Man_Ebook

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
TỪ MINH
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG TRÊN THẬN
Ở BỆNH NHÂN SỬ DỤNG COLISTIN
TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NĂM 2020
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CẦN THƠ, 2020

2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
TỪ MINH
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG TRÊN THẬN Ở
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN
THỐNG NHẤT THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NĂM 2020
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã ngành: 8720205
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS.BS. BÙI ĐẶNG MINH TRÍ
CẦN THƠ, 2020

3. i
CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG
Luận văn này, với đề tựa là “Nghiên cứu ảnh hưởng trên thận ở
bệnh nhân sử dụng colistin tại bệnh viện Thống Nhất”, do học viên Từ
Minh thực hiện theo sự hướng dẫn của TS.BS. Bùi Đặng Minh Trí. Luận
văn đã được báo cáo và được Hội đồng chấm luận văn thông qua ngày 28
tháng 8 năm 2021
Ủy viên
(Ký tên)
Phản biện 1
(Ký tên)
Người hướng dẫn khoa học
(Ký tên)
TS.BS. Bùi Đặng Minh Trí
Ủy viên - Thư ký
(Ký tên)
Phản biện 2
(Ký tên)
Chủ tịch Hội đồng
(Ký tên)

4. i
LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn tới TS.BS.Bùi Đặng Minh Trí là
người thầy trực tiếp hướng dẫn, động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Xin
trân trọng cảm ơn những thầy giáo, cô giáo đã tận tình hướng dẫn, động viên, kèm
cặp, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn. Tôi xin bày tỏ lòng tri ân đến
bạn bè, đồng nghiệp đã thường xuyên động viên, hỗ trợ, chia sẻ với tôi trong quá
trình học tập, nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Lãnh đạo Trường Đại học Tây Đô, phòng Đào tạo
Sau đại học Trường Đại học Tây Đô cùng các Thầy giáo, Cô giáo đã hết lòng
giảng dạy, truyền thụ kiến thức và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập, nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn Lãnh đạo Bệnh viện Thống Nhất đã ủng hộ,
giúp đỡ tôi trong quá trình triển khai nghiên cứu tại bệnh viện. Trân trọng cảm ơn
những người dân đã đồng ý tham gia công trình nghiên cứu này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến
Cuối cùng, để có được ngày hôm nay, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến
Cha, Mẹ đã sinh thành, dưỡng dục, nuôi tôi khôn lớn trưởng thành; cảm ơn bạn bè,
đồng nghiệp đã động viên và chia sẻ trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin gửi đến tất cả mọi người lòng biết ơn sâu sắc

5. ii
TÓM TẮT
ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH THẬN TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG COLISTIN
TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng
Colistin tại Bệnh viện Thống Nhất. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu thuần
tập hồi cứu trên 116 bệnh nhân tại Bênh viện Thống Nhất được chỉ định dùng
colistin trong khoảng thời gian từ ngày 01/06/2020 đến 31/12/2020. Kết quả: Bệnh
nhân sử dụng colistin đơn độc chiếm tỷ lệ 30,17%. Đa số các bệnh nhân được điều
trị bằng phác đồ kết hợp 2 kháng sinh (colistin và 1 loại kháng sinh khác). Độc tính
thận chiếm tỷ lệ 20,69% tổng số bệnh nhân nghiên cứu. Trung vị thời gian khởi
phát độc tính thận ở bệnh nhân nghiên cứu là 8,5 ngày với khoảng tứ phân vị là 5,5
– 15 ngày. Khoảng thời gian khởi phát độc tính chủ yếu là từ 8 đến 14 ngày, chiếm
tỷ lệ 45,83%. Phân bố bệnh nhân xuất hiện độc tính thận theo các mức độ “Nguy
cơ” chiếm tỷ lệ cao nhất với 58,33%. Có 7 bệnh nhân (29,17%) có hồi phục độc
tính trong quá trình điều trị, có 2 bệnh nhân (8,33%) phải tiến hành lọc máu cấp
cứu. Kết luận: Độc tính thận chiếm tỷ lệ 20,69%. Khoảng thời gian khởi phát độc
tính chủ yếu là từ 8 đến 14 ngày. Phân bố bệnh nhân xuất hiện độc tính thận theo
các mức độ “Nguy cơ” chiếm tỷ lệ cao nhất với 58,33%.
Từ khóa: Colistin, độc tính trên thận.

6. iii
ABSTRACT
CHARACTERISTICS OF NEPHROTOXICITY ON PATIENTS USING
COLISTIN IN THONG NHAT HOSPITAL
Objective: To describe the nephrotoxicity characteristics of patients using
Colistin at Thong Nhat Hospital. Subjects and methods: retrospective cohort study
on 116 patients at Thong Nhat Hospital who were assigned to take colistin between
June 1st
, 2020 and December 31st
, 2020. Results: Patients using colistin alone
accounted for 30.17%. The majority of patients were treated with a combination of
two antibiotics (colistin and another antibiotic). Nephrotoxicity accounted for
20.69% of the total studied patients. Median time to onset of nephrotoxicity in
study patients was 8.5 days with interquartile range 5.5-15 days. The time range of
onset of toxicity was mainly from 8 to 14 days, accounting for 45.83%.
Distribution of patients with nephrotoxicity with the level of “Risk” accounted for
the highest rate with 58.33%. There were 7 patients (29.17%) recovered during
treatment, 2 patients (8.33%) had to undergo emergency dialysis. Conclusion:
Nephrotoxicity accounted for 20.69%. The duration of onset of toxicity was
mainly 8 to 14 days. Distribution of patients with nephrotoxicity with the level of
“Risk” accounted for the highest rate with 58.33%.
Keywords: Colistin, nephrotoxicity.

7. iv
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam kết luận văn này được hoàn thành dựa trên các kết quả nghiên
cứu của tôi và kết quả của nghiên cứu này chưa được công bố trong bất cứ một
công trình khoa học nào khác.
Người cam đoan
TỪ MINH

8. v
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................ i
TÓM TẮT ................................................................................................................. ii
ABSTRACT............................................................................................................. iii
LỜI CAM ĐOAN .................................................................................................... iv
MỤC LỤC..................................................................................................................v
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC HÌNH........................................................................................ ix
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ...........................................................................x
MỞ ĐẦU....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................4
1.1. Tổng quan về kháng sinh colistin .......................................................................4
1.1.1. Cấu trúc hóa học ...........................................................................................5
1.1.2. Cơ chế tác dụng và đề kháng colistin ...........................................................6
1.1.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học ................................................ 10
1.1.4. Dược lý, dược lâm sàng của colistin.......................................................... 14
1.2. Đặc điểm về sử dụng colistin trên lâm sàng .................................................... 16
1.3. Tác dụng không mong muốn của colistin........................................................ 19
1.3.1. Độc tính thần kinh...................................................................................... 19
1.3.2. Độc tính trên thận....................................................................................... 20
1.4. Thực trạng nghiên cứu độc tính của colistin trên lâm sàng............................. 24
1.5. Vài nét về Bệnh viện Thống Nhất.................................................................... 30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................... 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 33
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................. 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 34
2.2.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu................................................................ 34
2.2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu.................................................................... 37
2.2.4. Xử lý dữ liệu .............................................................................................. 38
2.2.5. Phương pháp kiểm soát sai số.................................................................... 39
2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................... 39
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................... 41
3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu ............................................................ 41
3.1.1. Đặc điểm về tuổi........................................................................................ 41
3.1.2. Đặc điểm về giới tính................................................................................. 42
3.1.3. Đặc điểm về cân nặng và các điểm đánh giá............................................. 42
3.1.4. Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân nghiên cứu............................................ 43
3.1.5. Đặc điểm điều trị của bệnh nhân nghiên cứu ............................................ 46
3.1.6. Kết quả điều trị........................................................................................... 48

