Man_Ebook

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
– – –– – –
TRẦN THỊ LỶ
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG TRÊN THẬN Ở
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI AN GIANG
NĂM 2020
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CẦN THƠ, 2021

2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
– – –– – –
TRẦN THỊ LỶ
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG TRÊN THẬN Ở
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI AN GIANG
NĂM 2020
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
Mã số: 8720205
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS.BS. LÊ QUANG THANH
CẦN THƠ, 2021

3. i
CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG
Luận văn này, với đề tựa là “Nghiên cứu ảnh hưởng trên thận ở
bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang năm
2020”, do học viên Trần Thị Lỷ thực hiện theo sự hướng dẫn của TS. Lê
Quang Thanh. Luận văn đã được báo cáo và được Hội đồng chấm luận
văn thông qua ngày 28 tháng 08 năm 2021
Ủy viên
(Ký tên)
---------
Phản biện 1
(Ký tên)
---------
Người hướng dẫn khoa học
(Ký tên)
TS. Lê Quang Thanh
Ủy viên - Thư ký
(Ký tên)
----------
Phản biện 2
(Ký tên)
----------
Chủ tịch Hội đồng
(Ký tên)
----------

4. ii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược lâm sàng,
Phòng đào tạo Sau đại học Trường Đại học Tây Đô và Ban Giám đốc, Bệnh viện Sản
Nhi An Giang đã cho phép, tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi được học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS.BS.Lê Quang Thanh đã trực tiếp
hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu
trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn sự giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo Bộ
môn Dược lâm sàng, trường Đại học Tây Đô đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của
tôi trong quá trình làm luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Bệnh viện Sản Nhi An Giang đã cho
phép, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin cảm ơn, bạn bè đồng
nghiệp tại đơn vị đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập tại Trường Đại học Tây Đô.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Cần Thơ, ngày 08 tháng 08 năm 2021
Học viên
Trần Thị Lỷ

5. iii
TÓM TẮT
Nhằm mục tiêu mô tả đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng
vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang và phân tích các yếu tố nguy cơ liên
quan đến độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi
An Giang, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu ảnh hưởng trên thận ở
bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang năm 2020”.
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu, dựa trên truy cập
nguồn thông tin từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chỉ định điều trị vancomycin tại
Bệnh viện Sản Nhi An Giang trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2020 - 31/12/2020.
Thu thập số liệu dựa trên bệnh án nghiên cứu và truy xuất thông tin thông qua phần
mềm quản lý của bênh viện. Số liệu được xử lí bằng phần mềm SPSS 22.0 và Micosoft
Excel 2016.
Kết quả nghiên cứu thu được: Tỷ lệ phát sinh độc tính thận trong nghiên cứu là
24,0% (24/100 BN). Trung vị thời gian khởi phát độc tính là 8 ngày, khoảng tứ phân vị
là 4 -14 ngày kể từ khi bắt đầu dùng thuốc. Tỷ lệ xuất hiện độc tính thận ở các mức độ:
nguy cơ, tổn thương và suy tương ứng là 54,2%, 29,2% và 16,6%. 33,3% (8/24 BN) số
bệnh nhân xuất hiện độc tính thận có hồi phục độc tính với trung vị thời gian hồi phục
độc tính là 5,2 (3,2 - 14,8) ngày sau khi kết thúc dùng thuốc.
Cân nặng lớn, sốc nhiễm khuẩn, tụt huyết áp, liều vancomycin ≥ 4 g/ngày, dùng
kèm thuốc lợi tiểu, thuốc vân mạch là các yếu tố nguy cơ liên quan độc tính thận được
xác định trong phân tích đơn biến. Cân nặng lớn, dùng liều vancomycin ≥ 4 g/ngày, và
dùng kèm thuốc vận mạch là các yếu tố nguy cơ độc lập được xác định qua phân tích
đa biến
Từ khóa: Kháng sinh, vancomycin, độc thận, MRSA.

6. iv
ABSTRACT
To characterize the nephrotoxicity and identify of risk factors for
nephrotoxicity in patients receiving vancomycin therapy at An Giang Hospital
of Obstetrics Gynecology and Pediatrics, we conducted the research topic
“Research on effect of vancomycin therapy on renal function at An Giang
Hospital of Obstetrics Gynecology and Pediatrics”.
The study was conducted by using a retrospective descriptive method,
based on accessing information from the medical records of patients prescribed
vancomycin at An Giang Hospital of Obstetrics Gynecology and Pediatrics in
the period of 01/01/2020 - 31/12/2020. Data were collected by using research
medical records and hospital management software. Data were analyzed by
using Microsoft Office Excel 2016 and SPSS 22.0 software.
Research results: The incidence of vancomycin-associated nephrotoxicity
was 24.0% (24/100 patients). The median onset time of nephrotoxicity was 8
days (interquartile range, 4 -14 days). Overall, the patients with nephrotoxicity
were classified as risk (54,2%), injury (29,2%), and failure (16,6%). 33.3%
(8/24 patients) of patients with nephrotoxicity recovered renal function with a
median time to renal recovery of 5.2 (3.2 - 14.8) days after stopped using
vancomycin.
In the univariate analysis, overweight, septic shock, hypotension,
vancomycin dose ≥ 4 g/day, concurrent diuretics, vasopressors were associated
with an increased risk of developing nephrotoxicity. In the multivariate analysis,
patients with overweight, vancomycin dose ≥ 4 g/day, concurrent vasopressors
exhibited an increased incidence of nephrotoxicity,
Keywords: Antibiotics, vancomycin, nephrotoxicity, MRSA.

7. v
LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công
bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Cần Thơ, ngày 08 tháng 08 năm 2021
Học viên
Trần Thị Lỷ

8. vi
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN......................................................................................................ii
TÓM TẮT ............................................................................................................ii
ABSTRACT ........................................................................................................ iv
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................ v
MỤC LỤC........................................................................................................... vi
DANH MỤC BẢNG........................................................................................... ix
DANH MỤC HÌNH............................................................................................. x
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT............................................................................. xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................ 3
1.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA KHÁNG SINH
VANCOMYCIN................................................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc hóa học.................................................................................. 3
1.1.2. Đặc điểm dược động học .................................................................... 4
1.1.3. Đặc điểm dược lực học ....................................................................... 7
1.1.4. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) của
vancomycin ........................................................................................................... 7
1.1.5. Vị trí của vancomycin trong phác đồ điều trị ..................................... 9
1.1.6. Tác dụng không mong muốn của vancomycin ................................. 10
1.1.7. Thách thức sử dụng vancomycin trong thực hành lâm sàng ............ 11
1.2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH THẬN CỦA
VANCOMYCIN TRÊN LÂM SÀNG ............................................................. 14
1.3. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN SẢN NHI AN GIANG............................ 20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 22
2.1. ĐỐI TƯỢNG, THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU............ 22
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................... 22
2.1.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .................................................... 22
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................... 22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................... 22

9. vii
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu..................................................................... 23
2.2.3. Nội dung và các chỉ số nghiên cứu ................................................... 23
2.3. PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ DỮ LIỆU........................ 27
2.3.1. Phương pháp thu thập dữ liệu ........................................................... 27
2.3.2. Kiểm soát sai số ................................................................................ 28
2.3.3. Xử lý dữ liệu ..................................................................................... 28
2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU.................................................................... 29
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ................................................................................... 31
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU................ 31
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............... 31
3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................... 33
3.2. ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH THẬN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG
VANCOMYCIN ................................................................................................ 35
3.2.1. Thời gian xuất hiện độc tính thận ..................................................... 35
3.2.2. Phân loại mức độ độc tính thận và khả năng hồi phục độc tính ....... 36
3.3. PHÂN TÍCH YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH
THẬN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG VANCOMYCIN........................... 37
3.3.1. Nhóm YTNC thuộc về đặc điểm bệnh nhân..................................... 37
3.3.2. Nhóm YTNC liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc vancomycin .. 39
3.3.3. Nhóm YTNC liên quan đến thuốc dùng kèm ................................... 40
3.3.4. Xác định yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân
sử dụng vancomycin............................................................................................ 41
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................ 45
4.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU......................... 45
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............... 45
4.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................... 47
4.2. TỶ LỆ PHÁT SINH VÀ ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH THẬN................. 49
4.3. CÁC YTNC LIÊN QUAN ĐỘC TÍNH THẬN TRÊN BỆNH NHÂN
SỬ DỤNG VANCOMYICIN ........................................................................... 53
4.4. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ......................................... 62

10. viii
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................... 64
5.1. KẾT LUẬN............................................................................................. 64
5.1.1. Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng
vancomycin ......................................................................................................... 64
5.1.2. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên BN sử dụng
vancomycin ......................................................................................................... 64
5.2. KIẾN NGHỊ............................................................................................ 64
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 66
PHỤ LỤC 1........................................................................................................xii
PHỤ LỤC 2.......................................................................................................xiii

11. ix
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin................ 6
Bảng 1.2. Các yếu tố nguy cơ gây độc tính trên thận liên quan đến vancomycin16
Bảng 1.3. Một số khuyến cáo giúp làm giảm độc tính trên thận khi sử dụng
vancomycin ......................................................................................................... 19
Bảng 2.1. Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận ............................................ 24
Bảng 2.2. Đánh giá bệnh đồng mắc theo thang điểm Charlson.......................... 27
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu...................... 32
Bảng 3.2. Phân bố vị trí nhiễm trùng của mẫu nghiên cứu................................. 33
Bảng 3.3. Các loại bệnh phẩm được chỉ định nuôi cấy vi khuẩn........................ 33
Bảng 3.4. Kết quả nuôi cấy vi khuẩn .................................................................. 34
Bảng 3.5. Đặc điểm độc tính thận của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.................. 35
Bảng 3.6. So sánh đặc điểm BN giữa 2 nhóm xuất hiện và không xuất hiện ĐT
thận ..................................................................................................................... 38
Bảng 3.7. So sánh đặc điểm sử dụng thuốc giữa nhóm có và không xuất hiện ĐT.40
Bảng 3.8. So sánh thuốc dùng kèm giữa 2 nhóm xuất hiện và không xuất hiện
ĐT ..................................................................................................................... 41
Bảng 3.9. Kết quả phân tích các YTNC bằng phương pháp Hồi quy Cox đơn
biến ..................................................................................................................... 42
Bảng 3.10. Kết quả kiểm tra đa cộng tuyến giữa các biến số nghiên cứu .......... 43
Bảng 3.11. Kết quả phân tích hồi quy Cox theo thời gian dùng thuốc............... 43

12. x
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin ........................................................ 3
Hình 1.2. Phân bố của vancomycin theo thời gian khi sử dụng đường tĩnh mạch5
Hình 1.3. Sơ đồ cơ chế tác dụng của Vancomycin ............................................. 12
Hình 3.1. Sơ đồ quá trình lựa chọn mẫu nghiên cứu .......................................... 31
Hình 3.2. Đồ thị Kaplan-Meyer mô tả xác suất tích lũy độc tính thận theo thời
gian ..................................................................................................................... 36
Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân theo mức độ độc tính thận và khả năng hồi phục 37
Hình 3.4. Xác suất độc tính thận theo thời gian dùng thuốc trên nhóm BN dùng
liều cao từ 4 g/ngày trở lên so với nhóm dùng liều dưới 4g/ngày ...................... 44

13. xi
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ tiếng anh Nghĩa tiếng việt
ADQI
Acute dialysis quality
initiative
Nhóm nghiên cứu chất lượng
lọc máu cấp
AKIN Acute kidney injury network Hệ thống tổn thương thận cấp tính
BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể
CI 95% Confident interval Khoảng tin cậy 95%
CMS Colistimethate sodium Natri colistimethate
Css Steady state concentration Nồng độ ở trạng thái ổn định
EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý thuốc châu Âu
FDA Food Drug Administration Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm Mỹ
GFR Glomerular filtratio rate Tốc độ lọc cầu thận
HR Hazard ratio Tỷ số nguy cơ
LPS Lipopolysaccharid
MIC
Minimum inhibitory
concentration
Nồng độ ức chế tối thiểu
NSAIDs
Nonsteroidal anti-
inflammatory drugs
Thuốc chống viêm không steroid
OR Odd ratio Tỷ số chênh
PAE Post antibiotic effect Tác dụng hậu kháng sinh
PK/PD
Pharmacokinetic/Pharmacody
namic
Dược động học/dược lực học
RIFLE
Risk – Injury - Failure - Loss -
Endstage renal diseases
Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất –
Bệnh thận giai đoạn cuối
SCr Serum creatinine Creatinin huyết thanh

