patologia generale, fisopatologia, medicina, corso c, uniroma1

1. MECCANISMO D’AZIONE
DEGLI ORMONI
Prof. Elisa Petrangeli

2. ORMONI
La costanza dell’ambiente cellulare è
mantenuta grazie a sostanze chimiche:
ormoni, secrete da diversi tipi cellulari come
risposta a segnali particolari, che circolano
nel sangue finché non giungono a stimolare
le cellule bersaglio.
Un ormone è una molecola effettrice che
viene prodotta a basse concentrazioni da
cellule specializzate e che causa una risposta
fisiologica in un’altra cellula, attraverso
l’interazione con specifici recettori cellulari.

3. SISTEMA ENDOCRINO
Coinvolto in: crescita
maturazione
riproduzione
metabolismo
comportamento

4. Ghiandole endocrine principali
Ipotalamo
-ipofisi
tiroide
paratiroidi
Pancreas
endocrino
surreni
gonadi

5. REGOLAZIONE ORMONALE
(Feedback Loops)

6. La regolazione degli ormoni
Meccanismi di
regolazione degli
ormoni: i principali
sono meccanismi a feed-
back negativo (es.
circuito breve o lungo
sull’asse ipotalamo-
ipofisi) e feed-back
positivo (effetto
amplificatorio
dell’estrogeno sull’ipofisi
che causa l’ovulazione)
Innesco della
regolazione: tali
meccanismi sono
innescati dalla
concentrazione di ormoni
e di altre molecole (es.
glucosio) o ioni (es.
Ca2+)
Fig. 9.4 di Costanzo, Fisiologia, EdiSES, 1998

7. CLASSI CHIMICHE DEGLI ORMONI
•Le ammine, comprese le catecolammine adrenalina e noradrenalina e
gli ormoni tiroidei, sono piccole molecole che derivano dagli
amminoacidi ottenuti dalla dieta o sintetizzati nel corpo
•Gli ormoni peptidici o proteici (come l’ insulina) sono gli ormoni più
complessi e con peso molecolare maggiore
•Gli ormoni steroidei (come il testosterone e gli estrogeni) sono derivati
di idrocarburi ciclici, sintetizzati in tutti i casi a partire dal precursore
steroideo, il colesterolo.
•Le prostaglandine (o eicosanoidi) sono idrossiacidi grassi insaturi
ciclici sintetizzati nelle membrane a partire da catene di acidi grassi a
20 atomi di carbonio, come l’ acido arachidonico.

8. Ormone Ghiandola Cellule bersaglio Effetti biologici
Ttiroxina (A) Tiroide Vari tipi cellulari Regola il metabolismo energetico
Adrenalina (A) Midollare surrene Sistema cardiovascolare Stimola la funzione cardiovascolare
Melatonina (A) Ghiandola pineale Sistema riproduttivo Influenza l’ inizio della maturità sessuale
Or. Rilasc./Inib. (P) Ipotalamo Adenoipofisi Regolano secrezione di ormoni
Rilasc. tireotropo (P) Ipotalamo Adenoipofisi Stimola rilascio TSH, secr. prolattina
Adrenocorticotropo (P) Ipofisi anteriore Corticale surrene Produzione steroidi surrenali
Paratiroideo (P) Paratoroidi Ossa, rene Regola calcio e fosfato nel sangue
Or. crescita (P) Ipofisi anteriore Ossa, grasso, fegato Stimola la crescita di scheletro, muscolo
Follicolostimolante (P) Ipofisi anteriore Gonadi Stimola crescita e sviluppo
Tirotropina (P) Ipofisi anteriore Ghiandola tiroide Favorisce produzione ormone tiroideo
Or. luteinizzante (P) Ipofisi anteriore Gonadi, follicolo ovarico Dà inizio all’ovulazione
Insulina (P) Isole Langherans (α) Fegato, muscolo e grasso Regola metab. e glucosio ematico
Glucagone (P) Isole Langherans (β) Fegato Regola metab. e glucosio ematico
Antidiuretico (P) Ipotalamo Rene Aumenta riassorbimento di acqua
Ossitocina (P) Ipotalamo Mammella, utero Stimola eiezione latte, contrazioni uterine
Prolattina (P) Ipofisi anteriore Mammella Stimola la produzione di latte
Testosterone (S)Androgeno Testicolo (cell. Leydig) Tutti i tessuti Comportamenti maschili, spermatogenesi
Estradiolo (S)Estrogeno Ovaie e placenta Tutti i tessuti Stimola crescita e sviluppo
Progesterone (S) Corpo luteo Utero, mammella Sviluppo e funzioni, inibisce l’ovulazione
Androgeni (S) Corticale surrene Tutti i tessuti Trofismo e comportamento
Cortisolo (S) Corticale surrene Fegato, muscolo, grasso Regola il metabolismo
Aldosterone (S) Corticale surrene Rene Regola l’ escrezione di sodio
PGA; PGE1, Molti tessuti Utero, ovaio, vasi Regolano vasodil. e vasocoscr., contraz.
PGE1β, PGE2β sanguigni, varie cellule muscoli lisci, etc.
A: Ormoni derivati dagli aminoacidi; P: Ormoni peptidici; S: Ormoni derivati dal colesterolo: steroidi; Prostaglandine:
acidi grassi insaturi ciclici

