Corso di Aggiornamento di Ginecologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza: Il pediatra e il ginecologo dall’infanzia all’adolescenza per la salute di domani.
25-27 Gennaio 2018, Messina.
Corso di Aggiornamento di Ginecologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza: Il pediatra e il ginecologo dall’infanzia all’adolescenza per la salute di domani.
25-27 Gennaio 2018, Messina.
20160219 - Daniela Turchetti - I tumori ereditari della mammella e/o ovaio da...Roberto Scarafia
Daniela Turchetti
UO Genetica Medica
AOU di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi
Università di Bologna - DIMEC
Oltre il 3% dei carcinomi mammari e fino al 15% dei carcinomi ovarici insorge in portatrici di una mutazione BRCA1/2
L’identificazione delle portatrici permette trattamento e sorveglianza personalizzati
Il test genetico dovrebbe essere eseguito nelle famiglie con significativa probabilità di mutazione (individuate attraverso criteri tabellari o modelli probabilistici), partendo da un caso indice rappresentativo
La costante attenzione alla presenza di indicatori di predisposizione genetica tra i pazienti che giungono all’attenzione dei vari specialisti può consentire il corretto inquadramento delle famiglie e l’individuazione di donne portatrici di mutazione prima che esse si ammalino
Per le donne non precedentemente inquadrate che soddisfino i criteri, il test dovrebbe essere prospettato alla diagnosi, ed essere intrapreso sotto forma di test rapido ogni qualvolta possa incidere sulla pianificazione terapeutica
Fino a quando non ne sarà chiarita l’utilità clinica, l’analisi di geni diversi da BRCA1/2 dovrebbe essere eseguita esclusivamente a fini di ricerca
20160219 - L. Dalprà - Esperienza di Monza sulla predisposizione ai tumori de...Roberto Scarafia
ELENA SALA (lab genet med HSG, Monza)
LEDA DALPRÀ (PA genet med Univ MI-Bicocca)
nella genetica medica assume sempre più importanza la possibilità di una diagnosi precoce prima della comparsadei segni clinici, se questi non si esprimono già nella vita prenatalema per i geni che mutati aumentano il rischio di tumore, non abbiamo ancora la possibilità di screening di popolazione per motivi di tempo per analisi per motivi economici (soprattutto)ma forse anche per il momento in cui applicarli resta come mezzo utile la vecchia classica genetica, cioè lo studio dell’albero familiare
Balistreri P. Il Ruolo dell'Anatomopatologo nel Terzo Millennio. ASMaD 2016Gianfranco Tammaro
PROF. BALISTRERI PAOLO. (Sessione del 30/06/2016) - Convegno "Lunch Meeting al Pasteur: Quick Update" - dal 09/06/2016 al 07/07/2016 - Studio Pasteur - Viale Pasteur, 66 - Roma EUR
Sito: www.asmad.net
Canale Youtube: https://www.youtube.com/channel/UCIggSJlnC77uDHuX5TUoFHg
Meccanismi epigenetici e transgenerazionali nei disturbiClaudio Lombardo
Recenti scoperte suggeriscono che le modifiche epigenetiche possono mediare i cambiamenti del fenotipo e delle funzioni del cervello, manifestandosi anche di generazione in generazione. Poiché la risposta dell'organismo alle esposizioni ambientali comporta un’alterazione dell’espressione genica, identificare i “cambiamenti epigenetici regolatori” che sono coinvolti potrebbe rappresentare la chiave per prevenire ed intervenire potenzialmente su determinati fenotipi.