14. 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm trở lại đây, đề kháng kháng sinh ở vi khuẩn Gram (+)
trở thành thách thức không nhỏ trong thực hành lâm sàng. Theo báo cáo toàn
cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2014 về tình hình đề kháng kháng
sinh, các bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng kháng methicilin (MRSA) có nguy cơ tử
vong cao hơn 64% so với những bệnh nhân không nhiễm vi khuẩn này. Kháng
thuốc cũng làm tăng chi phí điều trị do kéo dài thời gian nằm viện và cần sự
chăm sóc đặc biệt hơn [15]. Tại các đơn vị hồi sức, tỷ lệ nhiễm MRSA tăng đến
16%, dẫn đến nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn và tỷ lệ tử vong lên tới 50%
[32]. Tại Mỹ, Ban Quản lý kháng thuốc (Antibacterial Resistance Leadership
Group - ARLG) đặt ra nhiệm vụ ưu tiên hiện nay là nâng cao nhận thức trong
việc phòng ngừa, quản lý và điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn do MRSA và cầu
khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) [40].
Vancomycin là kháng sinh thuộc nhóm glycopcptid bắt đầu được đưa vào
sử dụng từ năm 1958. Từ đó tới nay, vancomycin đã trở thành lựa chọn hàng
đầu trong điều trị nhiễm khuẩn Gram dương đề khảng với betalactam, điển hình
là Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA). Tuy nhiên, xu hướng gia
tãng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin trên những vi khuẩn này
với sự xuất hiện của những chủng S.aureus dị kháng với vancomycin (hVISA)
hay S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin (VISA) đến đến nhừng quan ngại
về giảm hiệu quả điều trị và khả năng đạt PK/PD cần thiết của thuốc [16], [29].
Việc sử dụng vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến gia
tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Trước nguy cơ đề kháng thuốc như trên,
các bác sĩ lâm sàng buộc phải cân nhắc việc áp dụng chế độ liều cao hơn nhằm
đảm bảo hiệu quả lâm sàng và ngăn ngừa phát sinh đề kháng. Lúc này, độc tính
của thuốc lại trở thành mối lo ngại đáng kể, đặc biệt là độc tính thận. Tỷ lệ gặp
độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng vancomycin ghi nhận từ các nghiên cứu
trên thế giới rất khác nhau, dao động trong khoảng từ 5% đến 43% [16], [28].
Cơ
chế gây độc tính thận của vancomycin hiện vẫn còn chưa được làm sáng tỏ và có
liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ [27].

15. 2
Trong bối cảnh đó, việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị, ngăn ngừa phát
sinh đề kháng với độc tính của thuốc thông qua chế độ liều phù hợp và kiểm
soát các yếu tố nguy cơ đã và đang được nghiên cứu ở nhiều bệnh viện trên thế
giới [33].
Tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang, vancomycin được đưa vào danh mục
thuốc bệnh viện và chủ yếu được sử dụng tại khoa Hồi sức tích cực. Bệnh viện
đã ban hành hướng dẫn sử dụng vancomycin, dựa trên các nghiên cứu đã công
bố về dược động học và dược lực học của thuốc [8]. Tuy nhiên, hiện nay vẫn
chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào về độc tính thận của thuốc được thực hiện.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu ảnh hưởng trên thận ở bệnh
nhân sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang năm 2020” để góp
phần cung cấp thông tin về độc tính thận của thuốc nhằm hỗ trợ cho quyết định
của các bác sĩ lâm sàng trong sử dụng thuốc tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang,
nghiên cứu được thực hiện với các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ và mức độ tổn thương trên thận của bệnh nhân sử dụng
Vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang.
2. Xác định các yếu tố nguy cơ gây ra độc tính trên thận của bệnh nhân
khi sử dụng Vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang.

16. 3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA KHÁNG SINH VANCOMYCIN
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Vancomycin là một kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên, là sản phẩm phụ
của các vi khuẩn thuộc chủng Amycolatopsis directionalis [23]. Ở điều kiện bình
thường, vancomycin có dạng bột trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, ít
tan trong ancol. Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2,5 - 4,5 [23].
Vancomycin được sử dụng làm thuốc ở dạng muối hydroclorid [20].
Vancomycin là một glycopeptid có phân tử lượng khoảng 1500 dalton.
Phân tử lượng của vancomycin lớn hơn nhiều so với các loại kháng sinh khác
sử dụng trong lâm sàng. Phân tử gồm một chuỗi 7 liên kết peptid tạo nên hệ
thống cấu trúc ba vòng. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên
vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các
mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [39]. Đầu tận N của acid amin leucine có vai
trò quan trọng trong cơ chế tác dụng của thuốc.
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin

17. 4
1.1.2. Đặc điểm dược động học
a. Hấp thu
Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống, đạt nồng độ cao tại đại
tràng. Do vậy, vancomycin dạng uống được chỉ định trong trường hợp nhiễm
khuẩn do Clostridium difficile. Đường tiêm bắp không được khuyến cáo do gây
đau tại vị trí tiêm. Vancomycin thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các
nhiễm khuẩn toàn thân [19],[21]. Ở người trưởng thành, nồng độ vancomycin
trong máu đạt nồng độ 15-30 µg/ml ở thời điểm 1 giờ sau khi kết thúc truyền
tĩnh mạch liều 1g/lần [29].
b. Phân bố
Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình, phổ biến
trong khoảng 50-55%, chủ yếu với albumin và IgA [16],[17]. Tỷ lệ gắn protein
tăng khi nồng độ IgA tăng . Trong trường hợp này, mặc dù tổng nồng độ
vancomycin trong máu cao nhưng có thể không đạt hiệu quả trên lâm sàng [12].
Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào khắp các mô và
dịch ngoại bào trong cơ thể. Thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở
trạng thái ổn định và bị ảnh hưởng bởi độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể
[22],[25]. Vancomycin dễ dàng phân bố vào các dịch trong cơ thể, bao gồm:
dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, hoạt dịch, dịch màng phổ i và dịch ổ áp xe
[29],[37]. Khả năng thấm vào mô thay đổi rất nhiều và phụ thuộc vào mức độ
viêm của mô [17],[23],[25]. Nồng độ vancomycin trong dịch não tủy từ 0-4
mg/L khi màng não không bị viêm và đạt tới 6,4-11,1 mg/L khi màng não bị
viêm [5]. Nồng độ vancomycin trong mô phổi trong khoảng từ 5-41% nồng độ
vancomycin huyết thanh [5],[10]. Với xương , nồng độ vancomycin trong xương
xấp xỉ 10% nồng độ trong huyết thanh , tăng lên 20-30% khi xương bị nhiễm
khuẩn [29].

18. 5
Hình 1.2. Phân bố của vancomycin theo thời gian khi sử dụng đường tĩnh mạch
c. Chuyển hóa và thải trừ
Các nghiên cứu dược động học ban đầu cho thấy vancomycin không bị
chuyển hóa [30]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng một lượng nhỏ
vancomycin có thể được chuyển hóa tại gan [24]. Khoảng 90% vancomycin
được thải trừ trong quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính trong vòng
24 giờ nên cần hiệu chỉnh liều vancomycin trên đối tượng bệnh nhân suy giảm
chức năng thận. Trong lọc máu, vancomycin được thải trừ nhanh qua màng lọc
high-flux [19]. Theo nghiên cứu của Nielsen và Kro gstad độ thanh thải
creatinin gấp khoảng 1,5-2 lần độ thanh thải vancomycin [25]. Trong mô hình
dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối
tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [24],[33].
Thời gian bán thải của vancomycin khoảng 7-9 giờ [29].

19. 6
d. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin
Ảnh hưởng của tình trạng bệnh và các yếu tố thuộc về bệnh nhân đến
dược động học của vancomycin được thể hiện trong bảng 1.1. [17].
Bảng 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin
Tình trạng
bệnh/yếu tố của
bệnh nhân
T1/2
Thể tích
phân bố
(Vd)
Lưu ý
Người lớn, chức
năng thận bình
thường
7-9 giờ 0,5-1,0 L/kg Liều thường dùng 30
mg/kg/ngày chia 2 lần
Người lớn, chức
năng thận suy
giảm
120-140 giờ 0,5-1,0 L/kg Thể tích phân bố không bị
ảnh hưởng lớn như đối với
nhóm aminoglycosid
Bệnh nhân bỏng
nặng
4 giờ (do sau 48-72 giờ,
chuyển hóa cơ bản tăng
nên mức độ lọc cầu
thận tăng)
0,7 L/kg (Vd
không bị
ảnh hưởng)
Khoảng cách liều: 68 giờ để
đảm bảo đạt nồng độ đáy
Bệnh nhân béo
phì
3-4 giờ
(do mức lọc cầu thận
lớn)
0,7 IBW* Liều cho bệnh nhân béo phì
theo mg/kg cân nặng thực
tế. Cần rút ngắn khoảng
cách đưa liều.
Trẻ sơ sinh thiếu
tháng (tuổi thai
dưới 32 tuần)
10 giờ 0,7 L/kg
(Vd không
bị ảnh
hưởng)
Chức năng thận chưa ho àn
thiện nên độ thanh thải
vancomycin giảm (15
ml/phút)
Trẻ sơ sinh đủ
tháng (tuổi thai)
7 giờ 0,7 L/kg Chức năng thận đã hoàn
thiện hơn nên độ thanh thải
vancomycin tăng (30
ml/phút)
IBW*: cân nặng lý tưởng
IBW (kg) = chiều cao (c m ) - x
(x = 100 cho nam trưởng thành và 105 cho nữ trưởng thành)

20. 7
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
1.1.3.1. Cơ chế tác dụng
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng
hợp vách tế bào vi khuẩn. Do có ái lực liên kết lớn với D-alanyl-D-alanin tận
cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, vancomycin ức
chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá
trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [29]. Do kích thước phân tử lớn,
vancomycin không thể thấm qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-) [29].
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Vancomycin tác dụng tốt trên vi khuẩn Gram (+) ưa khí và kỵ khí bao
gồm [28],[31]:
+ Tụ cầu: Staphylococcus aureus (bao gồm các chủng kháng methicillin),
Staphylococcus epidermidis (bao gồm các chủng đa kháng) .
+ Liên cầu: Streptococcus pneumoniae (kể cả các chủng đa kháng) , Str.
pyogenes, Str. agalactiae, Str. bovis, Str. mutans, viridans streptococci.
+ Cầu khuẩn ruột: Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các
chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium.
+ Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium spp. bao
gồm Clostridium difficile ngo ại trừ Clostridium ramosum.
1.1.4. Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học (PK/PD) của
vancomycin
1.1.4.1. Thông số PK/PD của vancomycin
Vancomycin là một kháng sinh diệt khuẩn tốc độ chậm, hoạt lực bị ảnh
hưởng bất lợi bởi số lượng vi khuẩn lớn trong ổ nhiễm khuẩn [15]. Nhiều nghiên
cứu trên động vật và nghiên cứu in vitro đã được tiến hành để đánh giá thông số
dược động học/dược lực học (PK/PD) dự đoán tốt nhất hoạt tính của
vancomycin [8],[36]. Kết quả cho thấy tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC)
so với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là thông số tốt nhất dự đo án hiệu quả của
vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) , đề
kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin

21. 8
(VISA) [8],[26],[30] . Năm 2009, Hiệp hội Dược sỹ Mỹ (AHSP), Hiệp hội bệnh
nhiễm khuẩn Mỹ (IDSA) và Hiệp hội Dược sỹ nhiễm khuẩn Mỹ (SIDP) thống
nhất để đảm bảo hiệu quả trên lâm sàng thì chỉ số AUC/MIC của vancomycin
cần đạt > 400 [35].
1.1.4.2. Vai trò của MIC và hiệu quả điều trị
Năm 2006, Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI) đã
hạ giá trị điểm gãy MIC của vancomycin với S.aureus từ 4 mg/l xuống 2 mg/l.
Điều này thể hiện mối lo ngại về sự giảm hiệu lực của vancomycin [14] . Để dự
báo hiệu quả điều trị của vancomycin thông qua chỉ số AUC/MIC , việc xác
định chính xác MIC rất quan trọng. Tỷ lệ AUC0-24/ MIC > 400 rất khó đạt được
khi MIC > 1 mg/L. Việc xác định MIC phụ thuộc vào các phương pháp pha
loãng khác nhau: phương pháp pha loãng dung môi, Etest và các hệ thống tự
động [23]. Sự khác biệt này có thể ảnh hưởng đáng kể đến sự thành công hoặc
thất bại điều trị. Chính vì vậy, bác sỹ lâm sàng cần nắm được phương pháp nào
đã được sử dụng để xác định giá trị MIC [43].
Van Hal và cộng sự đã tiến hành phân tích g ộp về mối liên quan giữ a gi
ới hạn trên còn nhạy cảm của giá trị MIC ( > 1 , 5 mg/L) với hiệu quả điều trị
trên bệnh nhân nhiễm MRSA [11]. Mặc dù giá trị MIC trong giới hạn nhạy cảm
nhưng hiệu quả điều trị không cao, điều này liên quan đến sự có mặt của tụ cầu
vàng dị kháng trung gian với vancomycin (hVISA) hoặc liều sử dụng thấp hơn
liều tối ưu . Khuyến cáo được đưa ra là thay thế vancomycin bằng kháng sinh
khác nếu giá trị MIC > 2 mg/L .
Một số nghiên cứu khác cũng chỉ ra mối liên quan giữa giá trị MIC, chế
độ liều và hiệu quả điều trị của vancomycin với S. aureus. Cụ thể như sau: Với
MIC < 1mg/L, khi sử dụng chế độ liều 1 g/ 1 2h thông thường tỷ lệ đạt mục tiêu
PK/PD từ 90% trở lên [18]. Với MIC = 1 mg/L, tỷ lệ đạt mục tiêu PK/PD mục
tiêu chỉ từ 57-66% khi sử dụng chế độ liều 2g/ngày. Với chế độ liều 3g/ngày, tỷ
lệ này đạt trên 80% trong hầu hết các nghiên cứu. Tuy nhiên, nguy c ơ độ c tính
trên thận với chế độ liều 3 g/ngày tương đối cao, lên tới 25% ở bệnh nhân hồi
sức tích cực [18],[29]. Khi MIC > 1 , 5 mg/L , bệnh nhân c ó nguy cơ thất b ại

22. 9
điều trị cao gấp 2,4 lần so với bệnh nhân MIC < 1 , 0 mg/L [34]. Trong trường
hợp MIC = 2mg/L là giá trị MIC ở cận trên của giới hạn nhạy cảm, tỷ lệ đạt
PK/PD mục tiêu trong quần thể rất thấp. Với chế độ liều 2g/ngày, tỷ lệ đạt
PK/PD mục tiêu dao độ ng từ 0- 15% [29]. Với chế độ liều 3g/ngày, tỷ lệ đạt
PK/PD mục tiêu dưới 40% [18],[29] . Để đạt mục tiêu > 80%, chế độ liều cần sử
dụng là 4,5g/ngày [18].
1.1.4.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin
Trong thực hành lâm sàng, việc đạt được chỉ số PK/PD mục tiêu > 400 có
vai trò quyết định đến khả năng thành công trong điều trị. Tuy nhiên, việc lấy
nhiều mẫu máu để tính toán được giá trị AUC0-24 g ây khó khăn trong thực hành.
Do nồng độ đáy vancomycin và giá trị AUC0-24 có sự tương quan thuận, tăng
nồng độ đáy kéo theo tăng giá trị AUC0-24 [38] . Hầu hết các khuyến cáo giám
sát nồng độ vancomycin trong máu đều hướng dẫn giám sát nồng độ đáy
vancomycin để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm độc tính trên thận [34],[41].
1.1.5. Vị trí của vancomycin trong phác đồ điều trị
Vancomycin được chỉ định thay thế β-lactams để điều trị các nhiễm khuẩn
nghiêm trọng do các chủng tụ cầu vàng kháng methicillin: bệnh nhân dị ứng với
β-lactam hoặc bệnh nhân không đáp ứng với các kháng sinh β-lactam; nhiễm
khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm v ới vancomycin và kháng các kháng sinh khác.
Vancomycin được chỉ định điều trị theo kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm
MRSA, nhưng sau khi có kết quả phân lập vi khuẩn nên có sự điều chỉnh phác
đồ cho phù hợp [1].
Trong Hướng dẫn điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do MRSA ở người lớn và
trẻ em của IDSA, vancomycin được khuyến cáo trong các nhiễm khuẩn do tụ
cầu, bao gồm nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm
mạc, viêm phổi, nhiễm khuẩn xương khớp và nhiễm khuẩn thần kinh trung
ương [13].
Vancomycin được khuyến cáo dùng theo kinh nghiệm trong các trường
hợp [4], [23]: Bệnh nhân nhập viện với chẩn đoán nhiễm khu ẩn da và mô mềm
biến chứng (nhiễm khuẩn mô mềm sâu, nhiễm khuẩn sau chấn thương/phẫu

23. 10
thuật, áp xe nghiêm trọng, viêm mô tế bào, nhiễm khuẩn vết loét và vết bỏng;
kết hợp làm sạch ổ nhiễm khuẩn và phối hợp với kháng sinh phổ rộng); Hoặc
bệnh nhân nhập viện do viêm phổi cộng đồng mức độ nặng có một trong những
yếu tố sau: (1) cần nhập khoa Hồi sức tích cực, (2) tổn thương hoại tử lan tỏa
hoặc xâm nhập thể hang trên phim X-quang hoặc (3) viêm mủ màng phổi;
Trường hợp viêm phổi bệnh viện trên bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm MRSA;
Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn; Nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn.
1.1.6. Tác dụng không mong muốn của vancomycin
Các tác dụng không mong muốn thường gặp của vancomycin thường liên
quan đến cách dùng của kháng sinh này với tỷ lệ xuất hiện từ 3,4-14%. Phản
ứng giả dị ứng do vancomycin gây độc trực tiếp tế bào mast, dẫn tới giải phóng
ồ ạt histamin. Khi truyền tĩnh mạch nhanh hoặc nồng độ cao vancomycin có thể
xuất hiện ban đỏ ở mặt và phần trên cơ thể, kèm theo nhịp tim nhanh hoặc tụt
huyết áp. Phản ứng này ở mức độ nặng được gọi là hội chứng - Red-man”
[9],[28].
Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn điển hình liên quan đến
vancomycin. Từ khi vancomycin được đưa vào sử dụng, độc tính trên thận liên
quan đến vancomycin có nguyên nhân từ sự không tinh khiết của chế phẩm. Sau
này, các chế phẩm mới của thuốc đã khắc phục và giảm thiểu được độc tính trên
thận. Cơ chế gây độc tính trên thận chưa rõ ràng nhưng bằng chứng từ các
nghiên cứu trên độ ng vật cho thấy stress oxy hóa trên tế bào ống thận dẫn đến
thiếu máu và hoại tử ống thận. Tỷ lệ gặp độc tính trên thận khi sử dụng
vancomycin (tăng creatinin huyết tương > 0,5 mg/dl hoặc > 50% so với giá trị
creatinin nền trước điều trị) dao động từ 5% đến 45%. Các nghiên cứu khác
nhau đã xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính trên thận của
vancomycin bao gồm: tổng liều hàng ngày > 4 gram, nồng độ đáy > 20 mg/L,
thời gian dùng thuốc quá 6 ngày, sử dụng đồng thời các thuốc độc thận khác,
bệnh nhân có bệnh thận trước đó , béo phì, tụt huyết áp và bệnh nhân nặng. Độc
tính trên thận thường hồi phục khi dừng thuốc, nhưng vẫn có thể xảy ra tổn
thương thận vĩnh viễn [13].

24. 11
1.1.7. Thách thức sử dụng vancomycin trong thực hành lâm sàng
1.1.7.1. Cơ chế đề kháng vancomycin
Cơ chế đề kháng chung của nhóm glycopeptid, trong đó có vancomycin
như sau: Vi khuẩn thay đổi đích tác động của kháng sinh do đó kháng sinh
không còn vị trí để tác động. Các glycopeptid không liên kết được với D-Ala-D-
Ala mà chỉ liên kết yếu với D-Ala-D-Lac hoặc D-Ala-D-Ser của pentapeptid
trong chuỗi peptidoglycan của vi khuẩn. Từ đó làm giảm tác dụng ức chế quá
trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn của kháng sinh [42].
Cầu khuẩn ruột (Enterococcus spp. đề kháng với vancomycin (VRE) theo
cơ chế tự nhiên và cơ chế đề kháng mắc phải qua trung gian plasmid. Hiện nay,
tám biến thể kháng glycopeptid thu được của cầu khuẩn ruột đã được ghi nhận
(VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN) và một gen kháng
nội tại (VanC) duy nhất đối với E. gallinarum và E. casseliflavus. Hai kiểu hình
đề kháng chính là vanA và vanB, cũng là kiểu hình phổ biến trên toàn cầu.
VanA đề kháng cao với vancomycin, trong khi đó VanB có mức độ đề kháng
thấp hơn. Sự có mặt của D-Ala-D-Lac (VanA, VanB, VanD, VanM) gây giảm
1.000 lần ái lực với vancomycin, còn D-Ala -D-Ser (VanC, VanE, VanG, VanL,
VanN) gây giảm 7 lần ái lực đối với vancomycin. Đề kháng glycopeptid thường
gặp nhất ở E. faecium, sau đó là E. faecalis và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột
khác [6],[26],[34].

25. 12
Hình 1.3. Sơ đồ cơ chế tác dụng của Vancomycin
Sự xuất hiện của tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian vancomycin (VISA) và
tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (hVISA) trong thập kỷ vừa qua
đã trở thành một thách thức lớn đối với các nhà vi sinh học để phát hiện và tìm
ra cơ chế đề kháng của các chủng này. Các đột biến điểm trong gen đã tạo ra
kiểu hình của VISA và hVISA với sự dày lên của thành tế bào và ức chế
vancomycin xâm nhập vào vị trí hoạt động của nó trong vách tế bào. Tuy nhiên,
các đặc tính kiểu hình của các chủng này có thể khác nhau vì các đột biến dẫn
đến kháng thuốc có thể thay đổi [23],[45].
1.1.7.2. Dịch tễ đề kháng vancomycin
• Tình hình đề kháng vancomycin trên thế giới
Đối với các chủng tụ cầu vàng, khó khăn gặp phải trước đây là thiếu tiêu
chuẩn chuẩn hóa xác định hVISA và việc sử dụng c ác phương pháp khác nhau
để phát hiện VISA. Do vậy, thống kê tỷ lệ hVISA giữa các quốc gia có sự dao
động lớn [25]. Tại Nhật Bản, Hiramatsu và cộng sự đã phát hiện kiểu hình
hVISA trong 20% bệnh nhân nhiễm MRSA từ bệnh viện [5]. Tuy nhiên, một
nghiên cứu gần đây cũng từ Nhật Bản lại chỉ ra không có chủng hVISA trong số
6.625 chủng được xét nghiệm [16]. Sau những báo cáo đầu tiên về VISA và
hVISA từ Nhật Bản, kiểu hình kháng thuốc này sớm được công nhận trên toàn
thế giới. Các chủng S. aureus (chủ yếu là MRSA) có kiểu hình hVISA hoặc
VISA được báo cáo ở nhiều quốc gia bao gồm Hoa Kỳ, Nhật Bản, Úc, Pháp,