9. vi
3.2. Tỷ lệ độc tính thận trên, mức độ và thời gian tổn thương ở bệnh nhân sử
dụng colistin......................................................................................................... 48
3.3. Phân tích yếu tố liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin 51
3.3.1. Nhóm YTNC thuộc về đặc điểm bệnh nhân.............................................. 51
3.3.2. Nhóm YTNC liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc colistin................... 53
3.3.3. Nhóm YTNC liên quan đến thuốc dùng kèm............................................ 54
3.3.4. Xác định YTNC liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng
colistin.................................................................................................................. 55
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN...................................................................................... 59
4.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu......................................... 59
4.1.1. Đặc điểm về cân nặng và các điểm đánh giá............................................. 59
4.1.2. Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân nghiên cứu............................................ 60
4.1.3. Đặc điểm điều trị của bệnh nhân nghiên cứu ............................................ 61
4.1.4. Kết quả điều trị........................................................................................... 61
4.2. Đặc điểm độc tính trên thận ở bệnh nhân sử dụng colistin.............................. 61
4.3. Phân tích yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng
colistin..................................................................................................................... 63
4.3.1. Nhóm YTNC thuộc về đặc điểm bệnh nhân.............................................. 64
4.3.2. Nhóm YTNC liên quan đến đặc điểm sử dụng thuốc colistin................... 65
4.3.3. Nhóm YTNC liên quan đến thuốc dùng kèm............................................ 66
4.3.4. Xác định yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử
dụng colistin......................................................................................................... 66
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................... 68
TÀI LIỆU THAM KHẢO....................................................................................... 71

10. vii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Nội dung bảng Trang
Bảng 1.1 Đặc điểm phân bố của colistin 10
Bảng 1.2 Độ thanh thải của colistin và CMS ở các chế độ chạy thận
nhân tạo
11
Bảng 1.3 Phân loại RIFLE 22
Bảng 1.4 Tóm tắt đặc điểm và kết quả của một số nghiên cứu độc
tính thận của colistin trên thế giới
23
Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận RIFLE 30
Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân 35
Bảng 3.2 Đặc điểm về giới tính của bệnh nhân 35
Bảng 3.3 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 36
Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo các bệnh lý kèm theo 36
Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tiền sử ngoại khoa 37
Bảng 3.6 Đặc điểm về chẩn đoán của bệnh nhân nghiên cứu 37
Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân nội trú nghiên cứu theo thời gian nằm
viện
38
Bảng 3.8 Đặc điểm về phân lập vi khuẩn của bệnh nhân nghiên cứu 38
Bảng 3.9 Đặc điểm về phác đồ sử dụng kháng sinh của bệnh nhân 39
Bảng 3.10 Đặc điểm các loại kháng sinh phối hợp được sử dụng cho
bệnh nhân
39
Bảng 3.11 Đặc điểm về kết quả điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 40
Bảng 3.12 Thời gian phát độc tính và nồng độ SCr cao nhất của bệnh
nhân
40
Bảng 3.13 Phân loại mức độ độc tính thận của bệnh nhân 41
Bảng 3.14 Đặc điểm tiến triển của các bệnh nhân có độc tính thận 41
Bảng 3.15 So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm xuất hiện và
không xuất hiện độc tính thận
42
Bảng 3.16 So sánh đặc điểm bệnh lý giữa 2 nhóm xuất hiện và không
xuất hiện độc tính thận
42
Bảng 3.17 So sánh đặc điểm sử dụng thuốc giữa nhóm có và không
xuất hiện độc tính
43
Bảng 3.18 So sánh thuốc dùng kèm theo giữa 2 nhóm xuất hiện và
không xuất hiện độc tính
44
Bảng 3.19 Kết quả phân tích các YTNC về đặc điểm của bệnh nhân 45

11. viii
bằng phương pháp Hồi quy Cox đơn biến
Bảng 3.20 Kết quả phân tích các YTNC về đặc điểm bệnh lý của
bệnh nhân bằng phương pháp Hồi quy Cox đơn biến
46
Bảng 3.21 Kết quả phân tích các YTNC về đặc điểm dùng thuốc của
bệnh nhân bằng phương pháp Hồi quy Cox đơn biến
46
Bảng 3.22 Kết quả phân tích các YTNC về đặc điểm dùng thuốc
kháng sinh của bệnh nhân bằng phương pháp Hồi quy
Cox đơn biến
47

12. ix
DANH MỤC CÁC HÌNH
Nội dung hình Trang
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của colistin và polymyxin B 5
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của colistin trên màng tế bào vi khuẩn 6
Hình 1.3 Sự đề kháng colistin thông qua hoạt hóa các gen biến đổi
LPS
9
Hình 1.4 Con đường thải trừ của CMS và colistin 11
Hình 1.5 Nồng độ colistin và CMS huyết tương sau liều 3MUI mỗi
8 giờ
12
Hình 1.6 Bệnh viện Thống Nhất TP.HCM về đêm 23

13. x
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ADQI Acute dialysis quality initiative - Nhiên cứu chất lượng lọc máu cấp
AKIN Acute kidney injury network - Hệ thống tổn thương thận cấp tính
AKI Acute Kidney Injury – Tổn thương thận cấp
BAL Bronchoalveolar Lavage – Rửa phế quản
BBB Blood-brain barrier - Hàng rào máu não
CBA Colistin base activity – colistin dạng hoạt tính
CMS Colistin methanesulfonate – Natri colistimethate
Cmax Maximum Concentration - Nồng độ thuốc tối đa
Css Steady state concentration - Nồng độ ở trạng thái ổn định
ESKD End Stage Kidney Disease – Bệnh thận giai đoạn cuối
FDA Food and Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm Mỹ
GFR Glomerular filtratio rate - Tốc độ lọc cầu thận
HA Huyết áp
HAĐM Huyết áp động mạch
HATB Huyết áp trung bình
HSBA Hồ sơ bệnh án
IV Intravenous – Tiêm tĩnh mạch
LPS Lipopolysaccharid
MIC Minimum inhibitory concentration – Nồng độ ức chế tối thiểu
MIU Triệu đơn vị quốc tế
NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid
PAE Post antibiotic effect – Tác dụng hậu kháng sinh
PMB Polymyxin B
PME Polymyxin E
RIFLE
Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases
Nguy cơ – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối
SCr Serum creatinine - Creatinin huyết thanh

14. 1
MỞ ĐẦU
Kháng sinh đã được đưa vào sử dụng từ những năm đầu thế kỷ 20, nhưng
cho đến nay, sử dụng kháng sinh hợp lý vẫn đang là một thách thức lớn của toàn
thế giới, thuật ngữ “đề kháng kháng sinh” đã trở nên quen thuộc trong điều trị
nhiễm khuẩn. Nhiều nghiên cứu tiến hành trên thế giới và Việt Nam cho thấy đã
xuất hiện nhiều loại vi khuẩn kháng thuốc và tỷ lệ kháng đang tăng dần theo thời
gian (Nguyễn Văn Kính, 2010).
Kháng sinh là vũ khí quan trọng để chống lại các vi khuẩn gây bệnh. Tuy
nhiên việc lạm dụng kháng sinh đã dẫn tới tỉ lệ đề kháng kháng sinh ngày càng
gia tăng và trở thành mối lo ngại hàng đầu trong lĩnh vực y tế nhiều quốc gia.
Theo thống kê của Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), ước tính hàng
năm có khoảng 25.000 trường hợp tử vong do nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc và
gánh nặng kinh tế của đề kháng kháng sinh lên đến 1,5 tỷ Euro mỗi năm (Vũ
Quỳnh Nga, 2011).
Colistin là kháng sinh thuộc nhóm polymyxin được phát hiện vào cuối
những năm 1949 với mục tiêu điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm. Sau vài
năm có mặt trên lâm sàng, colistin dần được sử dụng ít hơn do nhiều báo cáo về
độc tính thận và thần kinh quan trọng cùng với sự sẵn có của các kháng sinh thay
thế khác an toàn hơn (Yahav D et al, 2012). Tuy nhiên, trước sự gia tăng mạnh
mẽ của các bệnh lý nhiễm trùng do các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng như
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae,
colistin đã được sử dụng lại như là liệu pháp cứu cánh cho những trường hợp
nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là tại các khoa hồi sức tích cực (Li Jian et al, 2006).
Mặc dù tỷ lệ đề kháng của các chủng vi khuẩn gram âm này đối với colistin vẫn
còn thấp nhưng đã ghi nhận được các chủng Klebsiella pneumoniae đề kháng
kháng sinh này ở nhiều vùng tại Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Phi và một số nước
Châu Á (Bialvaei A. Z et al, 2015), (Cheng Y. H et al, 2015), (Gales A. C et al,
2011), (Olaitan A. O et al, 2014). Bởi vì colistin là lựa chọn điều trị cuối cùng
đối với những tác nhân gây bệnh là các vi khuẩn gram âm đa kháng, việc kháng
thuốc có thể rất nguy hiểm nếu không còn lựa chọn điều trị nào khác (Liu Y. Y et
al, 2016). Trước nguy cơ đề kháng thuốc như trên, các bác sĩ lâm sàng buộc phải

