Recenti scoperte suggeriscono che le modifiche epigenetiche possono mediare i cambiamenti del fenotipo e delle funzioni del cervello, manifestandosi anche di generazione in generazione. Poiché la risposta dell'organismo alle esposizioni ambientali comporta un’alterazione dell’espressione genica, identificare i “cambiamenti epigenetici regolatori” che sono coinvolti potrebbe rappresentare la chiave per prevenire ed intervenire potenzialmente su determinati fenotipi.

1. Meccanismi Epigenetici e Transgenerazionali nei Disturbi
del Neurosviluppo mediati dall’Obesità Materna.
Una spiegazione basata sulla visione dei Sistemi Complessi.
Relatrice: Candidato:
Prof.ssa Mandolesi Georgia Claudio Angelo Lombardo
Matr. n. 206777
Anno Accademico 2021-2022

2. L'epigenoma è il fluido dinamico, componente del genoma, in grado
di acquisire una “memoria” dalle esperienze, dando così agli
individui l’opportunità di adattarsi meglio all'ambiente.
Uno squilibrio nell’acetilazione e della metilazione degli
istoni può causare alterazioni della struttura della
cromatina con regolazione aberrante di geni coinvolti nel
controllo del ciclo cellulare, del differenziamento e/o
dell’apoptosi
Premesse

4. Antennas on Buildings
(Kitchen, 2001)
shadow
region
1 50 100 200 300 m
Distance (m)
Power Density (micro/m2)
0.28 0.06 0.04 0.16 0.07 W/m2
Fire Station 101
reflection
Electrosmog

5. Lezioni ed esercizi di elettronica 2
Editrice La Scuola
Fino al 1930 circa, la parte
dello spettro delle onde radio
sopra i 30 MHz era
praticamente vuota: non
esistevano segnali prodotti
dall'uomo
Ai giorni nostri, lo spettro
delle frequenze radio è
estremamente sfruttato e
viene per comodità diviso in
varie bande di frequenza dai
3 kHz delle frequenze molto
basse (VLF) fino ai 300 GHz
delle frequenze
estremamente alte (EHF).
Le bande di frequenza
sono divise in base alle
caratteristiche che ne
determinano l'impiego
in certi settori
piuttosto che in altri.
http://www.torinoscienza.it/dossier/
le_bande_di_frequenza_2336
1 Il problema dell’esposizione collettiva /crescente  limiti epidemiologia

6. Extremely Low Frequency (ELF) to Radio Frequency (RF)
exposure
time
1900 2000
1940’s
radar
1970’s
computers
1980’s
cell phone
electricity
~1900
1950’s
television
radio “wireless”
1920’s
RFID
WiFi, WiMax
2000’s
EHS
miscarriages
brain
tumors
electrocution
cancers radio wave
sickness
screen dermatitis
cancers
smart meter
?
Long-term
Health Effects?
CFL
Technological Advances
Elizabeth Kelley, M.A.
1 Il problema dell’esposizione collettiva /crescente  limiti epidemiologia

10. Most studied
disease/organ
endpoints and
associated
toxicity
endpoints.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4393755/figure/F3/

11. ….NON si tratta di una tematica di esclusiva
pertinenza endocrinologica…e/opediatrica
Organismo umano: clone cellulare derivato da
un’unica cellula totipotente (zigote) e
costituito da miliardi di cellule con unico DNA
e differente (epi)genoma
Parole chiave
EDCs
DOHAD
Fetal Programming
Fluid (Epi-Genome)
Finestre di Esposizione
Cellule totipotenti…multipotenti…
Differenziazione
cellulare
Plasticità
potenzialità
MASSIMA
Gli interferenti endocrini sono sostanze mimetiche o comunque in grado di interferire sul cell signaling intercellulare e
intracellulare a vario livello: comunicazione intercellulare (discorso analogo potrebbe esser fatto per gli antibiotici tra gli organismi
monocellulari), sui recettori membranari e nucleari, sulle pathways di trasduzione dei segnali dalla membrana al nucleo, sui
meccanismi di trascrizione, traduzione etc. Gli effetti più significativi sono connessi alla possibile loro azione su cellule/tessuti
di organismi in via di sviluppo, con particolare rilievo per specifiche fasi di sviluppo di organi e tessuti (finestre di esposizione).
Il problema fondamentale (in ambito biomedico) connesso alla diffusione in ambiente (catene alimentari !) di molecole xenobiotiche,
metalli pesanti ecc.. in grado di agire da interferenti endocrini (perturbatori informatici) può essere riassunto in una sigla: DOHAD
1
2
3
4