26. 13
Scotland, Brazil, Hàn Quốc, Hồng Kông, Nam Phi, Thái Lan, Israel và một số
nước khác [15]. Báo cáo tại Israel năm 2003 và 2004 chỉ ra 6% bệnh nhân
nhiễm MRSA có hVISA khi phân lập bệnh phẩm máu được sàng lọc bằng
phương pháp Etest . Một nghiên cứu từ 63 bệnh viện ở Pháp phát hiện chỉ có
0,7% số chủng phân lập được là hVISA. Đặc biệt, tại một bệnh viện Thổ Nhĩ
Kỳ, tỷ lệ hVISA của các chủng MRSA tăng từ 1,6% năm 1998 lên 32% vào năm
2001 [15].
Trong khi đó, phần lớn các chủng cầu khuẩn đư ờng ruột được tìm thấy ở
đường tiêu hóa, tỷ lệ vi khuẩn này cư trú trên da, trong đường sinh dục và trong
khoang miệng thấp hơn [22]. Trong số các chủng Enterococcus, E. faecalis là
nguyên nhân gây bệnh ph ổ biến nhất, nhưng E. faecium lại có tính kháng nhiều
nhất, với hơn một nửa số chủng phân lập ở Mỹ đề kháng với ampicillin,
vancomycin và aminoglycosid [21]. Theo mạng lưới chăm sóc sức khỏe Quốc
gia Hoa Kỳ (NHSN) , năm 2010, 35,5% số chủng Enterococcus gây nhiễm
khuẩn bệnh viện đã đề kháng với vancomycin [9]. Các yếu tố nguy cơ làm tăng
VRE bao gồm các bệnh nhân suy giảm miễn dịch, ung thư máu, cấy ghép nội
tạng, điều trị tại đơn vị điều trị tích cực (ICU) hoặc nam viện kéo dài, chuyển
viện từ đơn vị có tỷ lệ VRE cao, hiện mắc các bệnh mạn tính nghiêm trọng như
đái tháo đường, suy thận [44]. Trên thế giới, tỷ lệ VRE cao nhất ở Bắc Mỹ, lên
tới 30% trong tổng số chủng Enterococcus phân lập được. Ở châu Âu, VRE ít
phổ biến hơn nhưng cũng đang có xu hướng gia tăng . Năm 2013, Hệ thống
giám sát kháng kháng sinh châu Âu (EARSS) báo cáo tỷ lệ VRE chỉ là 4%. Tuy
nhiên, tỷ lệ này thay đổi tùy theo quốc gia, dưới 1% ở Pháp, Tây Ban Nha và
Thụy Điển trong khi tại Hy Lạp, Ireland, Bồ Đào Nha và Vương quốc Anh tỷ lệ
này là trên 20% [36].
• Tình hình đề kháng vancomycin tại Việt Nam
Nghiên cứu về giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện
Chợ rẫy và Bạch Mai năm 2008 chỉ ra có 8% chủng tụ cầu vàng phân lập được
tại Bệnh viện Chợ Rẫy được xác định giảm nhạy cảm với vancomycin
(MIC=2,5mg/L) [11] trong khi tại Bệnh viện Bạch Mai, chưa ghi nhận được

27. 14
chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin [7]. Cho đến năm 2012, theo
báo cáo tổng kết của khoa vi sinh - Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ S. aureus nhạy
cảm với vancomycin vẫn đạt 100%. Kết quả này tương tự kết quả nghiên cứu
năm 2013 tại Viện Pasteur Thành phố Hồ Chí Minh, S.aureus vẫn nhạy cảm
hoàn toàn với vancomycin [1]. Chương trình giám sát vi khuẩn kháng thuốc
châu Á - ANSORP (2004-2006) thu thập 462 chủng MRSA từ 8 nước Hàn Quốc
, Đài Loan, Hồng Kông, Thái Lan, Philippines, Việt Nam, Ấn Độ và Sri Lanka
trong đó có 5/71 chủng từ Việt Nam được xác định là hVISA, chiếm tỷ lệ cao
nhất cùng với Hàn Quốc (7%) [31]. Do hạn chế trong phương pháp xác định
hVISA nên hiện nay, hầu như các bệnh viện chưa tiến hành xét nghiệm này.
Chưa thấy công bố về tình hình phân lập các chủng hVISA tại các bệnh viện.
Với Enterococcus spp., nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự tại
5 bệnh viện ở thành phố Hồ Chí Minh từ 2009-2010 cho kết quả 32,8% số
chủng đề kháng với vancomycin [5]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng
sự từ năm 2007-2009 tại Bệnh viện Bạch mai cho kết quả 5% số chủng E.
feacalis phân lập đề kháng vancomycin [13].
1.2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH THẬN CỦA VANCOMYCIN
TRÊN LÂM SÀNG
Do mối lo ngại về độc tính thận khi tái sử dụng thuốc, nhiều nghiên cứu
độc tính thận của vancomycin đã được thực hiện trong những năm gần đây. Có
nhiều phương pháp để đánh giá độc tính trên thận gây ra bởi vancomycin và sự
không thống nhất trong việc xác định độc tính trên thận gây khó khăn khi so
sánh các nghiên cứu. Đánh giá đồng thuận Vancomycin năm 2009 đề xuất định
nghĩa độc tính trên thận của vancomycin là nồng độ creatinin huyết thanh tăng
ít nhất 0,5 mg/dL hoặc tăng 50% hoặc tăng cao hơn 50% so với mức creatinin
nền sau vài ngày sử dụng vancomycin trong ít nhất hai lần đo.Tỷ lệ độc tính
trên thận dao động đáng kể từ 5% đến 43% phụ thuộc vào tiêu chuẩn của
nghiên cứu.
Độc tính thận được báo cáo với tần suất khác nhau phần lớn do định
nghĩa về độc tính thận khác nhau giữa các nghiên cứu. Các nghiên cứu gần đây

28. 15
thường xác định độc tính thận theo tiêu chuẩn RIFLE (Risk - Injury - Failure -
Loss - Endstage renal diseases) hoặc tiêu chuẩn AKIN (Acute kidney injury
network) là tiêu chuẩn điều chỉnh từ RIFLE, trong khi các nghiên cứu trước đây
sử dụng rất nhiều định nghĩa khác nhau như: tăng nồng độ creatinin huyết thanh
(SCr) trên 2mg/dl, giảm ít nhất 50% độ thanh thải creatinin, cần phải can thiệp
lọc máu, tăng gấp đôi nồng độ SCr, giảm 30% độ thanh thải creatinin.
Tiêu chuẩn RIFLE được xây dựng bởi nhóm nghiên cứu chất lượng lọc
máu (ADQI) bao gồm các chuyên gia trong lĩnh vực Thận học và Hồi sức tích
cực và công bố vào tháng 5 năm 2004. Tiêu chuẩn này dựa trên thông số nồng
độ SCr và lượng nước tiểu, tùy theo sự thay đổi creatinin và lượng nước tiểu để
phân loại thành 3 mức độ tổn thương gồm có: nguy cơ (R), tổn thương (I) và
suy (F), đồng thời phân loại 2 mức độ hậu quả là mất chức năng thận (L) và
bệnh thận giai đoạn cuối (E). Mặc dù một số tác giả cho rằng việc sử dụng tiêu
chuẩn RIFLE dẫn đến ước lược quá mức tỷ lệ độc tính thận của vancomycin
nhưng cho đến nay RIFLE vẫn là công cụ được ứng dụng phổ biến để xác định
độc tính thận của thuốc nhờ các tiêu chí: dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc
hiệu, có xét đến sự dao động của creatinin huyết thanh nền và cân nhắc cả thay
đổi cấp tính ở bệnh thận mạn tính [44].
Trong các nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn RIFLE, độc tính thận do
vancomycin xuất hiện trong khoảng 10% - 76,1%. Cần lưu ý rằng, quần thể
bệnh nhân trong các nghiên cứu này là khác nhau. Các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ
độc tính thận thấp thường trên các đối tượng bệnh nhân có mức độ bệnh ít
nghiêm trọng hơn. Trong hầu hết các nghiên cứu, độc tính thận chủ yếu được
xếp vào 2 mức độ là “Nguy cơ” và “Tổn thương”. Tuy nhiên, một vài nghiên
cứu ghi nhận gặp giai đoạn “Suy” nhiều hơn, chủ yếu trên bệnh nhân thừa cân,
béo phì hoặc bệnh nhân trên 60 tuổi. Tỷ lệ bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn
cuối do hậu quả độc tính thận của vancomycin rất hiếm gặp, có thể được lý giải
một phần do thời gian theo dõi bệnh nhân không đủ, bệnh nhân tử vong sớm
hoặc được chuyển sang bệnh viện khác.
Ngoài ra, tổn thương thận cấp còn có thể xác định theo tiêu chuẩn

29. 16
KDIGO (2012), khi có một trong những tiêu chuẩn sau [46]: []
- Tăng creatinine huyết thanh ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 µmol/L) trong vòng 48
giờ, hoặc
- Tăng creatinin huyết thanh ≥1,5 lần so với mức creatinin nền, xảy ra
trong vòng 7 ngày trước, hoặc Thể tích nước tiểu < 0,5 mL/kg/giờ trong vòng 6
giờ.
Phân chia giai đoạn tổn thương thận cấp theo KDIGO:
Giai đoạn Creatinin huyết thanh Nước tiểu
1
1,5-1,9 mức nền hoặc tăng >0,3 mg/dL
(>26,5 mmnol/L) Creatinin huyết thanh
< 0,5 mL/kg/giờ
trong 6-12 giờ
2 2,0-2,9 lần mức nền
< 0,5 mL/kg/giờ
trong >12 giờ
3
3,0 lần mức nên hoặc Tăng creatinin máu >
4,0 mg/dL (> 353,6 mmol/L) hoặc bắt đầu
điều trị lọc máu hoặc bệnh nhân <18 tuổi,
giảm eGFR <35 mL/phút/1,73m2
< 0,3 mL/kg/ giờ
trong > 24 giờ
Hoặc Vô niệu
>12 giờ
Cơ chế chính xác của độc tính trên thận do vancomycin chưa được hiểu
rõ, tuy nhiên những dữ liệu hiện có cho rằng việc sử dụng vancomycin có thể
gây tác dụng oxi hóa trên ống lượn gần dẫn đến giảm tưới máu tại ống thận.
Thuốc cũng có thể cản trở chức năng tái hấp thu bình thường của tế bào biểu
mô ống lượn gần và thay đổi chức năng ty thể của những tế bào trên [3].
Các yếu tố nguy cơ gây độc tính cho thận liên quan điều trị với
vancomycin được liệt kê trong Bảng 1.2. dưới đây.
Bảng 1.2. Các yếu tố nguy cơ gây độc tính trên thận liên quan đến vancomycin
Liên quan sử dụng
vancomycin
Tổng liều hàng ngày
Diện tích dưới đường cong AUC (tổng lượng thuốc trong
máu theo thời gian, ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t).
Nồng độ đáy
Thời gian
Truyền liên tục và truyền ngắt quãng
Các yếu tố của bệnh
nhân
Béo phì
Điều trị tại hồi sức tích cực nhi khoa PICU
(pediatric intensive care unit)
Mức độ nghiêm trọng của bệnh
Kèm bệnh thận mãn tính
Sử dụng đồng thời thuốc gây độc thận
Phơi nhiễm đồng thời các yếu tố độc thận
Cho đến nay, không có bằng chứng cho thấy liều nạp có liên quan đến

30. 17
tăng độc tính thận [5]. Tuy nhiên không đủ dữ liệu đưa ra khuyến cáo liều nạp ở
trẻ em. Có thể cân nhắc liều nạp 25–30 mg/kg từ các nghiên cứu của người lớn
đối với nhiễm trùng nghiêm trọng (nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm
phổi, viêm tủy xương, viêm màng não) [3].
Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ độc tính trên thận được tìm thấy
giữa liều vancomycin 40 mg/kg/ngày và 60mg/kg/ngày, tỷ lệ độc tính trên thận
ở hai mực liều này thấp. Tuy nhiên khoảng 25% bệnh nhân sử dụng liều trung
bình hàng ngày ≥80mg/kg/ngày có tổn thương thận cấp tính [2].
Nghiên cứu cho thấy sự cải thiện trong lâm sàng kết quả với tỷ lệ
AUC/MIC ≥400, đồng thời ghi nhận khả năng nhiễm độc thận cao hơn đáng kể
với AUC ≥800 mgh/L. Cmin = 15–20mg/L không đảm bảo tỷ lệ AUC/MIC
≥400 [8][9].
Phân tích “Meta-Analysis” 10 nghiên cứu trên bệnh nhân nhi, khi nồng
độ đáy cao (≥15mg / L) có liên quan đến tăng độc tính trên thận (OR, 2, 71;
KTC 95%: 1, 82–4, 05; I2 = 40%; Q = 0, 09) so với nồng độ đáy thấp
(<15mg/L). Trong số các nghiên cứu trên bệnh nhân PICU, tỷ lệ chênh lệch này
tăng lên (OR, 3, 61; KTC 95%: 1, 21–10, 74; I2 = 45%; Q = 0, 18). Nồng độ
đáy cao và bệnh nhập PICU làm tăng nguy cơ độc tính trên thận lên rất cao [4].
Thời gian sử dụng vancomycin: Nghiên cứu cho thấy liên quan giữa thời
gian điều trị vancomycin kéo dài làm gia tăng độc tính trên thận (cơ sở bằng
chứng yếu) [4]. Sử dụng vancomycin trên 1 tuần tăng tỷ lệ độc tính trên thận từ
6% - 21% và tỷ lệ này khoảng 30% sau hai tuần điều trị [14].
Truyền tĩnh mạch liên tục làm giảm độc tính trên thận của vancomycin
[4]. Ngoài ra truyền tĩnh mạch liên tục (CI) có thể được sử dụng thay thế khi
chế độ truyền ngắt quãng (II) không thể đạt được AUC mục tiêu (với các ưu
điểm về thời gian lấy mẫu: lấy mẫu bất cứ thời điểm nào mà không cần chờ đến
trước liều thứ 4, hiệu chỉnh liều thông qua tốc độ truyền: giảm tốc độ truyền sẽ
làm giảm liều). [9].
Béo phì cũng là một yếu tố nguy cơ. Sử dụng mô hình Monte Carlo với
phương pháp ước tính Bayes, với liều vancomycin 60 mg/kg/ngày theo tổng