9. ORMONI LIPOSOLUBILI ED
IDROSOLUBILI
Gli ormoni liposolubili (steroidei, tiroidei)
attraversano le membrane cellulari.
Gli ormoni proteici poco liposolubili non
attraversano le membrane cellulari.
La concentrazione plasmatica degli ormoni è 10-6
-10-12
M.
Gli ormoni peptidici hanno concentrazioni più
basse rispetto agli steroidei e tiroidei.
Quest’ultimi sono trasportati nel plasma legati
alle proteine palsmatiche.

10. RECETTORI ORMONALI
Un punto chiave nell’azione degli ormoni è che
essi agiscono su specifiche cellule bersaglio
dotate di recettori capaci di riconoscere e
legare quel particolare ormone (bassa capacità
ed alta affinità di legame).
Per la maggior parte degli ormoni polipeptidici
(come insulina, ACTH, vasopressina) i recettori
sono localizzati sulla superficie cellulare,
mentre altri recettori, come quelli per gli ormoni
steroidei si trovano all’interno della cellula

11. ORMONE-RECETTORE
Si instaura un equilibrio tra
ormone e recettore:
H + R HR
[H] [R]
KD = ----------------
[HR]

12. CARATTERISTICHE DEI
RECETTORI ORMONALI
- Saturabilità:
il numero dei recettori è piccolo
da [HR]max si ricava il numero totale dei
recettori (siti d legame)
- Elevata affinità:
KD bassa
KD dello stesso ordine di grandezza della
concentrazione fisiologica dell’ormone
- Elevata specificità:
un recettore lega un solo tipo d’ormone (oppure
ormoni dotati della stessa attività biologica)

13. mRNA
Proteina
Effetti di lunga durataEffetti di lunga durata
Ormone liposolubile
(Primo mesaggero)
Membrana nucleare
Recettore
citoplasmatico
Effetti di breve durataEffetti di breve durata
Membrana cellulare
Amplificatore
Trasduttore (proteine G)
Recettore
Ormone
idrosolubile
(Primo messaggero)
Proteina effettrice
Secondo messaggero
(cAMP, IP3, Ca2+
)
MECCANISMI D’ AZIONE DEGLI ORMONI
A) La maggior parte degli ormoni liposolubili penetra attraverso la membrana plasmatica e si lega a proteine recettrici intracellulari formando
complessi attivi che agiscono sul DNA della cellula modulando l’ espressione genica. B) Gli ormoni idrosolubili si legano a recettori localizzati
sulla superficie delle cellule bersaglio, attivando un sistema di segnali intracellulari che può utilizzare un secondo messaggero che a sua volta si
combina con altre molecole per formare complessi metabolicamente attivi. Nonostante siano liposolubili, le prostaglandine si legano a recettori
localizzati sulla superficie cellulare.