20160219 - E. Pompilii - Linee guida e Consulenza genetica nei tumori eredita...Roberto Scarafia
Eva Pompilii
Laboratorio Toma
Gynepro Medical Bologna
UO Genetica Medica
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Bologna
LA CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA
La consulenza genetica oncologica CGO è una prestazione specialistica finalizzata all’inquadramento diagnostico di patologie oncologiche ereditarie. E’ lo strumento con cui il paziente o i familiari affrontano e vengono informati sul rischio di occorrenza e ricorrenza della malattia oncologica, sulle opzioni di prevenzione, la presa in carico, gli interventi terapeutico-assistenziali disponibili. E’ un processo articolato che include aspetti genetici-medici-biologici-etici e psicologici ,che coinvolgono l’individuo e la sua famiglia
I progressi tecnologici raggiunti nel campo delle strategie di sequenziamento degli acidi nucleici ("Next Generation Sequencing", NGS) permettono oramai di ottenere con facilità le informazioni contenute all’interno dell’intero genoma umano. Ma solo una piccola percentuale (stimata a 1,6%) del genoma umano viene tradotto nelle proteine che fanno funzionare il corpo umano. Il sequenziamento esomico ("Whole exome sequencing") si concentra proprio sulle parti del genoma che codificano le proteine ("i geni") perché la ricerca di varianti in tali regioni permette di trovare le modificazioni funzionali delle proteine che sono associate a malattie. Dovendo sequenziare solo circa 1/60 dell’intero genoma si ha la possibilità di avere una migliore accuratezza e di ridurre tempi e costi del sequenziamento. Per questo motivo il sequenziamento esomico è diventato uno dei metodi di diagnosi genetica più utilizzato dai medici (sopratutto nel caso in cui non ci siano ipotesi sui geni coinvolti nella malattia).
Nuovi strumenti e strategie di analisi della ricerca genetica.
Speaker
Andrea Angius (CNR)
Feb 16 2011 - Collana di seminari per la valorizzazione dei risultati della ricerca al CRS4
Abstract
Vengono illustrati gli strumenti per l’identificazione, l’isolamento e la caratterizzazione delle varianti genetiche, dei geni e pathway metabolici, focalizzando l’attenzione su quelle patologie che presentano una forte componente genetica e un’elevata incidenza nella popolazione sarda.
Connecting Europe Facility (CEF) 2014 2020: la UE finanzia le reti di traspor...Parma Couture
E-book a cura di AGEVOFACILE sul nuovo programma comunitario CEF per il miglioramento delle infrastrutture di trasporto delle persone, delle merci e dell'energia e lo sviluppo delle infrastrutture digitali in tutta Europa, con la diffusione della banda larga a tutta la popolazione entro il 2020.
Sono riportati i link ai primi tre Avvisi per la presentazione di proposte 2014 (aggiornamento 16 Maggio 2014).
20160219 - Daniela Turchetti - I tumori ereditari della mammella e/o ovaio da...Roberto Scarafia
Daniela Turchetti
UO Genetica Medica
AOU di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi
Università di Bologna - DIMEC
Oltre il 3% dei carcinomi mammari e fino al 15% dei carcinomi ovarici insorge in portatrici di una mutazione BRCA1/2
L’identificazione delle portatrici permette trattamento e sorveglianza personalizzati
Il test genetico dovrebbe essere eseguito nelle famiglie con significativa probabilità di mutazione (individuate attraverso criteri tabellari o modelli probabilistici), partendo da un caso indice rappresentativo
La costante attenzione alla presenza di indicatori di predisposizione genetica tra i pazienti che giungono all’attenzione dei vari specialisti può consentire il corretto inquadramento delle famiglie e l’individuazione di donne portatrici di mutazione prima che esse si ammalino
Per le donne non precedentemente inquadrate che soddisfino i criteri, il test dovrebbe essere prospettato alla diagnosi, ed essere intrapreso sotto forma di test rapido ogni qualvolta possa incidere sulla pianificazione terapeutica
Fino a quando non ne sarà chiarita l’utilità clinica, l’analisi di geni diversi da BRCA1/2 dovrebbe essere eseguita esclusivamente a fini di ricerca
20160219 - L. Dalprà - Esperienza di Monza sulla predisposizione ai tumori de...Roberto Scarafia
ELENA SALA (lab genet med HSG, Monza)
LEDA DALPRÀ (PA genet med Univ MI-Bicocca)
nella genetica medica assume sempre più importanza la possibilità di una diagnosi precoce prima della comparsadei segni clinici, se questi non si esprimono già nella vita prenatalema per i geni che mutati aumentano il rischio di tumore, non abbiamo ancora la possibilità di screening di popolazione per motivi di tempo per analisi per motivi economici (soprattutto)ma forse anche per il momento in cui applicarli resta come mezzo utile la vecchia classica genetica, cioè lo studio dell’albero familiare
Balistreri P. Il Ruolo dell'Anatomopatologo nel Terzo Millennio. ASMaD 2016Gianfranco Tammaro
PROF. BALISTRERI PAOLO. (Sessione del 30/06/2016) - Convegno "Lunch Meeting al Pasteur: Quick Update" - dal 09/06/2016 al 07/07/2016 - Studio Pasteur - Viale Pasteur, 66 - Roma EUR
Sito: www.asmad.net
Canale Youtube: https://www.youtube.com/channel/UCIggSJlnC77uDHuX5TUoFHg
Meccanismi epigenetici e transgenerazionali nei disturbiClaudio Lombardo
Recenti scoperte suggeriscono che le modifiche epigenetiche possono mediare i cambiamenti del fenotipo e delle funzioni del cervello, manifestandosi anche di generazione in generazione. Poiché la risposta dell'organismo alle esposizioni ambientali comporta un’alterazione dell’espressione genica, identificare i “cambiamenti epigenetici regolatori” che sono coinvolti potrebbe rappresentare la chiave per prevenire ed intervenire potenzialmente su determinati fenotipi.