15. 2
cân nhắc việc áp dụng chế độ liều cao hơn nhằm đảm bảo hiệu quả lâm sàng và
ngăn ngừa phát sinh đề kháng. Lúc này, độc tính của thuốc lại trở thành mối lo
ngại đáng kể, đặc biệt là độc tính thận. Chính vì thế colistin đã bị đình chỉ sử
dụng một thời gian ngắn sau đó (Nation R. L et al, 2015). Tuy nhiên, các báo cáo
10 năm qua cho thấy độc tính của nó ít hơn nhiều so với trước đây (Omrani A. S
et al, 2015). Những báo cáo độc tính trước đây thường cho thấy thiếu những
nghiên cứu cụ thể liên quan đến dược động, dược lực và độc tính (Nguyễn Đạt
Anh và cs, 2012). Thêm vào đó là việc sử dụng sai liều lượng (do sự nhầm lẫn
giữa dạng liều sử dụng và hàm lượng thật sự), sử dụng đồng thời thuốc độc thận
khác cũng như sử dụng thuốc trên cơ địa có sẵn bệnh lý thận cũng góp phần gây
ra độc tính này (Ordooei J. A et al, 2015). Từ đó, một vài nghiên cứu đánh giá
tính an toàn của colistin đã được tiến hành. Tỷ lệ gặp độc tính thận trên bệnh
nhân sử dụng colistin ghi nhận từ các nghiên cứu rất khác nhau, dao động 0%
đến 76,1% (Kallel H et al, 2006). Cơ chế gây độc tính thận của colistin hiện vẫn
còn chưa được làm sáng tỏ và có liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ (Olaitan A.
O et al, 2014). Độc tính lên thận của colistin vẫn là một tác dụng phụ cần lưu ý
khi dùng kháng sinh này. Hiện nay có rất ít những nghiên cứu giúp chúng ta có
cái nhìn sâu về vấn đề suy giảm chức năng thận gây ra do colistin.
Tại Bệnh viện Thống Nhất, colistin được đưa vào danh mục thuốc sử dụng
của bệnh viện kèm theo hướng dẫn sử dụng colistin, dựa trên các nghiên cứu đã
công bố về dược động học và dược lực học của thuốc, đồng thời triển khai nghiên
cứu đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính với chế độ liều khuyến cáo trên một số
bệnh nhân (Ceylan B et al, 2015). Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu
chuyên biệt nào về độc tính thận của thuốc được thực hiện. Vì vậy, để góp phần
cung cấp thông tin về độc tính thận của thuốc nhằm hỗ trợ cho quyết định của các
bác sĩ lâm sàng trong sử dụng thuốc tại Bệnh viện Thống Nhất, tôi tiến hành đề
tài “Nghiên cứu ảnh hưởng trên thận ở bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh
viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh” nghiên cứu được thực hiện với 2
mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ độc tính trên thận, mức độ và thời gian tổn thương ở
bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Thống Nhất.

16. 3
2. Phân tích các yếu tố liên quan đến độc tính trên thận ở bệnh nhân sử
dụng colistin tại Bệnh viện Thống Nhất.
Qua đó, đề xuất các biện pháp góp phần nâng cao tính hợp lý, an toàn trong
sử dụng thuốc colistin tại bệnh viện, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm chi phí và
cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

17. 4
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về kháng sinh colistin
Từ khi phát hiện ra kháng sinh penicilline đến nay, hàng trăm loại kháng
sinh và các thuốc tương tự đã được phát minh và đưa vào sử dụng. Sự ra đời của
kháng sinh đã đánh dấu kỷ nguyên phát triển mới của y học về điều trị các bệnh
nhiễm khuẩn.
Sử dụng kháng sinh có lợi ích to lớn trong điều trị, chăm sóc người bệnh và
cả thú y khi được kê đơn và điều trị đúng. Tuy nhiên, những loại thuốc này đã
được sử dụng rộng rãi, kéo dài, lạm dụng, làm cho các vi sinh vật thích nghi với
thuốc, tạo điều kiện cho nhiều loại vi khuẩn trở thành kháng thuốc, làm cho thuốc
kém hiệu quả hoặc không hiệu quả. Tình trạng kháng thuốc không chỉ là mối lo
ngại của các bác sỹ lâm sàng trong điều trị mà còn là mối quan tâm chung của
toàn xã hội đối với sức khỏe cộng đồng (Quyết định 2174/QĐ-BYT).
Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc
độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Mức độ và tốc độ
kháng thuốc ngày càng gia tăng, đang ở mức báo động. Gánh nặng do kháng
thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hưởng
đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội. Trong
tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc để điều
trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp
(Quyết định 2174/QĐ-BYT).
Colistin là một kháng sinh thuộc nhóm polymyxin (polymyxin E), kháng
sinh nhóm Polymyxin được giới thiệu vào những năm 1950 để điều trị nhiễm
trùng gram âm. Vào những năm 1970, colistin đã dần ít được sử dụng do những
báo cáo về tác dụng độc thận và độc thần kinh đã ngăn cản các bác sĩ lâm sàng
trong việc sử dụng kháng sinh này, đặc biệt với sự nổi lên của những loại kháng
sinh khác ít độc hơn (như aminoglycosid...). Giữa những năm 1970 và 1990,
colistin thường không được sử dụng do xuất hiện sớm độc tính thận và thần kinh
sau khi dùng thuốc đường tĩnh mạch và số lượng những nghiên cứu phân tích
việc sử dụng cũng như dược lý của colistin là rất khan hiếm. Do sự xuất hiện của
các vi khuẩn gram âm kháng carbapenem gần đây, đáng chú ý là vào đầu những
năm 2000 và các lựa chọn điều trị mới còn hạn chế, colistin đã xuất hiện trở lại