14. RECETTORI ORMONALI DI
MEMBRANA

15. RECETTORI CON ATTIVITÀ TIROSIN
CHINASI

16. RECETTORI CHE LEGANO JAKs
(Janus tyrosin kinases)

17. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G
CHE ATTIVANO L’ADENILATO CICLASI

18. ADENILATO CICLASI PATHWAY-1
Alcuni ormoni
che utilizzano
cAMP come
secondo
messaggero:
•glucagone
•adrenalina
•LH

19. ATTIVAZIONE DI ADENILATO CICLASI
Caratteristiche peculiari di questa via sono:
- rapidità
- transitorietà
la risposta allo stimolo ormonale ( AMPc)
avviene in pochi minuti (2-5) dopodichè si ha
una rapida diminuzione della concentrazione di
AMPc.
Principali responsabili del rapido calo di [AMPc]
sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i
nucleotidi ciclici di cui esistono molte Isoforme
degradano AMPc ad AMP.

20. AMPc PUO’ CONTROLLARE
L’ESPRESSIONE DI GENI RESPONSIVI
L’AMPc può controllare l’espressione genica a livello
della trascrizione
Nei regione del promotore dei geni che rispondono
all’AMPc sono stati individuati elementi di risposta
specifici (CRE)
La sequenza consenso palindromica è:
5’-TGACGTCA-3’
I CRE sono riconosciuti da una proteina detta CREB
(CRE binding protein) che si lega in forma di dimero
e funziona come un fattore di trascrizione controllato
mediante fosforilazione da parte della PKA

21. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G
CHE ATTIVANO LA FOSFOLIPASI C

22. FOSFOLIPASI C
Vasopressina, TSH ed
Angiotensina
legano il recettore accoppiato alla G-
protein, attivando
la fosfolipasi C (PLC),
che idrolizza
fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato
(PIP2) scindendolo in:
diacilglicerolo (DAG), rimane
sulla membrane cellulare ed attiva
lProtein Kinasi C (PKC), kinasi
calcio-dipendente.
Ioni calcio resi disponibili dall’IP3
inositol-1,4,5-trisphosphate
(IP3), molecola solubile, che si
lega a recettori del reticolo
endoplasmico, causando il rilascio
di ioni calcio (Ca2+) nel citosol.
L’aumento della concentrazione di
Ca2+ condiziona la risposta
cellulare

23. ORMONI STEROIDEI
COLESTEROLOCOLESTEROLO
PREGNENOLONEPREGNENOLONE
PROGESTERONEPROGESTERONE 17-OH-PREGNENOLONE17-OH-PREGNENOLONE
DEIDROEPIANDROSTERONEDEIDROEPIANDROSTERONE
TESTOSTERONETESTOSTERONE
CORTICOSTERONECORTICOSTERONE 17-OH-PROGESTERONE17-OH-PROGESTERONE
CORTISOLOCORTISOLOALDOSTERONEALDOSTERONE
SI LEGANO A RECETTORI NUCLEARI

24. La trasduzione intracellulare dei segnali
extracellulari
i recettori nucleari
I recettori nucleari
portano il messaggio
extracellulare
direttamente nel nucleo

25. TAPPE DELL’AZIONE GENOMICA
CLASSICA DEI RECETTORI NUCLEARI

26. Recettori Nucleari
AR
ERβ
ERβ
GR
MR
PRa
PRb
Recettori
per
gli
Ormoni
SteroideiRARβ
RARβ
RARγ
RXRβ
RXRβ
RXRγ
Recettori
per i
retinoidiRecettori
per il
proliferatore
attivato dei
perossisomi
PPARβ
PPARβ
PPARγTRβ
TRβ
Recettori
per gli
Ormoni
Tiroidei
Recettori NucleariRecettori Nucleari
Recettori
X epatici
LXRβ
LXRβ
VDR
Recettore
per la
Vit D3

27. SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI STEROIDEI

28. ISOFORME RECETTORIALI
Sono state descritte isoforme diverse di
recettori steroidei che legano gli stessi
ligandi con diversa affinità e danno una
risposta biologica di diversa entità
(talora opposta).