20160219 - E. Pompilii - Linee guida e Consulenza genetica nei tumori eredita...Roberto Scarafia
Eva Pompilii
Laboratorio Toma
Gynepro Medical Bologna
UO Genetica Medica
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Bologna
LA CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA
La consulenza genetica oncologica CGO è una prestazione specialistica finalizzata all’inquadramento diagnostico di patologie oncologiche ereditarie. E’ lo strumento con cui il paziente o i familiari affrontano e vengono informati sul rischio di occorrenza e ricorrenza della malattia oncologica, sulle opzioni di prevenzione, la presa in carico, gli interventi terapeutico-assistenziali disponibili. E’ un processo articolato che include aspetti genetici-medici-biologici-etici e psicologici ,che coinvolgono l’individuo e la sua famiglia
I progressi tecnologici raggiunti nel campo delle strategie di sequenziamento degli acidi nucleici ("Next Generation Sequencing", NGS) permettono oramai di ottenere con facilità le informazioni contenute all’interno dell’intero genoma umano. Ma solo una piccola percentuale (stimata a 1,6%) del genoma umano viene tradotto nelle proteine che fanno funzionare il corpo umano. Il sequenziamento esomico ("Whole exome sequencing") si concentra proprio sulle parti del genoma che codificano le proteine ("i geni") perché la ricerca di varianti in tali regioni permette di trovare le modificazioni funzionali delle proteine che sono associate a malattie. Dovendo sequenziare solo circa 1/60 dell’intero genoma si ha la possibilità di avere una migliore accuratezza e di ridurre tempi e costi del sequenziamento. Per questo motivo il sequenziamento esomico è diventato uno dei metodi di diagnosi genetica più utilizzato dai medici (sopratutto nel caso in cui non ci siano ipotesi sui geni coinvolti nella malattia).
Nuovi strumenti e strategie di analisi della ricerca genetica.
Speaker
Andrea Angius (CNR)
Feb 16 2011 - Collana di seminari per la valorizzazione dei risultati della ricerca al CRS4
Abstract
Vengono illustrati gli strumenti per l’identificazione, l’isolamento e la caratterizzazione delle varianti genetiche, dei geni e pathway metabolici, focalizzando l’attenzione su quelle patologie che presentano una forte componente genetica e un’elevata incidenza nella popolazione sarda.
Connecting Europe Facility (CEF) 2014 2020: la UE finanzia le reti di traspor...Parma Couture
E-book a cura di AGEVOFACILE sul nuovo programma comunitario CEF per il miglioramento delle infrastrutture di trasporto delle persone, delle merci e dell'energia e lo sviluppo delle infrastrutture digitali in tutta Europa, con la diffusione della banda larga a tutta la popolazione entro il 2020.
Sono riportati i link ai primi tre Avvisi per la presentazione di proposte 2014 (aggiornamento 16 Maggio 2014).
Il Gruppo FS Italiane sostiene #italiasicuraFS Italiane
Il sostegno deI Gruppo FS Italiane per la campagna informativa del Governo, che tende a sensibilizzare i cittadini al rispetto e alla cura del territorio e accrescere la conoscenza dello sforzo delle istituzioni per la prevenzione di frane e alluvioni.
