ชุดนี้บรรยายครั้งแรกที่บริษัทอินเตอร์ไทย เพื่อให้บุคคลที่ไม่ใช่เภสัชกรเข้าใจความสำคัญในการทำ BE study

1. ความรู้พื้นฐาน Bioequivalence Surang Judistprasert

2. นิยามศัพท์ ยาใหม่ (New Drugs) ครอบคลุมดังนี้ • ตำรับยาที่มีตัวยาสำคัญเป็นตัวยาใหม่ (New Chemical Entities) หรืออนุพันธ์ใหม่ • ยาที่มีข้อบ่งใช้ใหม่ (New Indication) • ตำรับยาที่เป็นสูตรผสมใหม่ (New Combination) • ยาที่มีรูปแบบใหม่ของการให้ยา (New Delivery System) or (New dosage form)

3. นิยามศัพท์ ยาสามัญใหม่ (New Generic Drugs) มียาต้นแบบอยู่แล้ว คณะอนุกรรมการยาสามัญใหม่ ที่เป็นผู้รับให้มีการจดทะเบียน จัดให้เป็นยาสามัญใหม่

4. การขึ้นทะเบียนตำรับยาแผนปัจจุบันสำหรับมนุษย์ ( ยาใหม่ : Original New Drugs ) ยื่นคำขอขึ้นทะเบียน ตรวจสอบเอกสารและออกเลขรับ ติดต่อประสานงาน จัดเตรียมเอกสารสรุปข้อมูลเบื้องต้นให้ผู้เชี่ยวชาญ ประเมินด้านคุณภาพ ประสิทธิภาพ ความปลอดภัย โดยผู้เชี่ยวชาญสาขาต่างๆ คณะอนุกรรมการฯ ประชุมพิจารณา ( กรณีที่มีปัญหา ) ยื่นคำขอผลิต / นำสั่งยาตัวอย่าง A

5. แก้ไข / ส่งเอกสารเพิ่มเติม ไม่รับขึ้นทะเบียน ผู้เชี่ยวชาญประเมินผล คณะกรรมการยา แจ้งผู้ประกอบการ รับแบบมีเงื่อนไข คณะอนุกรรมการพิจารณา ( กรณีที่มี ปัญหา ) ยื่น SMP Protocol รับแบบมีเงื่อนไข ยื่น SMP Protocol ออกเลขทะเบียนและใบสำคัญการขึ้นทะเบียนตำรับยาแบบมีเงื่อนไข A

6. New drug - Bioavailability study (BA) ชีวประสิทธิผล อัตรา และปริมาณตัวยาสำคัญหรือโครงสร้างของส่วนออกฤทธิ์ที่ถูกดูดซึมจากผลิตภัณฑ์ยาเข้าสู่กระแสเลือด และสามารถกระจายไปถึงตำแหน่งของการออกฤทธิ์

7. การขึ้นทะเบียนตำรับยาแผนปัจจุบันสำหรับมนุษย์ ( ยาสามัญใหม่ : New Generic Drugs ) ยื่น Protocol ขออนุมัติดำเนินการศึกษา Bioequivalence ตรวจสอบเอกสารก่อนรับคำขอ ติดต่อประสานงานจัดเตรียมเอกสาร สรุปข้อมูลเบื้องต้นส่งผู้เชี่ยวชาญ ผู้เชี่ยวชาญพิจารณา คณะอนุกรรมการฯ ประชุมพิจารณา ( กรณีที่มีปัญหา ) ยื่นคำขอผลิต / นำสั่งยาตัวอย่าง ( พัฒนาสูตรยา ) A

8. รับ พิจารณาซ้ำ แจ้งผู้ประกอบการ แก้ไขปรับปรุง ไม่รับ รับ แจ้งผู้ประกอบการดำเนินการศึกษา Bioequivalence ผู้ประกอบการยื่นขออนุญาตผลิตยา / นำสั่งยาตัวอย่าง อนุมัติให้ผลิต / นำสั่งยาตัวอย่าง รับแบบ ผย .8 / นย . 8 ที่อนุมัติแล้ว A B