18. 5
trong thực hành lâm sàng với vai trò là liệu pháp cuối cùng để điều trị nhiễm
khuẩn bởi các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc do không có các kháng
sinh mới để lựa chọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữ được hoạt tính diệt khuẩn
tốt (Nation R. L et al, 2016). Kể từ đó, độc tính liên quan đến các hợp chất này,
đặc biệt là độc tính trên thận, là mối quan tâm lớn. Các chiến lược để tránh hoặc
giảm thiểu độc tính của colistin đã trở thành một thách thức đối với các nhà lâm
sàng. Chính sự sử dụng không liên tục colistin trên lâm sàng nên những nghiên
cứu về dược động và dược lực của nó rất giới hạn. Kiến thức về độc tính cũng
như liều tối ưu của colistin vẫn chưa được xác định rõ ràng. Hơn nữa, những báo
cáo ban đầu cho thấy sự đề kháng colistin bắt đầu xuất hiện ở những vi khuẩn
đang được điều trị.
1.1.1. Cấu trúc hóa học
Hai loại polymyxin có sẵn sử dụng trên lâm sàng: polymyxin E (PME, tức là
colistin) và polymyxin B (PMB). Colistin ở thị trường Việt Nam là dạng colistin
methanesulfonate (CMS) dùng dưới dạng khí dung và tiêm truyền. CMS là một
tiền chất của colistin và không có tác dụng diệt khuẩn; nó thủy phân một cách tự
nhiên để giải phóng PME. Polymyxin là nhóm kháng sinh có cấu trúc đại phân tử
lipopeptide lưỡng cực với phần thân lipid nhờ có cấu trúc acyl béo và phần thân
nước nhờ các acid Y-diaminobutyric. Có 2 loại polymyxin gồm polymyxin B và
polymyxin E (còn được gọi là colistin), khác nhau bởi một nhóm acid amin duy
nhất trong cấu trúc vòng heptapeptid, được sử dụng trên lâm sàng. Là sản phẩm
của quá trình lên men vi khuẩn, colistin và polymyxin B đều là hỗn hợp gồm
nhiều thành phần. Có ít nhất 30 thành phần trong colistin đã được biết đến, trong
đó 2 thành phần chính là colistin A và colistin B khác nhau về độ dài của chuỗi
acyl béo. Hai thành phần này trong các sản phẩm thương mại có tỷ lệ khác nhau
giữa các lô và nhà sản xuất khác nhau (Nation R. L et al, 2014).
Để dùng đường tiêm, colistin phải được sử dụng ở dạng tiền thuốc natri
colistin methanesulfonate không có hoạt tính hay còn được gọi là natri
colistimethat (CMS). CMS được tạo thành bằng phản ứng giữa nhóm amin tự do
của acid diaminobutyric với formaldehyde và tiếp theo là natri bisulfit. Do đó, ở
pH sinh lý, colistin là một polycation nhưng CMS là một polyanion. Cấu trúc hóa
học khác nhau đã tạo ra sự khác biệt về dược động học và dược lực học giữa
colistin và CMS (Bergen P. J et al, 2012), (Nation R. L et al, 2015).

19. 6
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của colistin và polymyxin B
1.1.2. Cơ chế tác dụng và đề kháng colistin
* Cơ chế tác dụng
Mục tiêu hoạt động kháng khuẩn của colistin là màng tế bào vi khuẩn. Ở vi
khuẩn gram âm, màng ngoài tế bào đóng vai trò là hàng rào ngăn thấm, được cấu
tạo bởi lớp phospholipid bên trong và lớp bên ngoài gồm lipopolysaccharide
(LPS), protein và phospholipid. Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS có
vai trò giữ chặt các chuỗi acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn định
toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn. Một số cation hóa trị 2 như Ca2+
và Mg2+ giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau. Sự liên kết đầu
tiên của Colistin với màng vi khuẩn xuất hiện thông qua sự tương tác tĩnh điện
giữa polypeptide tích điện dương và phân tử lipopolysaccharide (LPS) tích điện
âm ở bên ngoài màng vi khuẩn gram âm, dẫn đến sự xáo trộn màng tế bào.
Colistin thay thế Mg2+ và Ca2+ mà bình thường làm ổn định phân tử LPS, từ đó
làm cho phân tử LPS chuyển sang tích điện dương dẫn đến sự rối loạn cục bộ của
lớp màng bên ngoài. Kết quả của tiến trình này gây ra sự gia tăng tính thấm màng
tế bào, sự thoát ra của các thành phần tế bào vì vậy gây chết tế bào (Pogue J. M et
al, 2011). Ngoài hoạt động kháng khuẩn trực tiếp, colistin còn có hoạt động kháng
nội độc tố rất đáng kể. Nội độc tố của vi khuẩn gram âm là phần lipid A của phân
tử LPS và colistin sẽ gắn và trung hòa LPS. Ý nghĩa của cơ chế kháng khuẩn là
sự ngăn chặn hiệu lực của nội độc tố thông qua sự tiết ra các cytokine, điều này là

20. 7
không rõ ràng, bởi vì nội độc tố trong huyết tương ngay lập tức được gắn bởi
protein gắn LPS và phức hợp này nhanh chóng được gắn với CD14 bề mặt tế bào.
Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện vẫn còn đang được tranh cãi, có
thể liên quan đến nhiều đích khác nhau của tế bào vi khuẩn. Cơ chế được đồng
thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào.
Nhóm amin của acid diaminobutyric bị ion hóa ở pH sinh lý và tạo ra proton
gắn tĩnh điện với nhóm photphat mang điện tích âm trong thành phần lipid A,
thay thế các cation hóa trị 2 Ca2+ và Mg2+. Đồng thời phần đầu tận N của chuỗi
acyl béo thân lipid sẽ chèn vào trong thành phần lipid của màng ngoài tế bào vi
khuẩn. Kết quả là làm gián đoạn liên kết giữa các LPS để polymyxin dễ dàng
thấm qua màng ngoài tế bào, sau đó tiếp tục phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng
trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và gây chết tế bào (hình 1.2).
Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của colistin trên màng tế bào vi khuẩn
Một số cơ chế khác được đề xuất như qua con đường tiếp xúc, colistin vào
giữa lớp màng trong và màng ngoài của tế bào vi khuẩn làm thay đổi các thành
phần lipid dẫn đến mất các thành phần phospholipid đặc hiệu và tế bào bị ly giải
do mất cân bằng áp suất thẩm thấu. Ngoài ra, cơ chế gây chết nhanh tế bào thông
qua tích lũy các gốc hydroxyl tự do cũng được đề xuất (Pogue J. M et al, 2011).
Vi khuẩn có thể sử dụng rất nhiều cách thức khác nhau để chống lại tác dụng
của kháng sinh. Mặc dù cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng, đề kháng với
colistin bằng nhiều cơ chế phân tử khác nhau đã được xác định trên các chủng vi
khuẩn phân lập từ lâm sàng (Bialvaei A. Z et al, 2015).

21. 8
* Đề kháng với colistin
Đề kháng colistin có thể xuất hiện bởi cơ chế thích nghi hoặc đột biến và
hầu hết có sự đề kháng chéo giữa colistin và những polymyxin khác. Sự đa dạng
trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm, vốn là
vị trí hoạt động của colistin đã dẫn đến sự kháng thuốc. Mặc dù dữ liệu về cơ chế
gây kháng thuốc này còn rất ít và dường như còn tùy thuộc từng vi khuẩn nhưng
hệ thống điều hòa gen PmrA-PmrB và PhoP-PhoQ cho thấy đóng vai trò quan
trọng trong sự gia tăng kháng thuốc này (Bialvaei A. Z et al, 2015). Những hệ
thống điều hòa gồm hai thành phần như PmrA-PmrB và PhoP-PhoQ, cho phép vi
khuẩn đáp ứng với những thay đổi của môi trường bằng cách biến đổi một số gen
biểu hiện. Khi những hệ thống điều hòa này tương tác lẫn nhau, chúng được cho
là gây ra những thay đổi đa dạng hơn.
Một cơ chế kháng thuốc khác được cho thấy là liên quan với thay đổi cấu
trúc của lớp lipid A và lipopolysaccharides tích điện âm trên bề mặt của vi khuẩn.
Sự thay đổi này là kết quả của sự hoạt hóa hệ thống PmrA-PmrB. Hệ thống này
được điều hòa bởi hệ thống PhoP-PhoQ, nhưng cũng có thể hoạt động độc lập
trong môi trường axit nhẹ hoặc nồng độ sắt cao (Bialvaei A. Z et al, 2015). Hệ
thống PmrA-PmrB điều hòa hai điểm PmrE and PmrH, chịu trách nhiệm trong
việc thay đổi lipid A và đóng vai trò quan trọng trong cơ chế kháng polymyxin.
Khi được hoạt hóa, hệ thống PmrA-PmrB sẽ gắn thêm ethanolamine vào nhóm
phosphate của lipopolysaccharides và lipid A, đồng thời cũng chèn thêm amino
arabinose tại vị trí 4' phosphate của lipid A. Sự thay đổi này sẽ làm giảm tổng
điện tích của lipopolysaccharide và vì vậy sẽ làm giảm ái lực gắn kết với những
polymyxin mang điện tích dương (Liu Y. Y et al, 2016).
Nồng độ magie và pH của môi trường là hai nhân tố chính cho thấy tác động
lên sự biểu hiện gen và sự xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn. Một nghiên cứu
về sự phát triển của Salmonella enterica trong điều kiện 10mM magnesium
chloride ở pH 5.8 đã cho thấy kháng polymyxin B tăng lên xấp xỉ 100,000 lần so
với những chủng được phát triển ở pH 7.7. Sự gia tăng này được cho là do sự
tăng hoạt động của hệ thống PmrA-PmrB ở môi trường pH acid nhẹ và nồng độ
magnesium vi phân tử. Điều này có thể được dùng để theo dõi hoặc chỉnh sửa
nồng độ pH và magnesium giúp ngăn chặn sự kháng thuốc do những yếu tố này
gây ra. Tuy nhiên, chúng ta cần thêm nhiều thông tin hơn nữa trước khi có thể xác
định chắc chắn. Những nghiên cứu kiểm tra mối liên quan giữa nồng độ pH cũng