Read all our success stories! We are very proud of the achievements and relationships we created with our clients and partners. Contact us for more information info@ertmssolutions.com
AV/AC Napoli - Bari - Michele Mario EliaFS Italiane
Il Gruppo FS Italiane riconosce l’importanza del potenziamento del sistema ferroviario nel Mezzogiorno, per i rilevanti aspetti strategici sia a livello internazionale che a livello nazionale.
Sul fronte internazionale, infatti, la realizzazione dei principali investimenti programmati nel Meridione garantiranno l’interconnessione e l’interoperabilità nell’ambito dei Corridoi transeuropei TEN, nell’assetto “Core Network - Comprehensive network” definito dalla Commissione Europea con il Regolamento 1315/2013 sugli orientamenti dell’Unione per lo sviluppo della Rete Transeuropea dei Trasporti (TEN-T)
La presentazione dell'AD di FS Italiane Michele Mario Elia
1) A rail track switching system has been designed to automatically control railway switches and signals from a central monitoring unit using track circuits to detect train positions and monitor safety. The low-cost system uses a microcontroller and DC motors to switch tracks reliably while maintaining safety standards.
2) Sensors including photodiodes and infrared LEDs are used to detect train positions at track switching points and communicate this information to the central monitoring software via a communication line. The software displays train positions and switch statuses.
3) The system can operate automatically based on sensor inputs to switch tracks and avoid collisions, or can be manually controlled from the monitoring software. It provides improved safety over existing systems at a lower cost.
Signalling in railways involves conveying information to loco drivers through visual or audible signals to control train movement. There are two main signalling systems - time interval and space interval. Space interval method divides tracks into blocks and uses fixed signals like semaphore or colour light signals to indicate if a block is occupied or clear. Solid state interlocking (SSI) systems have replaced older relay-based interlocking to reduce costs and improve maintainability through use of electronic components instead of relays.
Bees are flying insects that pollinate flowering plants and produce honey. There are nearly 20,000 known species of bees found worldwide, except in Antarctica. Bees have three body parts - a head, thorax, and abdomen. Certain species like honey bees have a stinger on their abdomen. Bees evolved over 100 million years ago and likely originated in Asia. They play an important ecological role in plant reproduction and food production.
Presentazione a cura del Dott. Libertario Raffaelli dell'Azienda Sanitaria di FIRENZE in occasione del convegno organizzato in collaborazione con ASL RM 6 di Guidonia il 24 ottobre 2009.
www.angelariel.com
L’erezione è una complessa risposta fisiologica che dipende da una perfetta integrazione dei numerosi meccanismi psicologici, vascolari, endocrini e neurologici implicati. Fino a qualche anno fa si pensava che circa il 90% dei deficit erettivi fosse di origine psicologica, ma recenti studi hanno dimostrato la presenza di un’eziologia organica in circa il 50% dei casi di deficit dell’erezione.
Infertilità: il fattore maschile. - Ageo Firenze 2016Giovanni Beretta
infertilità Maschile
Il maschio infertile
L’uomo e la donna concorrono in uguale misura a determinare un problema di infertilità in una coppia.
Si parla di infertlità di coppia quando non si ha un concepimento dopo 12 mesi di rapporti liberi non protetti. In 100 coppie con problemi di infertilità in 40 casi riconosciamo una causa femminile, in 40 una causa maschile e in 20 una causa riferita ad entrambi i partner.Si parla di un aumento dell’infertilità maschile e, in effetti, è stato verificato che la concentrazione media di spermatozoi nel liquido seminale sta diminuendo. Le cause dell’aumento dei casi di infertilità maschile sono molte: le mutate condizioni di vita, l’inquinamento atmosferico, fattori tossici ad esempio quelli presenti nell’ambiente o sul luogo di lavoro, il fumo . Anche lo stress e’ stato accusato come fattore capace di determinare una riduzione della fertilità, ma questo dato è poco quantificabile.
Malgrado che negli ultimi anni gli uomini siano più consapevoli del loro ruolo come causa di difficoltà a raggiungere un concepimento, pochi ancora fanno prevenzione e consultano un andrologo e spesso, lo sappiamo, la maggior parte dei casi di infertilità ha origine da malattie uro-genitali che potevano essere diagnosticate prima e quindi curate. I problemi che portano a un’infertilità spesso sono causati da patologie insorte durante l’infanzia o l’adolescenza (intorno ai 18 anni un ragazzo su due è a rischio infertilità).