31. 18
trọng lượng cơ thể, dễ dàng đạt được mục tiêu AUC/MIC của ≥ 400 ở trẻ em
béo phì, ngoài ra việc sử dụng một liều nạp 20 mg/kg ở trẻ em béo phì tăng tỷ
lệ đạt AUC/MIC của ≥400 [11]. Cần thường xuyên theo dõi nồng độ
vancomycin để đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân béo phì [4]
Mức độ nghiêm trọng của bệnh ảnh hưởng đến sự phát triển độc tính trên
thận ở những bệnh nhân sử dụng vancomycin. Các nguyên nhân khác liên quan
đến AKI chẳng hạn như nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, rối loạn huyết
động, bệnh nhân lọc máu. Bệnh nhân nằm PICU làm tăng nguy cơ độc tính trên
thận trong vòng 7 ngày đầu điều trị bằng vancomycin (OR, 1, 86; KTC 95%: 1,
20–2, 94). Sử dụng kỹ thuật Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể
(Extracorporeal Membrane Oxygenation – ECMO) làm tăng độc tính trên thận
(OR, 1, 32; KTC 95%: 1, 13–1, 75) ở bệnh nhân PICU [3]. Tăng urê máu mà
chưa tăng SCr ban đầu liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm độc thận (OR, 2, 23;
KTC 95%: 1, 27–3, 93). Đồng thời nồng độ urê máu tăng trong quá trình điều
trị vancomycin làm phát triển độc thận [12]. Qua đó giải thích giảm thể tích
tuần hoàn và giảm tưới máu thận ở bệnh nhân nặng là yếu tố làm tăng độc thận
[3].
Sử dụng đồng thời vancomycin với các thuốc như: thuốc lợi tiểu, thuốc
vận mạch, thuốc cản quang tĩnh mạch, amphotericin, acyclovir và
aminoglycoside làm tăng nguy cơ AKI [11]. Gần đây phối hợp
piperacillin/tazobactam với vancomycin được ghi nhận có liên quan đến tỷ lệ
AKI cao so với vancomycin kết hợp với 1 kháng sinh β-lactam khác
(ceftazidime, cefepime, meropenem, hoặc imipenem/cilastin) (OR 3, 40; 95%
CI, 2, 26-5, 14) [13].
Dựa trên kết quả các nghiên cứu đã công bố về độc tính thận của
vancomycin và các yếu tố nguy cơ làm tăng độc tính thận, một số khuyến cáo
giúp hạn chế tỷ phát sinh độc tính thận liên quan đến sử dụng vancomycin đã
được đưa ra làm cơ sở trong thực hành lâm sàng (Bảng 1.3.)

32. 19
Bảng 1.3. Một số khuyến cáo giúp làm giảm độc tính trên thận khi sử dụng
vancomycin
Khuyến cáo Nhận xét
Liều duy trì dựa trên trọng lượng :
15 - 20 mg/kg/liều dùng 3 – 4
lần/ngày
Sử dụng trọng lượng cơ thể thực tế và
kết hợp với theo dõi nồng độ thuốc
trong điều trị.
Hiện nay không đủ dữ liệu căn cứ đưa
ra khuyến cáo liều nạp ở trẻ em. Có
thể cân nhắc đối với nhiễm trùng
nghiêm trọng.
Không có bằng chứng về tăng độc tính
thận với liều nạp.
Truyền tĩnh mạch liên tục thay vì
truyền ngắt quãng.
Truyền tĩnh mạch liên tục làm giảm độc
tính và dễ sử dụng (chỉ áp dụng khi
truyền ngắt quãng không đạt được mục
tiêu điều trị)
AUC có thể được duy trì tối ưu dưới
ngưỡng 800 mg·h/L và cân nhắc điều
chỉnh nồng độ đáy dưới 15 mg/L để
giảm thiểu AKI.
Nồng độ đáy >15 mg/L làm gia tăng
độc tính.
Cân nhắc ngưng vancomycin nếu
AKI xuất hiện sau ít nhất 2 ngày điều
trị
Các lựa chọn thay thế hiệu quả nhưng
không gây độc cho thận, VD:
daptomycin đối với nhiễm khuẩn
MRSA/viêm nội tâm mạc hoặc
linezolid đối với viêm phổi MRSA
Điều chỉnh thời gian điều trị phù hợp
để giảm nguy cơ AKI
Thời gian điều trị phụ thuộc vào xét
nghiệm vi sinh và tình trạng lâm sàng
của người bệnh. Độc tính có thể tăng
lên khi điều trị kéo dài.
Sử dụng đồng thời với các thuốc gây
độc thận cần điều chỉnh liều
vancomycin à giảm liều duy trì.
AKI tăng lên khi sử dụng đồng thời với
các thuốc độc thận.
Theo dõi điều trị có thể bắt đầu trong
vòng 24 - 48 giờ sau khi điều trị
vancomycin đối với nhiễm trùng
nghiêm trọng do MRSA.
Tỷ lệ AUC0-24h/MIC 400 - 600 hiện
được coi là mục tiêu tối ưu "hiệu quả"
PK/PD ở bệnh nhân nặng.

33. 20
1.3. VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN SẢN NHI AN GIANG
Bệnh viện Sản Nhi An Giang là bệnh viện chuyên khoa, tuyến chuyên
môn cao nhất về khám chữa bệnh trong lĩnh vực sản phụ khoa và nhi khoa của
tỉnh. Vị trí tọa lạc tại số 02, đường Lê Lợi, Phường Mỹ Bình, Thành Phố Long
Xuyên, Tỉnh An Giang. Là trung tâm kết nối các khu dân cư đông đúc của các
khu vực lân cận như vùng biên giới, Kiên Giang, Đồng Tháp.
Trong năm qua, được sự quan tâm chỉ đạo của UBND tỉnh, Sở Y tế An
Giang, cơ sở hạ tầng của bệnh viện được đầu tư cải tạo hoàn thiện và đưa vào sử
dụng. Đến nay, Bệnh viện Sản - Nhi có đầy đủ các khoa: khoa Khám bệnh, khoa
Cấp cứu nhi, khoa ICU nhi, khoa Phẫu thuật - Gây mê hồi sức, khoa Hậu phẫu -
Hậu sản, khoa Sanh - Cấp cứu, khoa Sản bệnh - Sản thường, khoa Phụ, khoa Sơ
sinh, khoa Nội nhi, khoa Ngoại nhi, khoa Liên chuyên khoa, khoa Xét nghiệm,
khoa Chẩn đoán hình ảnh, khoa Dược, khoa Dinh dưỡng, khoa Kiểm soát nhiễm
khuẩn phù hợp với quy mô bệnh viện chuyên khoa hạng II theo đúng quy định
của Bộ Y tế. Mỗi khoa đều được trang bị hệ thống máy móc, thiết bị y tế đồng
bộ, hiện đại phục vụ chuyên môn, nâng cao chất lượng khám, điều trị bệnh ở
từng khoa.
Ban Giám đốc Bệnh viện đã chú trọng nâng cao trình độ chuyên môn của
đội ngũ thầy thuốc. Bệnh viện hiện có 01 tiến sĩ, 08 bác sĩ chuyên khoa II, 08
thạc sĩ, 28 bác sĩ chuyên khoa I, 36 bác sĩ, 13 dược sĩ đại học, 22 cử nhân, 18
người có trình độ cao đẳng và 231 người có trình độ trung cấp.
Nghiên cứu khoa học được xác định là một trong những nhiệm vụ quan
trọng hàng đầu của bệnh viện, là nền tảng để phát triển chuyên môn kỹ thuật,
cũng như nâng cao kiến thức, kinh nghiệm lâm sàng cho bác sĩ, dược sĩ, điều
dưỡng. Bệnh viện đã tổ chức thành công Hội nghị Khoa học công nghệ năm
2017 với 22 đề tài nghiên cứu khoa học được chọn nghiệm thu, đăng kỷ yếu;
trong đó có 09 đề tài được chọn báo cáo tại hội nghị.
Bệnh viện đã ứng dụng nhiều thành tựu khoa học kỹ thuật hiện đại, nhiều
kỹ thuật khám chữa bệnh được ứng dụng có hiệu quả cao như: phẫu thuật nội soi
cắt tử cung; siêu âm đàn hồi mô tuyến vú, tuyến giáp; chụp X quang tử cung vòi

34. 21
trứng cản quang (HSG); xét nghiệm ThinPrep Pap test (phát hiện sớm tiền ung
thư cổ tử cung); tầm soát tim bẩm sinh bằng phương pháp đo SpO2 (máy đo
nồng độ Oxy trong máu)...
Nghiên cứu về tỷ lệ đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây nhiễm
trùng hậu sản tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang cho thấy: vi khuẩn thường gặp
nhất là Escherichia coli, chiếm tỷ lệ 43,3%, tiếp theo là Streptococcus spp.,
Staphylococcus Epidermidis, các trực khuẩn Gram âm như E. coli, Enterobacter
spp., Klebsiella spp. đề kháng cao trên 70% với các kháng sinh nhóm
cephalosporin; riêng đối với ceftazidim và cefepim, các vi khuẩn có tỷ lệ đề
kháng trên 45%; với nhóm aminoglycosid, amikacin có tỷ lệ đề kháng thấp nhất
dưới 10%. Các vi khuẩn Streptococcus spp., S. epidermidis, Staphyococcus
aureus đề kháng trên 60% với các kháng sinh penicillin, ampicillin,
erythromycin, clindamycin. S. aureus có tỷ lệ đề kháng với oxacillin 62,5% [2],
[5].

35. 22
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG, THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là tất cả hồ sơ bệnh án (HSBA) của bệnh nhân
được điều trị tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang trong khoảng thời gian từ ngày
01/01/2020 - 31/12/2020, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau.
+ Tiêu chuẩn lựa chọn:
HSBA có chỉ định dùng vancomycin.
+ Tiêu chuẩn loại trừ:
HSBA của bệnh nhân có một trong các đặc điểm như sau:
- Dùng vancomycin ít hơn 24 giờ.
- Bệnh nhân dưới 18 tuổi.
- Bệnh nhân thay thế thận (lọc máu ngắt quãng hoặc lọc máu liên tục),
thay huyết tương, tim phổi nhân tạo tại thời điểm bắt đầu sử dụng vancomycin.
- Bệnh nhân có chức năng thận dao động từ trước khi dùng vancomycin,
được định nghĩa là có tăng hoặc giảm SCr lớn hơn 50% trong vòng 72 giờ trước
khi dùng thuốc.
- Bệnh nhân xuất hiện độc tính thận trong vòng 2 ngày sau khi dùng thuốc
- Bệnh nhân dùng 2 đợt vancomycin liên tiếp cách nhau dưới 14 ngày.
Đối với trường hợp dùng cách nhau trên 14 ngày thì chỉ đợt điều trị đầu tiên
được lựa chọn vào nghiên cứu.
2.1.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 01/2021 đến
tháng 06/2021.
- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Sản Nhi An Giang
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu dựa trên truy cập nguồn thông tin từ hồ sơ
bệnh án và phần mềm quản lý bệnh viện của Bệnh viện Sản Nhi An Giang.