22. 9
như magnesium trong môi trường với tỉ lệ kháng thuốc còn giới hạn, do đó vẫn
chưa xác định được những bước đi cụ thể mà nhà lâm sàng cần tiến hành. Tuy
nhiên, rõ ràng cần tác động pH và magnesium để hệ thống PmrA-PmrB hoạt
động. Giả thiết về đột biến PmrA cho thấy sự thất bại trong việc lý giải sự đề
kháng polymyxin (Velkov T et al, 2013).
Nồng độ magie thấp cũng gây gia tăng kháng thuốc do sự hoạt hóa PhoP và
PmrA. Sự hoạt hóa này không chỉ làm thay đổi lipopolysaccharides của vi khuẩn
mà còn làm gia tăng biểu hiện của gen OprH, đóng vai trò là yếu tố chính trong
việc phát triển tình trạng kháng thuốc (Justo J. A et al, 2015), (Kallel H et al,
2006), (Kassamali Z et al, 2015), (Lee Y. J et al, 2015). Gen OprH, PhoP và
PhoQ tạo thành một “operon” kiểm soát cả PhoP và nồng độ magnesium cũng
như góp phần vào sự đề kháng polymyxin. Gen OprH nằm ngay dưới hệ thống
điều hòa PhoP-PhoQ, mã hóa cho một protein màng ngoài được gọi là OprH, đây
là protein gia tăng biểu hiện trong điều kiện nồng độ magnesium thấp. Những
protein này chiếm giữ những vị trí magnesium trên màng tế bào và làm giảm
những vị trí gắn kết của colistin gây nên tình trạng kháng thuốc (Olaitan A. O et
al, 2014).
Sự hiện diện của nhiều axit amin ngoại sinh (spermidine, spermine,
putrescine, và cadaverine) cho thấy cũng gây hoạt hóa OprH-PhoP-PhoQ operon,
dẫn đến sự gia tăng MICs không chỉ của các polymyxin mà còn của
aminoglycoside, quinolone, và những thuốc nhuộm huỳnh quang chống lại
Pseudomonas aeruginosa bất kể nồng độ ion dương (Markantonis S. L et al,
2009). Mặc dù OprH được cho là đóng vai trò trong sự kháng thuốc nhưng cũng
có bằng chứng cho thấy kháng thuốc vẫn xảy ra mà không cần sự hiện diện của
OprH, bởi một số chủng Pseudomonas aeruginosa thiếu OprH vẫn có thể kháng
polymyxin. Tương tự như vậy, một số nghiên cứu cho thấy mặc dù PhoP cần thiết
cho việc sao chép của OprH-PhoP-PhoQ operon nhưng những chủng
Pseudomonas aeruginosa không có PhoP vẫn kháng polymyxin. Điều này rất có
ý nghĩa bởi nó minh chứng cho vai trò độc lập của hệ thống PmrA-PmrB trong sự
đề kháng polymyxin cũng như những cơ chế tiềm năng chưa được xác định khác
gây ra sự kháng thuốc.
Gần đây, hình thái học và cấu trúc tế bào của những vi khuẩn kháng colistin
được phát hiện là rất khác so với hình thái học và cấu trúc của những tế bào nhạy
cảm colistin. Điều này mang đến cho chúng ta nhận thức sâu hơn về những cơ

23. 10
chế dẫn đến sự đề kháng colistin. Một nghiên cứu dựa trên kính hiển vi lực
nguyên tử được thực hiện ở những chủng kháng colistin và cả chủng nhạy colistin
ở những giai đoạn sinh trưởng khác nhau. So với những tế bào vi khuẩn kháng
colistin có hình cầu ở giai đoạn tăng sinh (theo hàm logarit) sớm và giữa, những
tế bào nhạy thuốc được phát hiện lại có hình que, với sự hiện diện của tiêm mao ở
tất cả các giai đoạn. Số lượng và độ dài của tiêm mao ở những tế bào vi khuẩn
kháng colistin giảm nhiều và đây có thể là lý do việc những tế bào này kháng
colistin liên quan đến việc chúng không có khả năng tạo được biofilm. Hơn nữa,
những tế bào kháng colistin thì đa dạng về cấu trúc hơn cũng như có kết cấu bề
mặt trơn láng hơn. Trong giai đoạn ổn định, những tế bào như những con giun
kéo dài được bắt gặp nhiều hơn ở nhóm nhạy thuốc, trong khi đó nhóm kháng
thuốc lại cho thấy những tế bào hỗn tạp hơn trong giai đoạn này. Mức độ hủy
hoại màng ngoài vi khuẩn sau điều trị bằng colistin là tương tự ở cả tế bào nhạy
và kháng thuốc, điều này cho thấy khả năng những tế bào kháng colistin vẫn duy
trì sự tương tác với lớp màng ngoài. Những phát hiện này đã minh chứng rằng
những nghiên cứu chuyên biệt nhằm xem xét những cơ chế gen đằng sau sự khác
biệt về hình thái học và cấu trúc tế bào rất cần được thực hiện, để qua đó ta có thể
hiểu được nhiều hơn về sự đề kháng đối với colistin (Olaitan A. O et al, 2014),
(Velkov T et al, 2013).
Hình 1.3. Sự đề kháng colistin thông qua hoạt hóa các gen biến đổi LPS
1.1.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học
Một số thông số dược động học thông thường của colistin trên bệnh nhân
nặng (với liều duy trì).

24. 11
- Cmax được quan sát thấy ở cuối thời gian truyền.
- T1/2 = 1,9 - 4,5h
- Độ thanh thải ở thận của CMS với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin
120, 50, 25 mL/phút là 100, 50, 25 ml/phút. Phần CMS được chuyển thành
colistin đã tăng 33%, 50% và 67% cho mỗi giá trị, dẫn đến nồng độ colistin cao
hơn đối với bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận.
- Khả năng gắn kết với protein ở bệnh nhân nặng của colistin là 59-74%.
- Khả năng phân bố của colistin được trình bày ở bảng 1.
Bảng 1.1. Đặc điểm phân bố của colistin
Vị trí Đặc điểm
Phổi
Imberti và cộng sự: không thể đo nồng độ colistin trong dịch rửa phế
quản phế nang (BAL) sau khi tiêm tĩnh mạch (IV) lặp lại liều 2 triệu
đơn vị quốc tế (MIU) CMS mỗi 8 giờ đối với bệnh nhân nặng.
Hệ thần kinh trung
ương (CNS)
Sự truyền qua hàng rào máu não (blood-brain barrier-BBB) trở nên hạn
chế sau khi dùng liều IV lặp lại (<5%) ở những bệnh nhân nặng. Nồng
độ colistin tăng đến 11% trong dịch não tủy (CSF) khi màng não bị
viêm thậm chí còn cao hơn khi dùng đường tiêm tủy sống. Nồng độ
colistin trong dịch não tủy thay đổi trong khoảng 0,6 đến 1,5 mg/L khi
bệnh nhân được điều trị bằng IV 3 MIU CMS cứ sau 8 giờ cộng với
0,125 MIU CMS trong não thất sau mỗi 24 giờ.
Dịch màng bụng
Colistin phân bố chậm trong dịch màng bụng nhưng nồng độ colistin
trong dịch màng bụng tương tự nồng độ colistin trong huyết tương ở
trạng thái ổn định.
Polymyxin có cấu trúc phân tử lipopeptide lớn, khó hấp thu qua đường tiêu
hóa nên thường phải sử dụng đường tiêm dưới dạng tiền thuốc CMS không có
hoạt tính. Có nhiều quan niệm hiểu chưa đúng về dược động học của colistin bắt
nguồn từ việc colistin được dùng dạng tiền thuốc CMS. CMS không ổn định, bị
thủy phân từng phần trong huyết tương thành các dẫn chất sulfo methyl hóa, có
thể tạo ra ít nhất 32 sản phẩm thủy phân, trong đó có colistin. CMS trong huyết
tương có thể ổn định 4 tháng trong điều kiện - 800
C đến - 700
C nhưng ở - 200
C có
một lượng đáng kể colistin được phát hiện trong vòng 2 tháng. Do đó, nếu không
được bảo quản phù hợp, các dẫn chất CMS tiếp tục bị thủy phân thành colistin.
Chính vì đặc tính không ổn định của CMS nên các phương pháp vi sinh dùng để
định lượng colistin như trước đây đã không còn được khuyến cáo (Bergen P. J et
al, 2012). Cho đến khoảng 10 năm gần đây, nhờ các kỹ thuật sắc ký lỏng khối
phổ, thông tin về dược động học của colistin và CMS mới dần được sáng tỏ.