9. ดำเนินการศึกษา Bioequivalence ผลิต / นำสั่งยาตัวอย่าง เพื่อดำเนินการศึกษา Bioequivalence ผลการศึกษา Bioequivalence ยื่นคำขอขึ้นทะเบียนตำรับยา ยื่นตัวอย่างยา , แบบ ทย . 1 พร้อมเอกสารที่กำหนด และผลการศึกษา Bioequivalence ผู้เชี่ยวชาญพิจารณาประเมินผล ตรวจสอบเอกสารและออกเลขรับ ประสานงาน เตรียมเอกสารสรุปข้อมูลเบื้องต้นส่งผู้เชี่ยวชาญ ผู้เชี่ยวชาญพิจารณา คณะอนุฯพิจารณา ( กรณีที่มีปัญหา ) B C

10. รับ ผู้เชี่ยวชาญประเมินผล คณะกรรมการยา แก้ไขเพิ่มเติมเอกสาร ไม่รับ รับ ออกเลขทะเบียนและใบสำคัญการขึ้นทะเบียนตำรับยา คณะอนุกรรมการประชุมพิจารณา ( กรณีที่มีปัญหา ) แจ้งผู้ประกอบการ คณะอนุกรรมการพิจารณา ( กรณีที่มี ปัญหา ) C

11. New generic drug In vivo Bioavailability study (BA) / Bioequivalence study (BE) วิธีการศึกษาชีวประสิทธิผลหรือการเปรียบเทียบการศึกษาชีวสมมูลในมนุษย์ C omparative clinical studies วิธีเปรียบเทียบผลการรักษาทางคลินิก P harmacodynamic studies วิธีเปรียบเทียบการศึกษาทางเภสัชพลศาสตร์ในมนุษย์ in vitro dissolution / release profiles วิธีเปรียบเทียบผลการศึกษาการละลาย / ปลดปล่อยตัวยาในหลอดทดลอง

12. เมื่อให้ผลิตภัณฑ์ยาสองชนิดในคนแล้ว ถ้าระดับยาในเลือดที่เวลาต่างๆ อยู่ในระดับเดียวกัน ความเข้มข้นของยาที่ตำแหน่งของการออกฤทธิ์ควรมีค่าใกล้เคียงกัน นิยมใช้กันมาก เนื่องจากวัดการปลดปล่อยตัวยาจากผลิตภัณฑ์ยาจนกระทั่งถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดได้โดยตรง ส่วนใหญ่ใช้ศึกษาสำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่หวังผลการดูดซึม หรือ ออกฤทธิ์ทั้งร่างกาย In vivo bioequivalence studies, Comparative pharmacokinetic studies

13. Comparative pharmacodynamics studies เปรียบเทียบค่าทางเภสัชพลศาสตร์ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี หรือในผู้ป่วย ไม่เหมาะสำหรับผลิตภัณฑ์ยาที่มีการดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือด ใช้กับผลิตภัณฑ์ยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะที่ ที่มีการตอบสนองโดย Pharmacodynamics

14. Comparative clinical studies มีความไว (sensitivity) น้อยกว่าวิธีศึกษาเปรียบเทียบทางเภสัชจลนศาสตร์ และทางเภสัชพลศาสตร์ ต้องการอาสาสมัครจำนวนมากกว่าเพื่อให้ข้อมูลมีความน่าเชื่อถือทางสถิติ ใช้เมื่อไม่สามารถวัดระดับยาในเลือดที่เวลาต่างๆได้ และไม่มีพารามิเตอร์ทางเภสัชพลศาสตร์ที่เหมาะสม อาจใช้กับผลิตภัณฑ์ยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะที่ ผลที่ได้เป็น Therapeutics equivalence

15. In vitro studies/ release profile สะดวก รวดเร็ว และประหยัดค่าใช้จ่าย นิยมใช้ศึกษาร่วมกับการศึกษาในสิ่งมีชีวิต เพื่อพิสูจน์ความเท่าเทียมทางเภสัชกรรมของผลิตภัณฑ์สองชนิดก่อนที่จะทำการศึกษาในสิ่งมีชีวิต ในบางกรณี สามารถใช้แทนการพิสูจน์ความเท่าเทียมของผลการรักษาในมนุษย์ได้

16. Bioequivalence study การศึกษาเปรียบเทียบชีวประสิทธิผล (Comparative bioavailability) ระหว่างผลิตภัณฑ์ยาทดสอบ (Test products) และผลิตภัณฑ์ยาอ้างอิง (Reference products) หรือผลิตภัณฑ์ยาเปรียบเทียบ (Comparator products) การเปรียบเทียบระดับยาในเลือดหรือปัสสาวะที่ระยะเวลาต่างๆ หลังจากให้ผลิตภัณฑ์ยาทั้งสองในมนุษย์