36. 23
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu
Các hồ sơ bệnh án lựa chọn vào nghiên cứu được chia thành 2 nhóm:
nhóm có xảy ra độc tính thận và nhóm không xảy ra độc tính thận.
Các chỉ tiêu nghiên cứu nhằm mô tả đặc điểm độc tính thận được khảo sát
trên nhóm bệnh nhân xảy ra độc tính thận. Tiếp theo, tiến hành so sánh các đặc
điểm giữa 2 nhóm nghiên cứu để xác định các yếu tố nguy cơ có liên quan đến
xuất hiện độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng vancomycin trong nghiên cứu.
2.2.3. Nội dung và các chỉ số nghiên cứu
2.2.3.1. Đặc điểm chung các đối tượng nghiên cứu
- Giới, tuổi
- Cân nặng
- Số ngày nằm viện trung bình
- Phân bố bệnh nhân theo bệnh lý nhiễm khuẩn, theo căn nguyên nhiễm
khuẩn và theo kết quả điều trị.
2.2.3.2. Tỷ lệ phát sinh và đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân nghiên
cứu
- Tỷ lệ phát sinh độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng vancomycin: được
xác định bằng tỷ lệ % bệnh nhân gặp độc tính thận trên tổng số bệnh nhân
nghiên cứu. Độc tính thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh
trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm
trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2
ngày dùng vancomycin [44]. Tốc độ lọc cầu thận được tính theo công thức
Cockroft - Gault như sau:
GFR (ml/phút) =
(140 - Tuổi) x Cân nặng (kg)
x k
Creatinin (μmol/L) x 0,815
Độc tính thận được quan sát kể từ ngày bắt đầu dùng thuốc cho đến khi
bệnh nhân kết thúc điều trị tại bệnh viện.
- Thời gian xuất hiện độc tính thận: là thời gian ghi nhận độc tính thận
sớm nhất kể từ khi bắt đầu dùng vancomycin ở nhóm bệnh nhân có xảy ra độc
tính thận.

37. 24
- Mức độ độc tính thận: phân bố bệnh nhân theo các mức độ độc tính
thận. Mức độ độc tính được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE theo 3 mức
độ: “R - Nguy cơ”, “I - Tổn thương” và “F - Suy” như trong bảng 2.1. Trong
trường hợp phân loại theo thay đổi SCr và theo thay đổi GFR ở 2 mức độ khác
nhau thì lựa chọn mức độ nghiêm trọng hơn.
Bảng 2.1. Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận
Mức độ Tiêu chí xác định
R - Nguy cơ Tăng nồng độ creatinin trên 1,5 lân hoặc GFR giảm > 25%
I - Tổn thương Tăng nồng độ creatinin trên 2 lần hoặc GFR giảm > 50%
F - Suy Tăng nồng độ creatinin trên 3 lần hoặc GFR giảm > 75%
Năm 2006 Lameire và cộng sự đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán tổn thương
thận cấp (suy thận cấp) áp dụng trong các đơn vị cấp cứu, viết tắt là RIFLE
(Risk, Injury, and Failure with the outcome classes Loss and End-stage kidney
disease). Tiêu chuẩn này được ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)
group) khuyến cáo áp dụng. Tiêu chuẩn RIFLE có ưu điểm giúp cho chẩn đoán
sớm ngay từ khi xuất hiện nguy cơ suy thận cấp hoặc ở giai đoạn sớm tổn
thương thận cấp và đơn giản dễ áp dụng.
Phân mức độ
RIFLE
MLCT hoăc
Creatinin hthanh
Thề tích nước tiểu
R- risk
Nguy cơ
tăng Creatinin hth x 1,5 lần
hoặc giảm GFR> 25%
< 0,5 ml/kg/giờ trong 6 giờ
I- injury
Tổn thương
tăng Creatinin hth X 2 lần hoặc
giảm GFR> 50%
< 0,5 ml/kg/giờ trong 12 giờ
F- failure
Suy
tăng Creatimn hth x3 lần hoặc
giảm GFR> 75%
< 0.3 ml/kg/giờ trong 12 giờ
hoặc vô niệu trong 12 giờ
L- loss
Mất
Mất ch/n thận hoàn toàn > 4
tuần
E-end-stage
kidney disease
Giai đoạn cuối
Cần RRT dài > 3 tháng (Suy
thận giai đoạn cuối >3 tháng)
GFR: mức lọc cầu thận; RRT: điều trị thay thế thận
(theo ADQI 2003 và theo KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney
Injury 2012)

38. 25
Tiêu chuẩn RIFLE phân độ tổn thương thận cấp làm 5 mức độ. Tuy
nhiên, trong nghiên cứu này chỉ phân chia tổn thương thận cấp theo 3 mức độ:
“Nguy cơ”, “Tổn thương” và “Suy” tương ứng với mức độ tổn thương chức
năng thận. Chúng tôi không phân loại được hậu quả của độc tính thận theo các
mức độ “Mất chức năng” và “Bệnh thận giai đoạn cuối” do bệnh nhân trong
mẫu nghiên cứu không được theo dõi đủ thời gian để xác định các mức độ này
- Khả năng hồi phục chức năng thận: phân bố bệnh nhân theo khả năng
hồi phục độc tính thận trong thời gian nghiên cứu. Độc tính có hồi phục được
xác định là khi nồng độ SCr trở về giá trị ban đầu ± 25% và được theo dõi cho
đến khi bệnh nhân rời khỏi bệnh viện [39].
2.2.3.3. Nghiên cứu các yếu to nguy cơ (YTNC) dẫn đến độc tính thận
trên bệnh nhân sử dụng vancomycin
Các yếu tố nguy cơ đưa vào nghiên cứu được chia thành 3 nhóm, bao gồm:
- Nhóm YTNC thuộc về đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân:
+ Tuổi, giới tính.
+ Chiều cao, cân nặng, BMI.
BMI được tính theo công thức:
BMI = (cân nặng )/(chiều cao x 2)
Trong đó: chiều cao tính bằng m và cân nặng tính bằng kg
+ Điểm bệnh lý mắc kèm, được thể hiện qua thang điểm Charlson (bảng
2.2.): Mỗi bệnh mắc kèm có số điểm tương ứng theo bảng điểm, tổng số điểm
các bệnh chính là điểm Charlson của bệnh nhân.
+ Các bệnh lý nền của bệnh nhân có liên quan đến độc tính thận: đái tháo
đường, tăng huyết áp, xơ gan.
+ Chức năng thận nền được ghi nhận theo nồng độ SCr và GFR tại thời
điểm ngay trước khi dùng vancomycin.
+ Mức độ nghiêm trọng của bệnh ảnh hưởng đến sự phát triển độc tính
trên thận ở những bệnh nhân sử dụng vancomycin. Các nguyên nhân khác liên
quan đến tổn thương thận cấp chẳng hạn như nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm
trùng, rối loạn huyết động, bệnh nhân lọc máu. Bệnh nhân nằm PICU làm tăng

39. 26
nguy cơ độc tính trên thận trong vòng 7 ngày đầu điều trị bằng vancomycin
(OR, 1, 86; KTC 95%: 1, 20–2, 94). Sử dụng kỹ thuật Oxy hóa máu bằng màng
ngoài cơ thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation – ECMO) làm tăng độc
tính trên thận (OR, 1, 32; KTC 95%: 1, 13–1, 75) ở bệnh nhân PICU [3]. Tăng
urê máu mà chưa tăng SCr ban đầu liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm độc thận
(OR, 2, 23; KTC 95%: 1, 27–3, 93). Đồng thời nồng độ urê máu tăng trong quá
trình điều trị vancomycin làm phát triển độc thận [12]. Qua đó giải thích giảm
thể tích tuần hoàn và giảm tưới máu thận ở bệnh nhân nặng là yếu tố làm tăng
độc thận
- Nhóm YTNC liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc vancomycin:
+ Liều dùng vancomycin hàng ngày: được xác định là liều dùng/ngày trước
khi xảy ra độc tính thận. Liều dùng được tính theo đơn vị số gam/ngày.
+ Liều tích lũy vancomycin: được xác định là tổng liều vancomycin sử dụng
cho đến khi xảy ra độc tính thận hoặc đên khi kết thúc điều trị, theo đơn vị số
gam.
+ Thời gian sử dụng vancomycin: Nghiên cứu cho thấy liên quan giữa thời
gian điều trị vancomycin kéo dài làm gia tăng độc tính trên thận (cơ sở bằng
chứng yếu). Sử dụng vancomycin trên 1 tuần tăng tỷ lệ độc tính trên thận từ 6%
- 21% và tỷ lệ này khoảng 30% sau hai tuần điều trị.
+ Truyền liên tục so với truyền ngắt quãng: Truyền tĩnh mạch liên tục làm
giảm độc tính trên thận của vancomycin. Ngoài ra truyền tĩnh mạch liên tục (CI)
có thể được sử dụng thay thế khi chế độ truyền ngắt quãng (II) không thể đạt
được AUC mục tiêu (với các ưu điểm về thời gian lấy mẫu: lấy mẫu bất cứ thời
điểm nào mà không cần chờ đến trước liều thứ 4, hiệu chỉnh liều thông qua tốc
độ truyền: giảm tốc độ truyền sẽ làm giảm liều).
- Nhóm YTNC liên quan đên thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính thận: Các
thuốc liên quan đến việc tăng nguy cơ độc tính trên thận của vancomycin bao
gồm thuốc lợi tiểu quai, acyclovir, amphotericin B và aminoglycosid. Sử dụng
đồng thời kháng sinh nhóm aminoglycosid và vancomycin liên quan đến việc
tăng 20% đến 30% tổn thương thận. Piperacillin-tazobactam làm giảm độ thanh

40. 27
thải của vancomycin tại thận, từ đó dẫn đến tích lũy vancomycin. dựa trên các
thuốc có độc tính thận đã được ghi nhận trong y văn lập ra danh sách các thuốc
dùng kèm có nguy cơ độc tính thận để thu thập dữ liệu [23],[27],[28]. Danh
sách các thuốc này được trình bày trong phụ lục 1.
Bảng 2.2. Đánh giá bệnh đồng mắc theo thang điểm Charlson
Bệnh lý Mức điểm Điểm BN
Nhồi máu cơ tim 1
Suy tim xung huyết 1
Bệnh lý mạch ngoại vi 1
Bệnh lý mạch não 1
Mất trí nhớ 1
COPD 1
Bệnh mô liên kết 1
Suy gan nhẹ 1
Loét dạ dày 1
Đái tháo đường 1
ĐTĐ có biến chứng 2
Suy thận vừa và nặng 2
Liệt 2
Leukemia 2
U lympho ác tính 2
Ung thư dạng rắn 2
Suy gan nặng 3
Ung thư di căn 3
AIDS 6
Điểm Charlson
2.3. PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ DỮ LIỆU
2.3.1. Phương pháp thu thập dữ liệu
- Danh sách bệnh nhân sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An
Giang được lấy ra từ phần mềm quản lý cấp phát thuốc của khoa Dược trong
giai đoạn từ ngày 01/01/2020 đến ngày 31/12/2020. Dữ liệu nghiên cứu được

41. 28
thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu,
theo mẫu “Phiếu nghiên cứu độc tính thận ở bệnh nhân sử dụng vancomycin”
(phụ lục 2).
- Tất cả các dữ liệu về kết quả nồng độ creatinin trong máu kể từ thời
điểm 72 giờ trước khi bệnh nhân dùng vancomycin cho đến khi bệnh nhân kết
thúc điều trị tại khoa được thu thập để xác định độc tính thận.
- Dữ liệu về các tình trạng bệnh lý nghiên cứu được ghi nhận trong suốt
thời gian bệnh nhân dùng vancomycin cho đến khi xuất hiện biến cố độc tính
thận.
- Thông tin về thuốc dùng kèm được ghi nhận kể từ khi bệnh nhân vào
viện, trong suốt thời gian dùng thuốc cho đến khi bệnh nhân xuất hiện biến cố
độc tính thận.
2.3.2. Kiểm soát sai số
Sai số do lỗi của người thu thập thông tin trong quá trình chọn mẫu và
nhập liệu hoặc mã hóa số liệu thu được. Nhằm hạn chế sai số này, số liệu thu
thập được từ phiếu khảo sát và bệnh án sẽ được cập nhật 2 lần độc lập và kiểm
tra đối chiếu để tránh sai sót trong quá trình nhập số liệu. Bên cạnh đó, người
thực hiện cần nắm vững kiến thức chuyên môn, thu thập số liệu cẩn thận, chính
xác để tránh sai lệch và nhầm lẫn.
2.3.3. Xử lý dữ liệu
- Dữ liệu được quản lý trên Microsoft Excel 2016® và SPSS Statistic 22.
- Thống kê mô tả được thực hiện bằng phần mềm SPSS Statistic 22. Các
biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch
chuẩn. Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị,
khoảng tứ vân vị. Các biến định tính được mô tả theo số lượt và tỷ lệ %.
- Các biến liên tục có phân phối chuẩn được so sánh bằng kiểm định
thống kê t-test cho 2 mẫu độc lập. Các biến liên tục có phân phối không chuẩn
được so sánh bằng kiểm định phi tham số Mann-Whitney U. Các biến định tính
được so sánh tỷ lệ bằng kiểm định thống kê χ2
cho 2 mẫu độc lập, nếu giá trị
mong đợi nhỏ hơn 5 đọc kết quả theo Fisher’s exact test.

