母集団における真の値を類推する

35. 標本から母集団を類推する
母集団
標本 ３６％減少
１５－５０％減少
区間推定

36. 相対危険と相対利益
 相対危険
 悪いイベントの比較
 1より小さいほど利益が大きい
 相対利益
 よいイベントの比較
 1より大きいほど利益が大きい
 改善率が10%から20%へ増加
 相対利益 20%／10%＝2
 2倍 改善の可能性が高い

37. 結果：相対利益
 回復までの時間 1.07 （0.87～1.32）
 21日時点での回復 1.23 （0.75～2.01）

38. 研究規模の批判的吟味
 小規模は小さな効果を検出できない
 大規模は臨床的に無意味な小さな差を検出
 どちらにも問題がある
 大規模なら大丈夫ということはない
 入院についてはもっと大規模での検証が必要？
 症状については十分？

39. その他の研究
その後のRCT

40. 論文② 外来患者対象のRCT
 Vallejos J, Zoni R, Bangher M, et al.
 Ivermectin to prevent hospitalizations in
patients with COVID-19 (IVERCOR-
COVID19) a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial.
 BMC Infect Dis. 2021 Jul 2;21(1):635.
 PMID: 34215210; PMCID: PMC8250562.

41. 論文要約
-歩きながら論文を読む法
 P: 診断から48時間以内のCOVID-19外来患者
 E: イベルメクチン
 C: プラセボ
 O: 入院
 ランダム化比較試験
BMC Infect Dis. 2021 Jul 2;21(1):635.

42. 結果
 入院 OR 0.65 （0.32～1.31）

43. 論文③ PubMed Clinical Queriesから
 Popp M, Stegemann M, Metzendorf MI, et al.
 Ivermectin for preventing and treating
COVID-19.
 Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jul
28;7:CD015017
 PMID: 34318930.

44. 論文④ PubMed Clinical Queriesから
 Deng J, Zhou F, Ali S, et al.
 Efficacy and safety of ivermectin for the
treatment of COVID-19: A systematic review
and meta-analysis.
 QJM. 2021 Sep 27:hcab247.
 PMID: 34570241.

45. 論文⑤： PubMed Clinical Queriesから
 Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, et al.
 Ivermectin for Prevention and Treatment of
COVID-19 Infection: A Systematic Review,
Meta-analysis, and Trial Sequential Analysis
to Inform Clinical Guidelines.
 Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-e460.
 PMID: 34145166.

46. 歩きながら論文を読む：総説論文
 研究方法は妥当か？
 論文のＰＥＣＯを読む
 ランダム化比較試験のメタ分析かどうか読む
 結果は何か？
 一次アウトカムの結果を読む

47. 論文要約③ PECOと研究デザイン
-歩きながら論文を読む法
 P: COVID-19患者（外来、入院）
 E: イベルメクチン
 C: プラセボまたは標準治療
 O: 28日時点の総死亡、臨床症状、入院、副作用
 ランダム化比較試験のメタ分析
Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jul
28;7:CD015017

48. 結果：死亡 RR 0.33（0.01～8.05）

49. コクランの結果の大部分は論文①

50. 論文要約④ PECOと研究デザイン
-歩きながら論文を読む法
 P: COVID-19患者（外来、入院）
 E: イベルメクチン
 C: プラセボまたは標準治療
 O: ウイルスの消失、入院期間、死亡
 人工呼吸器治療
 ランダム化比較試験のメタ分析
QJM. 2021 Sep 27:hcab247.

51. 結果：死亡 非重症 RR 0.64（0.34～1.21）

52. 研究の質、バイアスは？
 13のRCT
 論文①②がともに含まれている
 バイアスは中等度
 小規模研究の対照群での死者が多い
 大多数の研究の死亡イベントが0
 大規模研究では全く差がない

53. 論文要約⑤ PECOと研究デザイン
-歩きながら論文を読む法
 P: COVID-19患者（軽症から重症）
 E: イベルメクチン
 C: プラセボまたは標準治療
 O: 死亡
 ランダム化比較試験のメタ分析
Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-

54. 結果：死亡 非重症 RR 0.24（0.06～0.94）

55. 研究の質は？
 死亡については中等度
 症状については極めて低い

56. バイアスは？
 25のRCT
 バイアスリスクが高いRCTを除いても結果は不変
撤回論文

57. 撤回論文を除く
 非重症 RR 0.30（0.07～1.39）

58. EBMの5つのステップ
1. 問題の定式化
2. 問題についての情報収集
3. 得られた情報の批判的吟味
4. 情報の患者への適用
5. 1-4のステップの評価

59. 批判的吟味パート3
結果は患者に役立つか？

60. 患者シナリオ
 22歳男性、健康
 昨日より発熱、のどの痛み、咳
 新型コロナPCR検査陽性
 体温37.2 血圧114/74 脈拍64
 呼吸数14 酸素飽和度98%
 本人、家族より
 「イベルメクチン使えませんか」
 どう答えますか

61. 患者への適用の公式
1. 論文の患者と目の前の患者は結果が適用
できないほど異なっていないか？
2. 臨床上重要なすべてのアウトカムが評価さ
れたか？
3. コストや害を上回る効果が期待できるか？

62. 論文の患者と目の前の患者のギャップ
 論文①
 平均37歳、男性42％、発症後7日以内、軽症
 論文②
 平均42歳、女性47％、平均体重81㎏、診断後2日以内
軽症
 論文③
 平均37～42歳、酸素不要の軽症患者
 目の前の患者
 平均22歳 男性、軽症

63. 患者への適用の公式
1. 論文の患者と目の前の患者は結果が適用
できないほど異なっていないか？
2. 臨床上重要なすべてのアウトカムが評価さ
れたか？
3. コストや害を上回る効果が期待できるか？