Si parla spesso di test genetici, però l'argomento è di difficile comprensione per chi non è addeto ai lavori. Già da molti anni vengono eseguiti test applicati alla nutrizione che nel frattempo sono diventati sempre più specifici. Quindi troviamo test per la nutrizione degli sportivi, per le persone che soffrono di sensibilità alimentari o intolleranze, per chi ha problemi di perdita di peso e altro. In questa presentazione trovate qualche spunto per capire meglio quello più adatto a voi, anche se in sede di visita è possibile sempre avere consigli specifici. Quindi vi invito alla lettura!
2. MECCANISMI MOLECOLARI E CELLULARI
DELLO SVILUPPO DEL CANCRO PROSTATICO
ANDROGENO-INDIPENDENTE
3. Carcinoma della prostata
• Più frequente causa di morte dopo i
tumori del polmone e del colon.
• Eziologia multifattoriale: fattori genetici,
familiari, fattori ambientali, stile di vita,
età e stato ormonale.
• Tumore inizialmente androgeno
dipendente,
• Terapia standard: blocco androgenico.
• L’eterogenità cellulare: selezione di cloni
cellulari androgeno-indipendenti.
• Nuovi protocolli terapeutici: terapie
combinate, intervenendo sulla
molteplicità dei cloni cellulari.
• Analisi di meccanismi, che
intervengono nella trasformazione e
progressione neoplastica in maniera
complementare o indipendente
dall’azione androgenica.
4. Fattori di rischio del carcinoma della
prostata
• Avanzare dell’età;
• Fattori ormonali: Studi nell’animale e nell’uomo indicano
un ruolo dell’azione androgenica sbilanciata ( nella
carcinogenesi prostatica; e ruolo sinergico di composti
simil-estrogenici (EDC);
• Fattori razziali: più frequente nella popolazione afro-
africana e più bassa nelle popolazioni asiatiche
(polimorfismo di AR e dietetici);
• Fattori dietetici: sovrappeso come fattore di rischio,
azione protettiva da alimenti ricchi di fitoestrogeni, vit D,
licopeni, acido retinoico)
9. Localizzazione di recettori androgenici
nelle cellule prostatiche
L’epitelio ghiandolare
prostatico da cui origina il
cancro della prostata ha tre
tipi di cellule:
• Cellule basali: Secernono i
componenti della membrana
basale, non sono
androgeno-dipendenti,
possono differenziare nelle
cellule luminali;
• Cellule luminali-secretorie:
androgeno-dipendenti,
vanno in apoptosi se
deprivate da androgeni;
• Cellule neuro-endocrine:
androgeno-indipendenti.
Alcune cellule stromali sono
androgeno-responsive.
11. Distribuzione delle isoforme del recettore
estrogenico nella prostata umana.
• Ambedue le isofome di
recettore estrogenico sono
espresse nella prostata
umana.
• Nella componente stromale
sembra essere più espressa
l’isoforma α.
• Nella componente epiteliale
sembrano espressi livelli
comparabili delle due
isoforme.
• Nel cancro della prostata
sembra esserci una
progressiva diminuzione di
espressione dell’isoforma del
recettore estrogenico β.