42. 29
- Phân tích sống sót theo mô hình hồi quy Cox (Cox propotional hazard
model) được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập liên quan đến độc
tính thận. Mô hình Cox phát biểu như sau:
h(t) = λ(t)*e(β1x1+ β2x2 + …βnxn)
Trong đó:
• h(t): là hàm nguy cơ (hazard) theo thời gian t.
• x1, x2 ...xn: là các yếu tố nguy cơ thứ 1,2... n, có thể là biến liên tục hoặc
không liên tục.
• β1, β2,… βn là hệ số ảnh hưởng tương ứng với biến độc lập x1,x2.xn.
• λ(t): là hàm số nguy cơ nếu các yếu tố nguy cơ xi không tồn tại hay còn
gọi là hàm nguy cơ nền.
Mức độ ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ xi được thể hiện bằng tỷ số nguy
cơ HR (hazard ration) = Exp (βi).
Để xác định yếu tố nguy cơ độc lập, đầu tiên tất cả các YTNC được tiến
hành phân tích đơn biến để lựa chọn ra các biến có ý nghĩa (p < 0,05). Sau đó,
các biến này được kiểm tra hiện tượng đa cộng tuyến (multicollinearity) thông
qua giá trị của yếu tố lạm phát phương sai (VIF). Nếu các biến số có VIF > 2 sẽ
được kiểm tra mối liên hệ cộng tuyến bằng các kiểm định thống kê độc lập:
kiểm định t-test đối với biến liên tục và biến nhị phân, kiểm định χ2
đối với 2
biến định tính và kiểm định tương quan Pearson đối với 2 biến liên tục. Các biến
có liên hệ cộng tuyến với nhau sẽ được xem xét để loại ra khỏi mô hình. Các
biến còn lại tiếp tục được đưa vào phân tích Cox theo phương pháp rút dần biến
số (backward stepwise). Phương pháp này khởi đầu bằng cách xem xét tất cả
các biến độc lập có ảnh hưởng đến biến phụ thuộc, rồi từng bước loại bỏ từng
biến độc lập xi (có giá trị p lớn nhất trong các biến của mô hình và > 0,1) cho
đến khi mô hình chỉ còn lại những biến có ý nghĩa thống kê.
2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU
Tham khảo hồ sơ bệnh án của BN khi được chấp thuận của bệnh viện.
Mọi thông tin trong hồ sơ bệnh án nghiên cứu được bảo mật.
Các thông tin thu thập được đảm bảo về tính chính xác, không bị sửa

43. 30
chữa, không phục vụ cho bất kỳ mục đích nào ngoài nghiên cứu.
Kết quả nghiên cứu chỉ phục vụ cho việc nghiên cứu khoa học.

44. 31
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ
Trong giai đoạn từ ngày 01/01/2020 đến 31/12/2020 tại Bệnh viện Sản
Nhi An Giang, có 152 bệnh nhân được được chỉ định điều trị bằng vancomycin.
Quá trình lựa chọn bệnh nhân tham gia nghiên cứu được mô tả ở hình 3.1.
Hình 3.1. Sơ đồ quá trình lựa chọn mẫu nghiên cứu
Như vậy, trong nghiên cứu này 100 hồ sơ bệnh án có sử dụng vancomycin
tương ứng của 80 bệnh nhân được lựa chọn.
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm lâm sàng chung của các bệnh nhân chỉ định sử dụng
vancomycin trong mẫu nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.1.
152 bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng
vancomycin tại Bệnh viện Sản Nhi An Giang
từ tháng 01/2020 đến tháng 12/2020
100 bệnh nhân đủ điều kiện
đưa vào nghiên cứu
Loại trừ:
• 25 bệnh nhân có thời gian dùng
vancomycin dưới 48h
• 18 bệnh nhân nhỏ hơn 18 tuổi
• 9 bệnh nhân lọc máu tại thời
điểm dùng van comycin

45. 32
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm Kết quả (n=100)
Tuổi, trung vị (tứ phân vị) 39,0 (21,8 – 50,3)
Cân nặng (kg), trung vị (tứ phân vị) 45,0 (39,0 – 53,3)
Thở máy, n (%) 17 (17,0%)
Sonde tiểu, n (%) 22 (22,0%)
Sonde dạ dày, n (%) 14 (14,0%)
Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, n (%) 2 (2,0%)
Điểm Charlson, trung vị (tứ phân vị) 3,0 (2,0 – 4,1)
Shock nhiễm khuẩn, n (%) 8 (8,0%)
Thời gian nằm viện trước khi dùng vancomycin (ngày) 9 (4 -13)
Thời gian điều trị tại khoa HSTC (ngày) 17 (12 - 24)
Thời gian nằm viện (ngày) 25 (18 - 34)
Kết quả điều trị tại khoa HSTC
- Đỡ/khỏi
- Nặng xin về
78 (78,0%)
22 (22,0%)
* Các biến liên tục có phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung
bình ± độ lệch chuẩn, biến phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng trung
vị, khoảng tứ phân vị. Biến định tính được biểu diễn bằng số lượt xuất hiện và tỷ
lệ %.
+ Bệnh viện Sản Nhi An Giang là một bệnh viện chuyên khoa sâu về sản,
phụ khoa. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu này đều là nữ giới. Bệnh nhân
trong mẫu nghiên cứu có tuổi tương đối cao, với trung vị là 39 tuổi, trong đó
bệnh nhân trẻ nhất là 21 tuổi và bệnh nhân cao tuổi nhất là 54 tuổi. Cân nặng
của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có trung vị là 45,0 kg, chủ yếu dao
động trong khoảng từ 39,0 kg đến 53,3 kg.
Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng các can thiệp và thủ thuật xâm lấn khá thấp,
với 17% bệnh nhân thở máy, 22% bệnh nhân có đặt sonde tiểu, 14% bệnh nhân
có đặt sonde dạ dày và chỉ 2% bệnh nhân có đặt catheter tĩnh mạch trung tâm.
Bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có nhiều bệnh lý mắc kèm với trung vị điểm
Charlson 3,0.
+ Thời gian điều trị tại khoa HSTC và thời gian nằm viện dao động rất

46. 33
khác nhau giữa các bệnh nhân trong nghiên cứu tương ứng từ 4 - 47 ngày và 5 -
76 ngày với trung vị lần lượt là 17 và 25 ngày.
3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bệnh nhân có thể được sử dụng vancomycin để điều trị nhiễm trùng ở các
vị trí khác nhau, đặc điểm về vị trí nhiễm trùng được trình bày trong bảng 3.2.
Bảng 3.2. Phân bố vị trí nhiễm trùng của mẫu nghiên cứu
Vị trí nhiễm trùng Số bệnh nhân
- Viêm phổi bệnh viện 82 (82,0%)
- Nhiễm khuẩn huyết 17 (17,0%)
- Nhiễm khuẩn ổ bụng 11 (11,0%)
- Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương 7 (7,0%)
- Nhiễm khuẩn tiết niệu 6 (6,0%)
- Nhiễm khuẩn khác 5 (5,0%)
Nhận xét:
Bệnh lý nhiễm khuẩn gặp nhiều nhất là viêm phổi bệnh viện, chiếm tỷ lệ
82,0% số bệnh nhân nghiên cứu. Các bệnh lý nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn
ổ bụng và nhiễm khuẩn thần kinh trung ương chiếm tỷ lệ thấp hơn, tương ứng là
17,0%; 11,0% và 7,0%.
Đa số các bệnh nhân nhập viện đều được chỉ định nuôi cấy vi khuẩn, với
tỷ lệ là 81,0%. Đặc điểm các mẫu vi khuẩn được nuôi cấy được trình bày trong
bảng 3.3. và bảng 3.4.
Bảng 3.3. Các loại bệnh phẩm được chỉ định nuôi cấy vi khuẩn
Số lượng Tỷ lệ (%)
Số bệnh nhân có nuôi cấy vi khuẩn (n=81) 81 (81,0 %)
Số bệnh phẩm nuôi cấy 152
Loại bệnh phẩm
Máu 54 35,53
Đờm 39 25,66
Nước tiểu 21 13,82
Dịch não tuỷ 27 17,76
Mủ 10 6,58
Khác 1 0,66

47. 34
Nhận xét:
Có tổng cộng 152 bệnh phẩm được nuôi cấy, bao gồm máu (35,53%),
đờm (25,66%), dịch não tuỷ (17,76%), nước tiểu (13,82%) và mủ (6,58%).
Bảng 3.4. Kết quả nuôi cấy vi khuẩn
Số lượng Tỷ lệ (%)
Số bệnh phẩm có kết quả dương tính (n=152) 54 (35,53%)
Chủng vi khuẩn
Vi khuẩn gram dương
MSSA 8 14,8
MRSA
MIC vancomycin= 1 mg/L
MIC vancomycin= 1,5 mg/L
MIC vancomycin= 2 mg/L
32
8
5
3
59,3
Streptococcus sp.
Streptoccoccus agalactiae
Streptococcus consellatus
8
5
3
14,8
Tổng 48 88,9
Vi khuẩn gram âm
Burkholderia pseudomallei 2 3,7
E. coli 2 3,7
Enterobacter cloacae 2 3,7
Tổng 6 11,1
Nhận xét:
Trong số 54 bệnh phẩm có kết quả dương tính, đa số phân lập được các
chủng vi khuẩn Gram dương (chiếm 88,9%). Trong đó chủ yếu là các chủng
MRSA (59,3%), tiếp đến là các chủng MSSA (14,8%) và các chủng
Streptococcus sp. (bao gồm Streptoccoccus agalactiae và Streptococcus
consellatus) với tỷ lệ 14,8%. Có 6 bệnh nhân phân lập được các chủng vi khuẩn
Gram âm (chiếm 11,1%).
Trong 32 bệnh nhân có bệnh phẩm phân lập được MRSA, có 16 bệnh
nhân được chỉ định xác định MIC vancomycin, chiếm tỷ lệ (50%). Các chủng
MRSA phân lập được từ bệnh phẩm đa số có MIC với vancomycin = 1 mg/L (8
bệnh nhân trên tổng 16 bệnh nhân được làm MIC). Bên cạnh đó, nhóm nghiên
cứu cũng ghi nhận các chủng MRSA có giá trị MIC với vancomycin tương đối
cao (5 chủng có MIC = 1,5 mg/L và 3 chủng có MIC = 2 mg/L).