25. 12
Colistin liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên 50%. CMS và colistin
có thể tích phân bố nhỏ, tương ứng là 0,17L/kg và 0,19L/kg (Kassamali Z et al,
2015).
Colistin thấm rất kém vào nhu mô phổi, khoang màng phổi, dịch màng tim
và dịch não tủy (Michalopoulos A. Set al, 2011). Nồng độ trong dịch não tủy chỉ
đạt dưới 5% so với nồng độ trong huyết tương (Markantonis S. L et al, 2009).
Hình 1.4. Con đường thải trừ của CMS và colistin
Sau khi tiêm tĩnh mạch CMS, khoảng 60% liều CMS được thải trừ nguyên
vẹn qua thận trong vòng 24 giờ, chỉ có một phần nhỏ (dưới 25%) thủy phân thành
colistin. Do đó, ở bệnh nhân suy thận, CMS thải trừ qua thận giảm, dẫn đến tăng
tạo colistin. Ngược lại, colistin chủ yếu được thải trừ bằng các con đường ngoài
thận, chỉ có 1% thải trừ qua nước tiểu do phần lớn thuốc được tái hấp thu ở ống
thận (hình 1.4). Con đường thải trừ ngoài thận của colistin cho đến nay vẫn chưa
được biết rõ, tuy nhiên, ở người, colistin không bị thải trừ qua mật (K. McEvoy
Gerald, 2014),( Li Jian et al, 2006).
Đối với bệnh nhân suy thận nặng:
CMS được bài tiết ít qua nước tiểu, do đó nồng độ CMS có sẵn để chuyển
hóa thành colistin cao hơn, phơi nhiễm colistin nói chung cao hơn ba lần ở những
bệnh nhân bị bệnh nặng cần thẩm tách máu (vào những ngày không chạy thận
nhân tạo) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (được điều trị
cùng một liều lượng thuốc). Xem xét trọng lượng phân tử, CMS và colistin có thể
đi tự do qua màng thẩm tách. Hơn nữa, colistin cũng có thể được hấp thụ bởi

26. 13
màng thẩm tách, đặc biệt là những màng lọc được sử dụng để điều trị thay thế
thận liên tục, có thể góp phần vào cơ chế thanh thải colistin.
Bảng 1.2. Độ thanh thải của colistin và CMS ở các chế độ chạy thận nhân tạo
Độ thanh thải CMS Độ thanh thải colistin
Thẩm tách máu ngắt quãng
(IHD)
71-95 mL/phút 57-134 mL/phút
CVVH 64 mL/phút 34 mL/phút
CVVHDF – 50%
IHD (Intermittent HemoDialysis): thẩm tách máu ngắt quãng
CVVH (Continuous Venous–Venous Hemofiltration): phương thức siêu lọc
máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục
CVVHDF (Continuous Venous-Venous Hemodiafiltration): phương thức
thẩm tách siêu lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục
Nghiên cứu dược động học của Plachouras và cộng sự trên bệnh nhân nặng
không có suy thận, được dùng 3 triệu đơn vị CMS mỗi 8 giờ cho thấy, sau khi
tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên, nồng độ CMS đạt đỉnh nhanh trong khi nồng độ
colistin là rất thấp. Thời gian bán thải của CMS và colistin lần lượt là 2,2 và 14,4
giờ. Hệ quả là bệnh nhân chỉ đạt được nồng độ colistin ở trạng thái cân bằng
(Css) là 2,3 g/ml sau 3 ngày dùng thuốc (hình 1.5). Kết quả nghiên cứu này đã đặt
ra vấn đề cần phải sử dụng liều tải (loading dose) trong chiến lược đưa liều
colistin (Plachouras D et al, 2009). Tiếp theo đó, nhiều nghiên cứu về dược động
học đã được tiến hành trên các bệnh nhân được sử dụng liều tải CMS, cho thấy sử
dụng liều tải CMS giúp tạo ra nồng độ đỉnh nhanh và cao hơn, giúp tối ưu hơn tác
dụng diệt khuẩn nhanh của thuốc (Karaiskos I et al, 2015), (Mohamed A. Fet al,
2012), (Rao G. G et al, 2014).

27. 14
Hình 1.5. Nồng độ colistin và CMS huyết tương sau liều 3MIU mỗi 8 giờ
Đặc tính dược lực học của colistin bao gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC),
khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin
cũng được tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây. Colistin tác dụng chủ
yếu trên các vi khuẩn gram âm, đặc biệt là các chủng A.baumannii, P.aeruginosa,
K.pneumoniae. Do CMS là tiền thuốc, điểm gãy nhạy cảm (breakpoint) của
colistin được xác định theo colistin sulfate. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên
các chủng vi khuẩn đang được quy định khác nhau giữa Viện chuẩn hóa lâm sàng
và xét nghiệm Mỹ (CLSI) và Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu
Âu (EUCAST) (bảng 1.1). Từ những dữ liệu dược động học của thuốc hiện nay,
có thể thấy rằng điểm gãy quy định đề kháng thuốc > 4 g/ml là quá cao so với khả
năng nồng độ thuốc đạt được trên bệnh nhân.
1.1.4. Dược lý, dược lâm sàng của colistin
Colistin sẵn sàng ở hai dạng sử dụng colistin sulfate dùng tại chỗ và
colistimethate natri dùng toàn thân tương ứng cho việc sử dụng tại chổ hay đường
tĩnh mạch. Cả hai dạng đều có thể dùng đường hít. Điều quan trọng cần lưu ý là
hai dạng này không thể thay thế lẫn nhau. Colistin sulfate tích điện dương và ổn
định, trong khi colistimethate natri tích điện âm và không ổn định cả trong thực
nghiệm lẫn trong cơ thể. Colistimethate natri là dạng an toàn hơn để sử dụng