64. 論文④
 入院
 リスク差
 0.08（‐4.17～4.33）
 人工呼吸器装着
 0.94（0.45～1.96）

65. 患者への適用の公式
1. 論文の患者と目の前の患者は結果が適用
できないほど異なっていないか？
2. 臨床上重要なすべてのアウトカムが評価さ
れたか？
3. コストや害を上回る効果が期待できるか？

66. 害④：すべての研究が網羅
 すべての副作用
 1.05（0.62-1.80）
 重症
 1.10（0.85-1.44）

67. 患者にどう伝えるか
 論文内容の患者への説明を
 どうするか、考えてみよう

68. EBMの5つのステップ
1.患者の問題の定式化
2.問題についての情報収集
3.情報の批判的吟味
4.情報の患者への適用
5.1-4のステップの評価

69. 評価の公式
 自分自身が提供した医療を批判的吟味する
 患者から十分な情報収集をしたか
 必要十分な診察を行ったか
 疑問点について能率的に勉強したか
 十分な情報提供をしたか
 自分の方針を押し付けていないか
 方針決定を患者任せにしていないか
 第三者や患者の評価を受けたか

70. その他の薬で
コルヒチン、吸入ステロイド、その他

71. コルヒチン
 Tardif JC, Bouabdallaoui N, L'Allier PL, et al;
COLCORONA Investigators.
 Colchicine for community-treated patients
with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3,
randomised, double-blinded, adaptive,
placebo-controlled, multicentre trial.
 Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):924-932.
 PMID: 34051877; PMCID: PMC8159193.

72. 論文要約
PECO、デザイン、一次アウトカムの結果
 P: 40歳以上、重症リスクありのCOVID-１９非入院患
者
 E: コルヒチン 0.5㎎2回投与3日間、1回投与27日間
 C: プラセボ
 O: 入院と死亡の複合アウトカム
 ランダム化比較試験
 入院＋死亡 4.7％vs5.8％
 HR 0.79 （0.61～1.03）

73. 吸入ステロイド
 Yu LM, Bafadhel M, Dorward J, et al;
PRINCIPLE Trial Collaborative Group.
 Inhaled budesonide for COVID-19 in people
at high risk of complications in the community
in the UK (PRINCIPLE): a randomised,
controlled, open-label, adaptive platform trial.
 Lancet. 2021 Aug 10:S0140-6736(21)01744-
X.
 PMID: 34388395; PMCID: PMC8354567.

74. 論文要約
PECO、デザイン、一次アウトカムの結果
 P: 14歳以上のCOVID-１９非入院患者
 E: ブデソニド吸入 800μを2回吸入＋通常治療
 C: 通常治療
 O: 28日以内の症状の回復、入院と死亡
 ランダム化比較試験
 症状の回復 11.8日vs14.7日
 RB 1.21 （1.08～1.36）
 入院＋死亡 6.8％vs8.8％
 HR 0.75 （0.55～1.03）

75. 抗アンドロゲン：Twitterから
 McCoy J, Goren A, Cadegiani FA, et al.
 Proxalutamide Reduces the Rate of
Hospitalization for COVID-19 Male
Outpatients: A Randomized Double-Blinded
Placebo-Controlled Trial.
 Front Med (Lausanne). 2021 Jul
19;8:668698.
 PMID: 34350193; PMCID: PMC8326462.

76. 論文要約
PECO、デザイン、一次アウトカムの結果
 P: COVID-１９非入院男性患者
 E: proxalutamide200㎎ 7日間
 C: プラセボ
 O: 30日以内の入院
 ランダム化比較試験
 入院 2％vs26％
 HR 0.09 （0.03～0.27）

77. 抗うつ薬： Twitterから
 Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al.
 Fluvoxamine vs Placebo and Clinical
Deterioration in Outpatients With
Symptomatic COVID-19: A Randomized
Clinical Trial.
 JAMA. 2020 Dec 8;324(22):2292-2300.
 PMID: 33180097.

78. 論文要約
PECO、デザイン、一次アウトカムの結果
 P: 発症7日以内COVID-１９非入院男性患者
 E: フルボキサミン100㎎ 1日3回15日間
 C: プラセボ
 O: 15日以内の臨床的悪化
 ランダム化比較試験
 臨床的悪化 0％vs8.6％
 絶対危険減少 8.7％ （1.8～16.4）

79. 明確なエビデンスとは？
 エビデンスが示すものはむしろあいまい
 明確なのは統計学的に明確なだけ
 その治療をすべきかどうかが明確なわけではない
 このようなエビデンスがあるからこうやった
 EBMに似て非なるもの
 Evidence-Biased Medicine
 このようなエビデンスはあるが、患者にはこうした
 エビデンスはあいまいで、これがむしろEBM
 あいまいであるがゆえに、共有、評価、反省をし、学
習を続けることが重要

80. 私にとってのEBMの実践
 目の前の患者の話をよく聞き、よく診察し
（患者からのエビデンス）
 その患者によく似た患者についての研究結果
をよく勉強し （外部のエビデンス）
 その二つの情報を統合し
 目の前の患者に現時点での最善の医療を提供す
ること

81. 薬剤師向けですが
 青島周一著

82. EBMについて一通り勉強したい
 私の本です

83. 日々のEBMの実践
 EBMの実践は
 臨床医の必須技能

84. 電子書籍
 CMECジャーナルクラブ用語集
 http://www.digifort.jp/products/detail1698.html

85. ポストEBM
 ベイズ統計学的検討
 構造主義医療の展開

86. 一般向けに1

87. 一般向けに2

88. どんなエビデンスがあろうとも
 長生きしてしまった後で
 みんな死ぬ

89. 最後は
 EBMのその先