12. The gift our mothers
never wanted to give us
CHEMICAL FALL OUT
ULTRAFINE PARTICLES
ENDOCRINE DISRUPTORS 1
2 3
.. at present many studies, in various parts of the world, are evaluating the
global chemical body burden .. especially in women, embryos/fetuses
and children, providing dramatic results.
HEAVY METALS
http://www.ewg.org/reports/generations/

15. Le principali variazioni del nostro fenotipo (sia fisiologiche che patologiche) hanno le loro origini nella
programmazione fetale, sono indotte dal mutare dell'ambiente e modulate dall'epigenoma.
Mismatch
The Obesity
pandemics is the
very first
phenotypical
transformation
of an entire
species

16. ANNI 70’
LIFESTYLE??

17. 2020
LIFESTYLE??

18. Genes
(Fluid) Genome
Phenotype
Phenotype
Random Mutations
Neodarwinistic Paradigm
Neo-Lamarckian-Constructive
Paradigm
Natural Selection
Natural Selection
Environment
(Fluid) Epigenome
Proteome
(Environment)
(microevolution)
microevolution
macroevolution
Ribotype
Reverese
Transcriptase
Mobile
Sequences
Symbiogenesis
Horizontal gene transfer
(ecosystems)
Natural Genetic
Engineering
Rs: Receptors
Cells Rs
Molecules
Organisms
HATs
HDACs
NRs
DMTs
TFs
Rs
GRNs
Master
Genes
A
B
EMERGENT
PROPERTIES Environmental
crisis
NEW DEVELOPMENTAL PATTERNS

19. from
to
Evolution of DOHaD: the impact of environmental hazards
on the origins of current “pandemics”
È noto da molti anni che il feto non è completamente protetto nel microambiente uterino. Ma solo nell'ultimo decennio ci siamo
concentrati sui meccanismi e le modalità dell'esposizione materna e fetale a una gamma impressionante di sostanze chimiche (ad es.
interferenti endocrini), fisiche (ad es. CEM) e biologiche (ad es. virus) in grado di indurre cambiamenti epigenetici potenzialmente
adattivi e predittivi nel genoma embrio-fetale, interferendo così con la programmazione dei tessuti e degli organi del bambino in modo
spesso irreversibile.

22. Dans ce contexte,
l'organe qui acquiert
une importance
vraiment
extraordinaire est le
PLACENTA: un organe
qui a été très peu
étudié jusqu'à il y a
quelques années et qui
émerge comme une
sorte de "salle de
contrôle" pour la
programmation
(épigénétique) de
différents tissus et
organes foetaux

23. http://www.ilsi.org/NR/rdonlyres/15CC21E6-FA33-4DB5-9936-B15A52D5B4C4/0/03Gilman.pdf
C’è un nesso tra questa drammatica trasformazione dell’ambiente
indotta dall’uomo in pochi decenni e l'incremento esponenziale e la
progressiva anticipazione sintomatologica di alcune patologie….
cronico-degenerative, immunomediate; neurodegenerative,
endocrino-metaboliche, cardiocircolatorie e neoplastiche.
«Può l’obesità materna “programmare” il feto
ai disturbi del neurosviluppo?»

24. Tra gli EDC esistono gli inquinanti organici persistenti
lipofili (POP) che vengono conservati nei tessuti adiposi e
rilasciati in caso di perdita di peso (Fénichel, 2021).

25. Il feto e il bambino in via di sviluppo sono particolarmente sensibili agli EDC a causa della loro
immaturità di disintossicazione epatica e della loro plasticità epigenomica. Prove
epidemiologiche e sperimentali sostanziali supportano che questa esposizione precoce può
influenzare eventi, più avanti nella vita, e diverse malattie dello sviluppo, riproduttive,
metaboliche o cancerogene (Braun et al., 2016; Gore et al., 2015, Wahlang, 2018).