29. SEQUENZE RESPONSIVE DI
GENI TARGET
Le sequenze consenso sono formate da 6
coppie di basi:
- palindromiche con 3 nucleotidi spaziatori (n) per
GRE e ERE
-palindromiche senza nucleotidi spaziatori o
ripetute non palindromiche per gli ormoni tiroidei

30. SR SRE
DNA
hsp90hsp90
HSP 90 maschera il “DNA-BINDING DOMAIN” dei recettori
Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroideiRecettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei
I Recettori per gli ormoni steroidei sono recettori nucleari
che interagiscono funzionalmente con le
“heat shock proteins”
(hsp 90, hsp 70, hsp 56, hsp 52, hsp 50)

31. Modalità di attivazione di un recettore nucleare per gli
ormoni steroidei
E2
ER
hsp70
hsp50
ER
hsp70
hsp50
ERER
hsp70
hsp50
hsp70
hsp50
TATA
ERER
Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroideiRecettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei

32. RECETTORI STEROIDEI: ALTRE
VIE DI ATTIVAZIONE
Oltre alla classica risposta trascrizionale genomica
(legame con sequenze responsive), i recettori nucleari
possono agire tramite:
Risposta trascrizionale mediata dal legame ad altri
fattori trascrizionali (Sp1, AP-1) come ponte di sequenze
responsive di questi ultimi;
Risposta trascrizionale ligando-indipendente
condizionata dalla fosforilazione dei recettori steroidei
(attivazione) ad opera di recettori di fattori di crescita;
Risposta rapida non genomica, mediata da interazione
con membrana citoplasmatica e attivazione di cascata di
segnali (attivazione di adenilato ciclasi e produzione di
AMPc.

33. AZIONE GENOMICA CLASSICA, INDIRETTA,
LIGANDO-INDIPENDENTE ED
AZIONE NON-GENOMICA

34. RECETTORI DEGLI ORMONI
TIROIDEI
Il meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei è
analogo a quello degli steroidei.
I recettori degli ormoni tiroidei si ritiene siano
saldamente legati alla cromatina diversamente da
quelli steroidei la cui localizzazione è ancora
controversa.
Inoltre i recettori tiroidei non sono legati alle
proteine dello shock termico.
Altra differenza è la possibilità di formare degli
eterodimeri recettoriali con i recettori del 9-cis-
retinoico (caratteristica comune con i recettori
della vitamina D e A).

35. I ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXRI ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXR

36. I recettori nucleari per gli ormoni non-steroidei non
interagiscono con le proteine hsp,
si trovano legati al DNA in assenza di ormone
ed eterodimerizzano con RXR
RXR TR
TRE
RXR RAR
RaRE
RXR VDR
DRE
RXR RXR
RxRE
Recettori Nucleari funzionanti con RXRRecettori Nucleari funzionanti con RXR

37. HDAC
RXR RAR
Trascrizione Repressa
HAT
RXR RAR
+ ormone
AC AC
AC AC
Trascrizione Attivata
Recettori Nucleari funzionanti con RXRRecettori Nucleari funzionanti con RXR

38. ISOFORME DEI RECETTORI
TIROIDEI

39. ISOFORME TR-alfa e TR-beta
TR-alfa e TR-beta legano l’ormone tiroideo con affinità
quasi uguale e sono espresse in tutti i tessuti, anche
se
L’isoforma TR-alfa1 predomina nel cuore
rappresentando il 50-70% dei TR e
L’isoforma TR-beta1 predomina nel fegato (80% dei
TR).
TR-alfa1: mediano gli effetti degli ormoni tiroidei sulla
frequenza cardiaca,
TR-beta1: responsabili della riduzione della
colesterolemia e dell’inibizione della sintesi del TSH.
Effetti a breve termine degli ormoni tiroidei non
richiedono la sintesi di nuove proteine: non genomici