12. Progressiva diminuzione dell’espressione dell’isoforma beta
del recettore estrogenico nella progressione di:
•Ca. della mammella
•Ca. ovarico
•Ca. prostatico
•Ca. colon
13. Cancro della prostata:
Progressione verso la perdita
della dipendenza androgenica:
Alterazioni del signalling
androgenico nel cancro della
prostata
14. Pathway dell’ipersensibilità agli
androgeni
Aumentata sensibilità a concentrazioni di androgeni
molto basse: le cellule tumorali non sono
androgeno indipendenti, ma presentano una soglia
più bassa per gli androgeni
•amplificazione del gene del recettore
androgenico
•aumentata sensibilità del recettore
androgenico
alti livelli di espressione
aumentata stabilità
aumentata localizzazione nucleare
•aumentato livello locale di androgeni
aumentata attività 5 α reduttasica
15. Pathway “promiscuo” del recettore
androgenico
Acquisizione di cambiamenti genetici che
portano ad una attivazione aberrante del
recettore androgenico
•Mutazioni del recettore androgenico
mutazioni per sostituzione di base nel gene di AR che aumentano il
numero di ligandi in grado di legare e attivare il recettore (estrogeni,
progestinici, antiandrogeni) o ne variano l’affinità per coregolatori
della trascrizione
•Alterazione nell’espressione di coregolatori della trascrizione
coattivatori (ARA70)
corepressori
18. Pathway “fuori legge”
Attivazione del recettore androgenico da
meccanismi indipendenti dalla presenza del
ligando
•Attivazione da parte di fattori di crescita con
recettori ad attività tirosin-chinasica (KGF,
EGF, IGF). Necessario il LBD di AR
•Attivazione da parte di recettori ad attività
tirosin-chinasica (HER-2/neu) tramite MAPK.
Indipendente dal LBD di AR.
•Pathway di AKT (proteina chinasi B) ad
attività antiapoptotica.
20. Pathway alternativo
Modificazioni metaboliche
che facilitano la proliferazione e inibiscono
l’apoptosi
delle cellule tumorali
indipendentemente dalle vie di segnale
del recettore androgenico
Aumentata espressione del gene antiapoptotico BCL2
22. Pathway delle cellule latenti
Presenza di una sottopopolazione
di cellule androgeno indipendenti
prima dell’inizio della terapia antiandrogenica
Le cellule staminali basali androgeno indipendenti presenti tra
le .cellule basali della prostata trasformandosi danno origine al
cancro prostatico.
Possibilità di differenziare sia in cellule epiteliali che
neuroendocrine
I tumori prostatici contengono una miscela di cellule con diversa
sensibilità agli androgeni come fattori di sopravvivenza e di
crescita.
La terapia antiandrogenica fornisce un vantaggio selettivo alle
cellule androgeno indipendenti.
25. Inter-relazioni del microambiente prostatico
La progressione del cancro alla prostata è una cascata di eventi
cellulari e molecolari che seguono una perturbazione iniziale in
una complessa omeostasi bilanciata tra le cellule epiteliali, le
cellule stromali, la matrice extracellulare, gli ormoni steroidei, il
danno ossidativo e la presenza di sostanze cancerogene del
microambiente prostatico.
Lo studio dei meccanismi genetici e molecolari va quindi
inquadrato nel complesso equilibrio dell’ambiente in cui si
sviluppa il tumore
26. DIFFERENZIAMENTO
DELL’EPITELIO PROSTATICO
Cellule staminali prostatiche (AR-
)
differenziano in
• cellule intermedie “transit-amplifying”
(AR-
) che successivamente maturano in
cellule basali (AR-
) e cellule luminali
secretorie (AR(AR++
)) ,, o in
• Cellule Neuro-Endocrine (NE)
differenziate quiescenti (AR-
),
riconoscibili per marcatori specifici:
cromogranina A, CD56, sinaptofisina,
enolasi neurone-specifica,
Sun Y et al. Am J Transl Res 2009
27. Cellule NE nella prostata normale
COMPLESSA INTERAZIONE
ESOCRINA/LUMINOCRINA,
PARACRINA, NEUROCRINA,
ENDOCRINA
• Compartimento stromale
(cellule nervose, fibroblasti,
cellule endoteliali, cellule
muscolari lisce, macrofagi etc);
• Acini ghiandolari:
epitelio secretorio luminale,
epitelio basale;
• Cellule NE presenti come cellule
individuali disperse
singolarmente nel
compartimento epiteliale.
28. Prodotti di secrezione delle
cellule NE
• Serotonina
• Calcitonina
• Somatostatina
• Catacalcina
• Peptidi correlati con la
cromogranina A
• PTHrP (parathyroid hormone-
related peptide)
• Peptidi simili alla tireotropina
e alla bombesina e gastrina
• Neuropeptide Y
• Vasoactive intestinal peptide
(VIP)
• aHCG
• Colecistochinina
• Survivina
• VEGF
• Fattori di crescita vari
La secrezione include
una varietà di molecole
con funzione di ormoni,
citochine, neuropeptidi,
fattori di crescita e di
sopravvivenza
29. Cellule NE sono presenti nel carcinoma
della prostata.