17. To be continue…

18. Pharmacokinetic BE Dose Absorption Dissolution Formulation Performance Systematically acting drugs Plasma concentration PK Sample Efficacy at the site of action Safety

19. New generic standard procedure Study Protocol (BE Institute) Pharmaceutical equivalence Formulation / QC method of analysis / design of packaging In vitro dissolution / release profile study Stability of product In vivo bioequivalence study ( BE Institute)

20. BE study protocol Check in USP general chapters 1090 : In vivo bioequivalence guidance for standard protocol http://www.pharmacopoeia.com.cn/ Contact BE institute for FDA approval protocol http://wwwapp1.fda.moph.go.th/drug/zone_bioequivalence/be6.asp In case new drug without std protocol (long time for first step)

21. Test products must be prepared in accordance with GMP Should usually originate from a batch of at least 1/10 of production scale or 100,000 units whichever is greater, unless otherwise justified Production batch smaller than 100,000 units, a full production batch will be required Sponsor should be retain all studied product samples for 1 year longer than shelf-life or 2 years after end of the study or until approval which ever is longer to allow re-testing Test products

22. Pharmaceutical equivalence study Formulation Assay : not more than ± 5% different from innovator product Uniformity of dosage unit compiled with Pharmacopoeia In vitro dissolution / release profile Differential factor F1 = 0 – 15 Similar factor F2 = 50 -100

23. In vitro dissolution / release profile

24. Dissolution study DISSOLUTION DETERMINATION USP apparatus I ( basket ) at 100 rpm or USP apparatus II ( paddle ) at 50 rpm . Dissolution media ( 900 ml): 0.1 N HCl or simulated gastric fluid, pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid. Compare dissolution profiles of test and reference products using a similarity factor ( f 2).

25. Dissolution Apparatus USP Dissolution Apparatus 1 USP Dissolution Apparatus 2 (Basket) (Paddle)

26. Dissolution Apparatus (a) (b) (c) (d) Baskets for dissolution apparatus 1 (a) standard 40-mesh basket, (b) 20-mesh basket, (c) 10-mesh basket and (d) suppository basket. (a) (b) Paddles for dissolution apparatus 2 (a) PTFE coated paddle and (b) solid PTFE paddle.

27. Dissolution Apparatus USP Dissolution Apparatus 3 (Reciprocating Cylinder)

28. Dissolution Apparatus USP Dissolution Apparatus 4 / BP Dissolution Apparatus 3 (Flow-through Cell)

29. Dissolution Apparatus USP Dissolution Apparatus 5 (Paddle over Disk) USP Dissolution Apparatus 6 (Cylinder)

30. Standard curve in each medium

31. T ime (min) Abs Concentration (ug/ml) Dilution Concentration (ug/ml) Sampling 3 ml (ug/ml) Cumulative in 3 ml Concentration in 20 ml Release (ug) %Release 5 0.275 3.7781 10 37.7812 113.3435 113.3435 755.6231 755.6231 16.1200 10 0.397 5.6322 10 56.3222 168.9666 282.3100 1126.4438 1239.7872 26.4489 15 0.49 7.0456 10 70.4559 211.3678 493.6778 1409.1185 1691.4286 36.0839 30 0.754 11.0578 10 110.5775 331.7325 825.4103 2211.5502 2705.2280 57.7117 45 0.91 13.4286 10 134.2857 402.8571 1228.2675 2685.7143 3511.1246 74.9043 60 0.959 14.1733 10 141.7325 425.1976 1653.4650 2834.6505 4062.9179 86.6759 Calculate from standard curve Conc x Dilution Drug in sampling Entire drug released Cumulative drug in whole flask Entire drug released x 100 Entire drug in formulation

32. Dissolution Profile

33. Dissolution profile comparison Model-independent approach using a similarity factor Difference factor (f 1 ): calculates % difference between 2 curves at each time point Measurement of the relative error between 2 curves n = number of time point R t = dissolution value of the reference batch at time t T t = dissolution value of the test batch at time t

34. Dissolution profile comparison Model-independent approach using a similarity factor Similarity factor (f 2 ): a logarithmic reciprocal square root transformation off the sum of square error Measurement of the similarity in the % dissolution between 2 curves

35. Model independent approach using a similarity factor Determine the dissolution profile of two products (12 units each) of the test and reference products Using the mean dissolution values from both the curves at each time interval, calculate f 1 and f 2 For curves to be considered similar f 1 = close to 0 (0-15) f 2 = greater than 50 (50-100)

36. To be continue…Advance BE