40. Sindromi complesse con caratteristiche diverse a seconda della
ghiandola coinvolta
Meccanismi eziopatogenetici simili
Alterazioni positive o negative dell’attività ormonale
-biosintesi
-azione a livello della cellula bersaglio
-risposta
IPOFUNZIONE (deficit , resistenza di interazione o risposta)
IPERFUNZIONE (eccesso)
TUMORI (secernenti o non secernenti)
PATOLOGIA ENDOCRINA

41. Eziologia delle ipofunzioni
deficit ormonali & sindromi da resistenza
Deficit di ormone
Assenza o alterazione del parenchima endocrino
Deficit di sintesi ormonale
Deficit recettoriale/resistenza
PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola
SECONDARIE alterazione derivante da carenza nella
stimolazione della ghiandola

42. IPOFUNZIONI PRIMARIE (alterazione della ghiandola endocrina)
Assenza o alterazione del parenchima endocrino:
Agenesia o malformazioni
Processi distruttivi Infezioni
Tumori
Malattie autommuni
Traumi
Difetti circolatori (infarto o emorragia)
Deficit di sintesi ormonale
Difetti genetici Ormoni (proormoni comuni)
Enzimi coinvolti nel metabolismo ormonale o
trasformazione periferica(es. aromatasi, 5alfa
reduttasi)
Carenza di precursori Iodio, colesterolo, tirosina
Azione iatrogena di farmaci
IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE
BIOSINTESI ORMONALE

44. IPOFUNZIONI SECONDARIE
Ghiandole controllate dall’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola periferica
ipofisi
ipotalamo

45. Difetti recettoriali
Interferenze interazione ormone-recettore
Difetti di trasduzione del segnale recettoriale
IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE
AZIONE ORMONALE

46. ALTERAZIONE DI NUMERO O DELLA FUNZIONE DEL
RECETTORE CON PERDITA O GUADAGNO DI FUNZIONE
sintomi clinici correlati
ORMONO -RESISTENZA
ORMONO-INDIPENDENZA
DIFETTI RECETTORIALI (totali o parziali)
Quantitativi
Qualitativi
Causa: difetti genetici dovuti a una grande quantità di mutazioni;
interferenza sulla via del signaling

47. INTERFERENZA INTERAZIONE
ORMONE-RECETTORE
Antagonisti
Auto-Anticorpi

48. PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola
SECONDARIE alterazione derivante da aumento della stimolazione della ghiandola
IPERFUNZIONI PRIMARIE
eutopica
ectopica
CAUSE
Genetiche (difetti enzimatici)
Adenomi
Tumori (adenocarcinomi)
Sintomi di iperfunzione endocrina precedenti il tumore
(ormoni peptidici e glicoproteici)
IPERFUNZIONI DA AUMENTATA BIOSINTESI
ORMONALE

49. IPERFUNZIONI SECONDARIE
Cause
adenomi ipofisari
carenza di terapia sostitutiva nelle ablazioni di
ghiandole bersaglio
anticorpi anti-recettore (TSH)
riduzione di fattori inibenti

50. PRODUZIONE NEOPLASTICA EUTOPICA
ADENOMI O ADENOCARCINOMI SECERNENTI
responsivi o non responsivi
SINDROMI PURE
MULTIPLE proormoni
cellula progenitrice comune

51. PRODUZIONE NEOPLASTICA ECTOPICA
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
Iperproduzione di ormone da parte di cellule endocrine o non endocrine
che normalmente non lo sintetizzano.
Ormoni peptidici e glicoproteici
Ormone presente nelle cellule neoplastiche
Concentrazione ematica dell’ormone aumentata
Sintomatologia riferibile ad aumento della concentrazione dell’ormone
Sintomatologia locale riferibile a tumore
Regressione della sintomatologia dopo asportazione del tumore

52. Exogenous ingestion of
hormone is the cause
of hormone excess—
for example,
glucocorticoid excess
or anabolic steroid
abuse
Mechanisms of endocrine
disease