• Molto raramente i tumori prostatici sono composti
prevalentemente da cellule NE (carcinomi neuroendocrini
come il tumore a piccole cellule, o il tumore carcinoide).
• Più comunemente, si ritrovano cellule NEPiù comunemente, si ritrovano cellule NE
singole o in piccoli raggruppamenti nel contestosingole o in piccoli raggruppamenti nel contesto
dell’adenocarcinoma prostatico convenzionale.dell’adenocarcinoma prostatico convenzionale.
30. Secrezione delle cellule NE tumorali.
• Prodotti comuni al citotipo neuro-endocrino prostatico
normale;
• Prodotti ectopici: ACTH, ADH, encefaline, endorfine,
progastrina, inteleuchina-8, ecc.
• Produzione di isoenzimi 1 e 2 della 5alfa-riduttasi
(possibilità che queste possano generare metaboliti
steroidei più attivi, quali il DHT e il di-idrossi-
progesterone, che a loro volta possono agire sulle cellule
epiteliali tumorali vicine);
31. Effetti dei prodotti di secrezione delle
cellule NE tumorali.
• Bombesina:Bombesina: attiva il recettore dell’EGF, myc, fos;attiva il recettore dell’EGF, myc, fos;
attiva NF-kB con aumento di Il-8 e VEGF;attiva NF-kB con aumento di Il-8 e VEGF;
• Serotonina:Serotonina: agisce come fattore di crescita;agisce come fattore di crescita;
• VEGF:VEGF: stimolo dell’angiogenesi;stimolo dell’angiogenesi;
• Serotonina, calcitonina:Serotonina, calcitonina:
amplificano l’azione di EGF, KGF,amplificano l’azione di EGF, KGF,
IGF, VEGF;IGF, VEGF;
• Survivina:Survivina: induce l’espressione del fattore anti-induce l’espressione del fattore anti-
apoptotico bcl-2 ;apoptotico bcl-2 ;
• Interleuchina-8:Interleuchina-8: stimola proliferazione androgeno-stimola proliferazione androgeno-
indipendente del carcinoma e delle cellule NE;indipendente del carcinoma e delle cellule NE;
• Somatostatina:Somatostatina: modulazione della secrezione delle cellulemodulazione della secrezione delle cellule
NE; inibisce la proliferazione;NE; inibisce la proliferazione;
32. Le cellule NE influenzano le cellule
cancerose circostanti
Le cellule NE interagiscono
con cellule secretorie
epiteliali e con lo stroma,
stimolando:
• Proliferazione ed invasione,
• Angiogenesi;
• Resistenza ad apoptosi;
• Androgeno-indipendenza
(aumento dei fattori di
crescita, azione di IL-8,
resistenza all’apoptosi);
• Pathway molecolari del
differenziamento NE.
33. Il differenziamento NE è dipendente
da vari stimoli
Le cellule di PCa in coltura possono acquisire il fenotipo NE
in seguito a vari trattamenti.
In seguito a trattamento con epinefrina e forskolina che
determinano l’aumento dei livelli intracellulari di cAMP,
cellule LNCaP and PC-3 acquisiscono il fenotipo NE ed
esprimono markers neuronali (Bang et al. 1994, Cox et al.
1999).
Citochine, come interleuchina-6 (Qiu et al. 1998, Mori et al.
1999) ed interleuchina-1β (Diaz et al. 1998), ed alcuni
fattori di crescita (Kim et al. 2002), possono indurre
analoghi cambiamenti in cellule LNCaP in coltura
In assenza di androgeni (medium di coltura deprivato di
androgeni) cellule androgeno-dipendenti acquisiscono
fenotipo NE (Zelivianski et al. 2001)
34. Yuan et al., 2006
In assenza di androgeni,
cellule androgeno-sensibili di CaP
esprimono alti livelli di recettore
tirosin fosfatasi alfa (RTPα) che
attivano c-Src portando a cascata
di segnali con conseguente
upregolazione di fattori di
trascrizione specifici che
inducono la trascrizioni di geni
che portano all’acquisizine del
fenotipo NE.