28. 15
đường tĩnh mạch vì tần suất gây độc thấp hơn. Vì là dạng tiền thuốc,
colistimethate natri dễ dàng bị thủy phân để tạo nên những dẫn xuất
sulfomethylate không hoàn chỉnh, giống như colistin sulfate một dạng hoạt động
của thuốc. Sự thủy phân colistimethate natri thành colistin này là một bước quan
trọng trong hoạt tính kháng khuẩn của thuốc. Trước khi colistin được tạo thành,
colistimethate natri có rất ít đến không có hoạt tính kháng khuẩn và được xem là
dạng bất hoạt của colistin (Bergen P. J et al, 2010).
Colistimethate natri bị thải trừ chủ yếu tại thận, một phần thuốc sẽ được biến đổi
để thành colistin có hoạt tính trong cơ thể. Colistin được tái hấp thu tích cực tại
ống thận và vì vậy được lọc bởi những cơ chế không thận khác. Cơ chế đằng sau
khả năng diệt khuẩn của colistin được cho là rất giống với cơ chế của polymyxin
B, một đại diện của nhóm polymyxin. Colistin mang nhiều điện tích dương, vừa
ái nước vừa ái mỡ. Những điện tích dương này tương tác theo cơ chế cân bằng
điện tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm và thế chỗ cho những ion
mang hai điện tích dương của lớp màng lipid, đặc biệt là Calci và Magie. Điều
này phá vỡ lớp màng ngoài và giải phóng lipopolysaccharide. Sự thay đổi tính
thấm của màng tế bào vi khuẩn dẫn đến sự rò rỉ thành phần trong tế bào và sau đó
là sự ly giải tế bào, dẫn đến sự chết tế bào (Vũ Quỳnh Nga, 2011). Colistin cũng
có khả năng gắn kết và trung hòa phân tử lipopolysaccharide của vi khuẩn, đây
chính là hoạt tính kháng nội độc tố của thuốc. Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp
mà hầu như chỉ nhạy với các vi khuẩn gram âm thường gặp. Đặc biệt nhất là
colistin có thể chống lại những vi khuẩn gram âm đa kháng như A. baumannii,
P.aeruginosa, và K. pneumoniae trong điều kiện thực nghiệm. Colistin cũng có
hoạt tính chống lại những vi khuẩn khác như Enterobacteriaceae,
Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Salmonella species, Shigella
species, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, và Legionella
pneumophila.
Ứng dụng dược lực học giúp xác định liều tối ưu: Để chọn lựa được liều
colistimethate và colistin tối ưu thì điều quan trọng cần nắm được dược lực của
nó. Colistin là một kháng sinh kháng khuẩn nhanh cùng với việc sở hữu tác dụng
hậu kháng sinh có ý nghĩa đối với các tác nhân như P. aeruginosa, A. baumannii
và K. pneumoniae. Diện tích nồng độ colistin dưới đường cong (AUC:MIC) được
tìm thấy là một thông số liên quan tốt nhất với hiệu quả kháng sinh. Khi đã xác
định được liều tối ưu của colistin, số lần dùng thuốc trong ngày cũng là một khía

29. 16
cạnh quan trọng khác cần quan tâm. Một nhóm các nhà nghiên cứu đánh giá hoạt
tính kháng vi trùng và sự xuất hiện kháng thuốc trong 3 khoảng liều khác nhau: 8,
12 và 24 giờ (Bergen P. J et al, 2010).
Liều lượng thuốc trên những bệnh nhân nặng: Ở những bệnh nhân nặng
với rối loạn chức năng đa cơ quan và nhiễm trùng nặng do tác nhân đa kháng thì
việc chọn lựa điều trị đặc biệt rất hạn chế. Colistin vẫn cho thấy là một lựa chọn
cuối cùng quan trọng trên những bệnh nhân này. Đối với bệnh nhân bệnh nặng,
thời gian bán hủy colistin kéo dài hơn do đó nên xem xét kéo dài khoảng giữa các
liều. Tuy nhiên, một vài nghiên cứu cho thấy rằng khi kéo dài thời gian giữa các
liều colistin, tỷ lệ kháng thuốc lại gia tăng (Bergen P. J et al, 2010). Kết cục này
cần được cân nhắc khi quyết định kéo dài thời gian giữa các liều sử dụng. Tóm
lại, những dữ liệu này cho thấy dược động colistin thay đổi rất nhiều ở những
bệnh nhân bệnh nặng. Liều sử dụng colistimethate natri cao hơn và điều chỉnh
khoảng cách giữa các liều có thể cần thiết để đạt được tỷ số AUC:MIC tối ưu
(một thông số tiên đoán dược lực của colistin).Tuy nhiên, do độc tính của colistin
nên điều này có thể không đạt được. Trong những trường như vậy, điều trị phối
hợp thêm kháng sinh nên được xem xét để đạt được điều trị tối ưu và ngăn ngừa
tình trạng kháng thuốc.
1.2. Đặc điểm về sử dụng colistin trên lâm sàng
* Phổ tác dụng của colistin
Colistin có hoạt tính diệt khuẩn tuyệt vời chống lại hầu hết các trực khuẩn
hiếu khí gram âm, kể cả họ Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, họ
Klebsiella, họ Enterobacter, Escheria, họ Salmonella, họ Shigella, họ
Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganii và Haemophilus
influenzae. Colistin cũng đã được chứng tỏ là có hoạt động đáng kể chống lại
chủng Stenotrophomonas maltophilia (83% - 88% các chủng thử nghiệm là nhạy
cảm với colistin trong 2 nghiên cứu gần đây). Colistin cũng đã được báo cáo là có
khả năng hoạt động đối với một số loài vi trùng lao, bao gồm cả Mycobacterium
xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis.
Tuy nhiên, Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, họ Proteus, họ
Providencia, họ Serratia, họ Edwardsiella và họ Brucella đều kháng colistin.
Ngoài ra, colistin là không nhạy cảm với cầu khuẩn gram âm và gram dương hiếu

30. 17
khí, trực khuẩn hiếu khí gram dương, tất cả các vi khuẩn kỵ khí, nấm và ký sinh
trùng.
* Chỉ định lâm sàng
Colistin đường tĩnh mạch nên được cân nhắc sử dụng để điều trị nhiễm trùng
gây ra bởi vi khuẩn gram âm đề kháng với các kháng sinh sẵn có được xác định
bằng các thử nghiệm về độ nhạy cảm thích hợp trong phòng thí nghiệm. Ngoài ra,
colistin dường như là một lực chọn khả thi để điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm
trùng do vi khuẩn gram âm nhạy cảm với các kháng sinh trong phòng thí nghiệm
nhưng khi điều trị với các thuốc này lâm sàng không cho thấy có hiệu quả. Ngoài
sử dụng đường tĩnh mạch, colistin được sử dụng qua 2 con đường khác ngoài ruột
(khí dung và não thất). Đã có nhiều thử nghiệm rộng rãi sử dụng colistin khí dung
để điều trị bệnh nhân bị xơ nang. Những lo ngại về sự phát triển nhanh chóng các
chủng Pseudomonas aeruginosa kháng colistin hoặc sự xuất hiện của viêm phổi
do các vi khuẩn có đề kháng di truyền với colistin đã không được báo cáo sau hơn
10 năm thử nghiệm hoàn thành ở những bệnh nhân với bệnh xơ nang. Tốc độ
hình thành đề kháng với colistin là chậm hơn so với tobramycin. Cũng có một số
ít báo cáo chỉ ra rằng colistin khí dung có thể có lợi như là một điều trị hỗ trợ cho
những bệnh nhân viêm phổi bệnh viện mà không có bệnh xơ nang.
* Liều lượng và đường dùng
Liều colistin tĩnh mạch được khuyến cáo bởi nhà sản xuất ở Mỹ là 2.5-
5mg/kg (31.250-62.500UI/kg) mỗi ngày, được chia làm 2-4 liều bằng nhau (1mg
colistin tương đương 12.500 UI). Liều này dành cho người lớn với chức năng
thận bình thường. Liều được các nhà sản xuất ở Vương Quốc Anh khuyến cáo là
4-6 mg/kg (50.000-75.000UI/kg) mỗi ngày chia làm 3 lần cho người lớn và trẻ
em với cân nặng <60kg và 80-160mg (1-2 triệu UI) mỗi 8h cho những người cân
nặng >60kg. Tuy nhiên chúng tôi và một số người khác đã sử dụng liều colistin
tĩnh mạch cao hơn để điều trị tới 720mg (9 triệu UI) mỗi ngày chia làm 3 lần.
Mặc dù không có một phân tích có hệ thống nào về tác dụng của liều khác nhau
trên hiệu quả và động tính, nhưng tỷ lệ bệnh nhân gây độc cho thận trọng khi
dùng colistin là thấp hơn so với các báo cáo trong quá khứ. Sự thay đổi tổng liều
hằng ngày là cần thiết khi có xuất hiện suy thận theo hướng dẫn của nhà sản xuất.
Không có dữ liệu về sự cần thiết hoặc bất cứ sự thay đổi liều dùng ở bệnh nhân
suy gan, béo phì, liều dùng nên dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng.