48. 35
3.2. ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH THẬN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG
VANCOMYCIN
Tất cả 100 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu đều được chúng tôi
quan sát độc tính thận từ khi bắt đầu dùng thuốc cho đến khi bệnh nhân kết thúc
quá trình điều trị hoặc chuyển bệnh viện. Trung vị thời gian quan sát độc tính
thận ở 100 bệnh nhân nghiên cứu là 13 ngày với khoảng tứ phân vị là 7 - 22
ngày, thời gian quan sát ít nhất là 4 ngày và nhiều nhất là 72 ngày.
Trong số 100 bệnh nhân nghiên cứu, độc tính thận xuất hiện ở 24 bệnh
nhân chiếm tỷ lệ 24,0% tổng số bệnh nhân nghiên cứu.
Trung vị thời gian quan sát độc tính thận ở nhóm bệnh nhân có độc tính
thận là 19 ngày; khoảng tứ phân vị 11,9 - 25,6 ngày và ở nhóm không có độc
tính thận là 12 ngày; khoảng tứ phân vị 8,6 -21,1 ngày. Như vậy, trong nghiên
cứu này, thời gian quan sát kể từ khi bệnh nhân dùng thuốc vancomycin cho đến
khi bệnh nhân ra viện ở nhóm xảy ra độc tính nhiều hơn so với nhóm không xảy
ra độc tính, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p=0,018).
Đặc điểm độc tính thận được trình bày tóm tắt trong bảng 3.5.
Bảng 3.5. Đặc điểm độc tính thận của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả
Thời gian khởi phát độc tính (ngày)
Trong đó: sau khi kết thúc điều trị (n, %)
8 (4 -14)
3 (12,5%)
Thời gian nồng độ SCr cao nhất (ngày) 12 (7,1 - 17,4)
Phân loại mức độc tính thận
- Nguy cơ (n, %)
- Tổn thương (n, %)
- Suy (n,%)
13 (54,2%)
7 (29,2%)
4 (16,6%)
Khả năng hồi phục độc tính thận
- Số BN có độc tính hồi phục (n, %)
- Thời gian hồi phục sau ngừng vancomycin (ngày)
- Số bệnh nhân phải lọc máu cấp cứu (n, %)
8 (33,3%)
5,2 (3,2 - 14,8)
3 (12,5%)
3.2.1. Thời gian xuất hiện độc tính thận
Trong số 24 bệnh nhân có độc tính thận, thời gian xuất hiện độc tính được

49. 36
phát hiện sớm nhất là ngày thứ 3 và muộn nhất là ngày thứ 22 kể từ khi bắt đầu
sử dụng vancomycin với trung vị là 8 ngày, khoảng tứ phân vị: 4 - 14 ngày. Có
3/24 bệnh nhân xuất hiện độc tính thận sau khi đã kết thúc dùng thuốc.
Để mô tả cụ thể hơn về nguy cơ độc tính thận, chúng tôi sử dụng phân
tích Kaplan - Meyer biểu diễn đường cong tích lũy độc tính theo thời gian kể từ
khi bắt đầu dùng thuốc (hình 3.2)
Hình 3.2. Đồ thị Kaplan-Meyer mô tả xác suất tích lũy độc tính thận theo thời
gian
Nhận xét: Xác suất ước tính xảy ra độc tính thận trên bệnh nhân dùng
vancomycin có xu hướng tăng dần theo thời gian, khoảng 15% sau 1 tuần,
khoảng 35% sau 2 tuần và trên 52% sau 3 tuần.
3.2.2. Phân loại mức độ độc tính thận và khả năng hồi phục độc tính
Tiêu chuẩn RIFLE phân chia mức độ tổn thương thận thành 5 mức độ
gồm: “Nguy cơ”, “Tổn thương”, “Suy”, “Mất chức năng” và “Bệnh thận giai
đoạn cuối”.
Trong nghiên cứu này, không phân loại được hậu quả của độc tính thận
theo các mức độ “Mất chức năng” và “Bệnh thận giai đoạn cuối” do bệnh nhân
trong mẫu nghiên cứu không được theo dõi đủ thời gian để xác định các mức độ
này. Vì vậy, 24 bệnh nhân được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE theo 3
mức độ: “Nguy cơ”, “Tổn thương” và “Suy” tương ứng với mức độ tổn thương
chức năng thận tương ứng là 54,2%, 29,2% và 16,6%.

50. 37
Trong số 24 bệnh nhân có độc tính thận, chúng tôi xác định được 8 bệnh
nhân (33,3%) có hồi phục độc tính trong quá trình điều trị. Trung vị thời gian
hồi phục độc tính trên 8 bệnh nhân này là 5,2 ngày sau khi dùng thuốc. Ở 16
bệnh nhân còn lại, chúng tôi không theo dõi được 10 bệnh nhân do được chuyển
về bệnh viện tuyến dưới điều trị tiếp và 6 bệnh nhân nặng xin về. Trong số này,
có 3 trường hợp phải can thiệp bằng lọc máu cấp cứu, và 1 trường hợp được
chuyển về tuyến dưới. Phân bố bệnh nhân theo mức độ độc tính thận và khả
năng hồi phục độc tính thận được minh họa trong hình 3.3.
Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân theo mức độ độc tính thận và khả năng hồi phục
3.3. PHÂN TÍCH YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỘC TÍNH
THẬN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
3.3.1. Nhóm YTNC thuộc về đặc điểm bệnh nhân
Để phân tích các yếu tố thuộc về bệnh nhân có ảnh hưởng đến phát sinh
độc tính thận trên bệnh nhân dùng vancomycin, chúng tôi so sánh các đặc điểm
bệnh nhân giữa 2 nhóm: nhóm độc tính (ĐT) thận với 24 bệnh nhân và nhóm
không độc tính thận với 76 bệnh nhân. Kết quả so sánh các đặc điểm giữa 2
nhóm bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.6.
6
2
6
3
1
1
2
3
0
2
4
6
8
10
12
14
Nguy cơ Tổn thương Suy
Có hồi phục Chuyển viện Tử vong

51. 38
Bảng 3.6. So sánh đặc điểm BN giữa 2 nhóm xuất hiện và không xuất hiện ĐT
thận
Đặc điểm
Nhóm ĐT
(n = 24)
Nhóm không
ĐT (n = 76)
p
OR
(95% CI)
Tuổi
65,7
(51,5 - 75,3)
55,2
(42,4 - 72,1)
0,139
Cân nặng (kg) 59,3 ± 10,2 53,5 ± 10,1 0,031
Điểm Charlson
2
(1 - 3)
2
(0 - 3)
0,201
Chức năng thận nền
Creatinin huyết thanh (µmol/L)
GFR (ml/phút)
92,5
(64,5 - 120,3)
62,9 ± 28,6
79,0
(61,0 - 99,5)
71,3 ± 32,1
0,142
0,498
Đái tháo đường (n = 22) 5 (20,8%) 17 (22,4%) 0,734
0,88
(0,36 - 2,48)
Tăng huyết áp (n = 36) 10 (41,7%) 26 (34,2%) 0,629
0,85
(0,39 - 1,88)
Xơ gan (n = 5) 2 (8,3%) 3 (3,9%) 0,431
2,06
(0,46 - 8,87)
Tụt huyết áp (n=29) 12 (50%) 17 (22,4%) 0,001
4,18
(1,72 - 9,69)
Giảm thể tích máu (n =9) 3 (12,5%) 6 (7,9%) 1,000
0,79
(0,18 - 3,88)
Giảm albumin huyết thanh
(n=52)
15 (62,5%) 37 (48,7%) 0,308
1,86
(0,69 - 4,47)
Sốc nhiễm khuẩn (n = 10) 5 (20,8%) 5 (6,6%) 0,011
4,83
(1,61 - 15,0)
* Các biến liên tục có phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung
bình ± độ lệch chuẩn, biến phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng trung vị,
khoảng tứ phân vị. Biến định tính được biểu diễn bằng số lượt xuất hiện và tỷ lệ
% tương ứng với mỗi nhóm.
Nhân xét:
+ Các bệnh nhân trong 2 nhóm không có sự khác biệt đáng kể về mức độ

52. 39
nặng, điểm số bệnh mắc kèm. Bệnh nhân trong nhóm xảy ra độc tính thận có cân
nặng trung bình 59,3 kg, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không xảy ra
độc tính có cân nặng trung bình là 53,5 kg. Tỷ lệ độc tính thân ở các bệnh nhân
mắc các bệnh lý nền như tăng huyết áp, xơ gan, đái tháo đường và các tình trạng
giảm albumin, giảm thể tích máu đều không có sự khác biệt đáng kể. Mặc dù ở
nhóm độc tính, bệnh nhân có tuổi cao hơn và chức năng thân trước khi dùng
thuốc giảm hơn so với nhóm không xuất hiện độc tính nhưng sự khác biệt này
không có ý nghĩa thống kê.
+ Các bệnh nhân có tình trạng sốc nhiễm khuẩn, tụt huyết áp chiếm tỷ lệ
cao hơn ở nhóm có độc tính thân. Nguy cơ độc tính thận trên các bệnh nhân này
là cao hơn có ý nghĩa thống kê, tỷ số chênh (OR) và khoảng tin cây 95% (CI
95%) của chỉ số này lần lượt là 4,83 (1,61 - 15,0) và 4,18 (1,72 - 9,69).
3.3.2. Nhóm YTNC liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc vancomycin
Để tìm hiểu các YTNC thuộc về đặc điểm sử dụng vancomycin đến nguy
cơ xuất hiện độc tính thân, chúng tôi khảo sát liều vancomycin hàng ngày, liều
tích lũy và thời gian sử dụng vancomycin ở 2 nhóm có độc tính và nhóm không
độc tính. Các bệnh nhân trong nghiên cứu hoặc được sử dụng thuốc theo hướng
dẫn sử dụng thuốc lưu hành tại bệnh viện hoặc sử dụng chế độ liều cao theo
Hướng dẫn chung sử dụng kháng sinh của Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc.
Để khảo sát chế độ liều dùng, chúng tôi mô tả mức liều hàng ngày trung
bình đồng thời phân chia bệnh nhân theo 2 mức liều vancomycin: mức liều cao
(tương ứng với liều dùng ≥ 4 g/ngày) và mức liều thấp (tương ứng với liều dùng
< 4 g/ngày). Kết quả so sánh đặc điểm sử dụng thuốc được trình bày trong bảng
3.7.

53. 40
Bảng 3.7. So sánh đặc điểm sử dụng thuốc giữa nhóm có và không xuất hiện ĐT
Đặc điểm
Nhóm ĐT
(n = 24)
Nhóm không
ĐT (n = 76)
p
OR
95% CI
Liều dùng hàng ngày
(g/ngày)
3,61 ± 1,27 2,98 ± 1,22 0,153
Liều vancomycin ≥ 4 g/ngày 11 (45,8%) 15 (19,7%) 0,005
3,41
(1,41 - 7,84)
Tổng số ngày dung
Trước khi xảy ra độc tính
Toàn bộ đợt điều trị
7
(4,2 - 11,5)
17,4
(10,7 - 21,3)
-
-
10,1
(7,4 - 13,9)
0,001
Liều tích lũy (g)
Trước khi xảy ra độc tính
Toàn bộ đợt điều trị
19,42
12,35 - 28,21
24,45
17,94 - 33,20
-
-
16,08
12,75 - 26,04
0,007
Nhận xét:
+ Nhóm bệnh nhân có độc tính thận được dùng liều hàng ngày cao hơn so
với nhóm không độc tính, tuy nhiên sự khác biệt này là không có ý nghĩa thống
kê. Các bệnh nhân sử dụng mức liều cao ≥ 4 g/ngày có tỷ lệ % gặp độc tính thận
cao hơn so với mức liều thấp và có nguy cơ độc tính thận cao hơn với OR =
3,41, CI 95% dao động từ 1,41 - 7,84.
+ Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân có độc tính thận được sử dụng
thuốc kéo dài hơn và liều tích lũy của toàn bộ đợt điều trị lớn hơn đáng kể so với
nhóm không xảy ra độc tính, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.
3.3.3. Nhóm YTNC liên quan đến thuốc dùng kèm
Các thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính thận được chúng tôi đưa vào
nghiên cứu bao gồm: thuốc lợi tiểu furosemid, thuốc vận mạch (adrenalin,
noradrenalin, dopamin và dobutamin), thuốc ức chế men chuyển angiotensin
(ƯCMC), kháng sinh glycopeptide (vancomycin và teicoplanin), kháng sinh
aminoglycosid (amikacin và streptomycin), rifampicin, thuốc cản quang đường
tĩnh mạch, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), corticosteroid
(hydrocortison, methylprednisolon). Kết quả so sánh sử dụng các thuốc dùng
kèm giữa 2 nhóm có hoặc không có độc tính thận trong nghiên cứu được trình