Anche altri trattamenti con
citochine, come Il-6, possono
indurre il differenziamento nel
fenotipo NE
Pathway attivato della
androgeno-deprivazione
(Receptor protein
tyrosine phosphatase α)
35. Deprivazione androgenica e
fenotipo NE
• L’acquisizione del fenotipo NE dipende dal microambiente
tumorale: la deplezione androgenica è uno dei fattori che
stimolano la via differenziativa,
• Il trattamento androgeno-ablativo intermittente
causa un minore differenziamento nel fenotipo
NE rispetto a quello ininterrotto.
Variation in chromogranin-A serum levels during
intermittent versus continous androgen deprivation therapy
for prostate adenocarcinoma.
A Sciarra, S Monti, V Gentile, G Mariotti, A Cardi, G Voria, Lucera R and Di
Silverio F. Prostate 2003: 55: 168-79
36. Microambiente citochinico e
fenotipo NE
Alcune citochine, come Interleuchina-6 ,
Interleuchina-1β, fattori di crescita ed altre
molecole che fanno aumentare la concentrazione
di AMPc intracellulare attivano cascate di segnali
intracellulari che portano all’acquisizione del
fenotipo NE.
Importanza della risposta infiammatoria
riparativa nel condizionare il microambiente
tumorale, la progressione verso l’androgeno-
dipendenza ed acquisizione del fenotipo NE
37. Up-Regulation of the Inflammatory-Reparative Phenotype in
Human ProstateCarcinoma
L Ravenna, P Sale, M Di Vito, A Russo, L Salvatori, M Tafani, E Mari, S
Sentinelli, E Petrangeli, M Gallucci, F Di Silverio, and MA Russo
Prostate 2009; 69 (11):1245-1255
Il fenotipo della risposta infiammatoria-riparativa
è iperespresso nel cancro della prostata ed
appare strettamente correlato con l’espressione
dell’isoforma alfa del recettore estrogenico
38. L’attivazione di NF-κB favorisce la progressione
neoplastica e l’acquisizione del fenotipo NE
Il microambiente citochinico influenza il differenziamento in cellule NE
39. Ruolo del microambiente tumorale
nella progressione neoplastica.
Il microambiente tumorale determina la
differenziazione in cellule NE
che con la loro secrezione possono condizionare:
• l’evoluzione delle altre cellule cancerose;
• il comportamento delle cellule staminali stesse;
• l’amplificazione di pathways alternativi (fattori di
crescita, fattori anti-apoptotici, amplificazione
della risposta infiammatoria da parte delle cellule
tumorali);
• ulteriore differenziamento in senso NE.
40. DIFFERENZIAMENTO NEUROENDOCRINO NEL
CARCINOMA DELLA PROSTATA –
ASPETTI PROGNOSTICI
• Frequenza (10-100%)
• Distribuzione sparsa nel contesto del tessuto tumorale epiteliale
• Markers istochimici (Cromogranina A, NSE, CD56)
• Differenziamento NE correlato con alto grado, alto stadio del tumore
ed ormono-refrattarietà.
• E’ stata descritta una prognosi peggiore per i pazienti con tumori con
elevata presenza di cellule NE.
• Dosaggio di marcatori plasmatici (Cromogranina A, NSE,
ProGastrin-releasing Peptide)
42. Terapie combinate
Somastatin analogues and estrogens in the treatment of androgen
ablation refractory prostate adenocarcinoma.
Sciarra A., Bosman C, Monti G, Gentile V, Gomez AM, Ciccariello
M, Pastore A, Salvatori G, Fattore F and Di Silverio F.
J Urol. 2004 Nov; 172:1775-83.
The use of somatostatin
analogues in combination therapy for D3 prostate cancer sus
43. Altre terapie: inibitori di NF-kB?
Naturali
• Curcumina
• Flavonoidi
• Genisteina
• Resveratrolo
Sintetici
• Andographolide
• Partenolide
Inibitori del proteasoma
• Disulfiram
• Salinosporamide A
• Bortezomib (PS-341)
• etc
44. Multiterapie combinate?
• Terapia ormonale (discontinua, estrogeni e
SERMs….) ;
• Inibitori di tirosin-chinasi;
• Analoghi della somatostatina;
• Inibitori di HIF-1a ed Nf-KB;