26. Paternain e collaboratori (Paternain et al., 2013)
hanno somministrato una “high-fat and high-
sucrose diet” (HFS) postnatale precoce, che
differisce da una “high-fat diet” (HFD) standard per
il contenuto di carboidrati (compresi gli zuccheri)
mantenuti alti e costanti. Questo studio ha rilevato
che la dieta HFS esercitava effetti negativi
sull'espressione e sulla metilazione dei geni
correlati alla funzione cerebrale sul trasportatore
attivo della dopamina (Slc6a3) e sulla
proopiomelanocortina (Pomc) nella prole (solo
nelle femmine studiate) (Lindsay et al., 2019).

27. INFLUENZE EPIGENETICHE MATERNE
[…]Questi risultati sono indicativi poiché, i cambiamenti fenotipici
della sfera cognitiva della prole di madri obese, sono mediati da
un trasferimento intergenerazionale di influenze epigenetiche
sulla neuroinfiammazione, espressione delle neurotrofine e
stress ossidativo (Bodden et al., 2021).
[…]il rimodellamento della cromatina e la corretta
assegnazione di segni epigenetici sul genoma sono di
fondamentale importanza per l'ontogenesi cerebrale
(Jakovcevski, & Schahram, 2012)

28. Quante generazioni? [MODELLI MURINI]
1. In una ricerca di Eaton e collaboratori (2018) è stato dimostrato
come, l’obesità materna, possa programmare il metabolismo
della prole per tre generazioni. [Insulino-resistenza su F1-F2-
F3]
2. Nella fattispecie, i ripetuti stimoli ambientali ai quali sono
sottoposti genitori vanno a generare delle “firme”
epigenetiche nelle cellule germinali, in grado di plasmare il
neurosviluppo della prole (Rodgers, 2015).

29. Esiste una forte evidenza epidemiologica che collega la madre
obesa al deterioramento cognitivo nella prole (Tong, 2021).
1) Cambiamenti nella struttura cerebrale e nell'espressione genica cerebrale;
2) deterioramento cognitivo/di apprendimento;
3) anomalie comportamentali;
4) alimentazione disordinata/dipendenza da cibo (Eldow, 2017).

30. Inoltre, una dieta materna ad alto contenuto di grassi è stata associata ad una ridotta
espressione del Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) nella prole che rappresenta
una neurotrofina chiave coinvolta negli aspetti cognitivi, nella differenziazione
neuronale e nella plasticità fenotipica
Le citochine pro-infiammatorie che passano
dalla placenta al feto durante la gestazione,
possono influenzare lo sviluppo di network
neurali che regolano il comportamento, come
l'asse ipotalamo-ipofisi-surrenale (HPA), i sistemi
serotonergici, quelli dopaminergici e i livelli di
BDNF e di IL-6 (‘Interleuchina 6’), una citochina
proinfiammatoria chiave (Piazza et al., 2019)
Livelli più elevati di IL-6 possono portare a deficit cognitivi e
comportamentali della prole alterando la formazione di
sinapsi (Estes, 2016).

31. Inoltre, è stata segnalata una flora batterica intestinale materna che attiva le
cellule Th17 (che svolgono un ruolo chiave nelle patologie infiammatorie)
aumentando il rischio di alterazioni del comportamento della prole dei roditori
e anomalie della struttura cerebrale. Tali modifiche sono simili risultati simili
all’ASD.
Uno studio di risonanza magnetica funzionale (MRI), ha mostrato che i
neonati di due settimane di madri con obesità mostravano una
connettività funzionale alterata nei domini legati alla sensazione,
ricompensa, cognizione e controllo motorio (Salzwedel et al., 2019).

34. FEEDBACK

35. ENTROPIA NEGHENTROPIA
Tempo (t)
Stato/Ordine
AMBIENTE
CALIBRAZIONE
/ RETROAZIONE
Retroazione +
Retroazione -
ENERGIA
MATERIA
INFORMAZIONE
(vantaggiosa)
ENERGIA
MATERIA
INFORMAZIONE
(svantaggiosa)
Una possibile applicazione del modello
cibernetico al sistema-organismo
varietà
MORTE
Sistema
Comunicazione
AMBIENTE

36. ‘‘Non possiamo risolvere i problemi
usando lo stesso tipo di pensiero che
abbiamo usato quando li abbiamo creati’’