31. 18
Bên cạnh việc truyền tĩnh mạch ngắt quãng, colistin có thể truyền tĩnh mạch
liên tục trong 24h. Ngoài ra, colistin có thể được sử dụng tiêm bắp với liều tương
tự liều tĩnh mạch. Tuy nhiên chỉ định tiêm bắp không được sử dụng phổ biến vì
gây đau nghiêm trọng tại vị trí tiêm. Trong suốt năm 1970, colistimethate sodium
có sẵn để tiêm bắp đã được cho vào những lọ chứa colistin và một thuốc giảm đau
tại chỗ, lidocaine hydrochloride. Ngoài ra, polymyxin B với một loại giảm đau tại
chỗ nhóm caine như là một chất kết hợp đã được cho phép bởi FDA để chỉ định
tiêm bắp, nhỏ tai, và trong các loại thuốc mỡ.
Khi colistin được sử dụng bằng khí dung, liều khuyến cáo của các nhà sản
xuất ở Vương Quốc Anh là 40mg (500.000UI) mỗi 12h cho bệnh nhân với cân
nặng <40kg và 80mg (1 triệu UI) mỗi 12h đối với bệnh nhân trên 40kg. Đối với
bệnh nhân viêm phổi tái diễn, liều khí dung có thể tăng lên tới 160mg (2 triệu UI)
mỗi 8h. Đối với bệnh nhân tự thở, colistin được chỉ định như sau: 80mg colistin (1
triệu UI) sẽ được trộn lẫn với 4ml NaCl 0.9% cho vào một ống phun khí dung với
dòng oxy 8l/p thông qua một mặt nạ. Đối với bệnh nhân thở máy, colistin khí dung
có thể được sử dụng trong hầu hết các máy thở. Ngoài ra, thường đối với bệnh
nhân bị bệnh xơ nang, colistin khí dung có thể được chỉ định thông qua một máy
khí dung thủy lực hoặc siêu âm.
Có một số tài liệu gần đây nói về chỉ định trực tiếp của colistin vào dịch não
tủy để điều trị nhiễm trùng của hệ thống thần kinh trung ương do vi khuẩn gram
âm đa kháng thuốc. Liều dùng của colistin sử dụng trong hai trường hợp chỉ định
thuốc nội tủy từ 3.2 mg (40.000UI) đến 10mg (125.000UI) dùng một lần/ngày và
trong 2 trường hợp cho thuốc vào não thất từ 10mg (125.000UI) đến 20mg
(250.000UI) mỗi ngày chia làm hai lần. Trong những trường hợp này không sử
dụng them colistin đường tĩnh mạch. Liều của colistin được chỉ định trong não
thất đối với một bệnh nhân của chúng ta từ 1.6 mg (20.000UI) đến 3.2 mg
(40.000UI) mỗi ngày trong suốt giai đoạn hai của viêm màng não do Acinobacter
baumannii. Bệnh nhân cũng được dùng kết hợp 80mg (1 triệu UI) colistin dùng
đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ.
Được đưa vào sử dụng trong điều trị từ những năm 1950, colistin đã không
phải trải qua các giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc như hiện nay. Do đó,
thông tin hướng dẫn cho các nhà lâm sàng khi thuốc được sử dụng lại vẫn còn rất
hạn chế. Một trong những vấn đề gây khó khăn là có nhiều đơn vị tính liều
colistin khác nhau được sử dụng. Như đã trình bày ở trên, colistin được sử dụng

32. 19
dưới dạng tiền thuốc CMS không có hoạt tính sinh học. Có 2 đơn vị quy ước
chính được sử dụng trên toàn thế giới về liều lượng của CMS dựa trên kết quả
định lượng bằng phương pháp vi sinh in vitro bao gồm: đơn vị quốc tế (UI) và
đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA). Theo đó, các hướng dẫn về chế độ liều
cũng được tính theo 2 đơn vị quy ước này. Tuy nhiên, trên nhãn các sản phẩm
thuốc tiêm có thể trình bày dưới dạng đơn vị quốc tế hoặc mg colistimethat dẫn
đến những hiểu lầm và sai sót thuốc trên lâm sàng. Trên thực tế, 1 triệu đơn vị
(MIU) tương ứng với 80mg CMS và được quy đổi tương đương khoảng 33,3mg
dạng colistin có hoạt tính (European Medicines Agency, 2014).
1.3. Tác dụng không mong muốn của colistin
Trong thời kỳ đầu sử dụng colistin, đã có nhiều báo cáo liên quan độc tính
thận và thần kinh (Nguyễn Đạt Anh, 2012). Chính vì thế Colistin đã bị đình chỉ
sử dụng một thời gian ngắn sau đó (Nation R. L et al, 2015), Tuy nhiên, các báo
cáo 10 năm qua cho thấy độc tính của nó ít hơn nhiều so với trước đây [59].
Những báo cáo độc tính trước đây thường cho thấy thiếu những nghiên cứu cụ thể
liên quan dược động, dược lực và độc tính (Nguyễn Đạt Anh, 2012). Thêm vào
đó là việc sử dụng sai liều lượng (do sự nhầm lẫn giữa dạng liều sử dụng và hàm
lượng thật sự), sử dụng đồng thời thuốc độc thận khác cũng như sử dụng thuốc
trên cơ địa có sẵn bệnh lý thận cũng góp phần gây ra độc tính này (Ordooei J. A
et al, 2015). Từ đó, một vài nghiên cứu đánh giá tính an toàn của colistin đã được
tiến hành và kết quả từ những nghiên cứu này cho chúng tôi một sự đánh giá
đúng đắn hơn về độc tính kháng sinh này (Nation R. L et al, 2014).
Độc tính thận và thần kinh là các phản ứng bất lợi thường gặp của colistin.
Một số tác dụng không mong muốn khác ít gặp hơn của colistin bao gồm các
phản ứng dị ứng (phát ban, nổi mề đay, ngứa toàn thân), đau tại vị trí tiêm, độc
tính trên thính giác và sốt do thuốc (K. McEvoy Gerald, 2014).
1.3.1. Độc tính thần kinh
Những tác dụng phụ lên thần kinh bao gồm dị cảm, thay đổi thị giác, rối loạn
phối hợp vận động và ức chế dẫn truyền thần kinh cơ đều có thể xảy ra với nhóm
kháng sinh polymyxin. Tuy nhiên, những tác dụng này thường biến mất sau khi
ngưng thuốc và thường xuất hiện trên những bệnh nhân điều trị kéo dài. Những
trường hợp biểu hiện độc tính thần kinh thường nhẹ và tần suất xảy ra hiếm chỉ
khoảng 0-7% (Rattanaumpawan P et al, 2011). Rất hiếm những dữ liệu liên quan
độc tính thần kinh do colistin khi nó được sử dụng đơn độc. Một nghiên cứu ở 21

33. 20
bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy điều trị với colistin cho thấy không có
hiện diện của sự ức chế dẫn truyền thần kinh cũng như bệnh lý đa dây thần kinh
nặng ở những bệnh nhân này dựa trên kỹ thuật xét nghiệm điện sinh lý (Rocco M
et al, 2013). Nghiên cứu kết luận colistin là một điều trị thay thế an toàn. Một
nghiên cứu khác trên 17 bệnh nhân điều trị với colistin hơn 4 tuần, trong đó tìm
thấy 1 bệnh nhân xuất hiện bệnh lý thần kinh được tin là do colistin (Paul M.,
Bishara J et al, 2010). Mặc dù vậy, các tác giả nghiên cứu cũng kết luận colistin
là một điều trị thay thế tương đối hiệu quả và an toàn.
Độc tính trên thần kinh của colistin phụ thuộc liều và có thể hồi phục,
thường xuất hiện trong vòng 5 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc. Cơ chế gây độc
được giải thích là do thuốc ức chế tác dụng của acetylcholin tại khớp nối thần
kinh cơ, tăng khử cực, làm giảm canxi và gây giải phóng histamin, tuy nhiên cơ
chế đầy đủ vẫn còn chưa được sáng tỏ. Biểu hiện độc tính trên thần kinh gồm có:
yếu cơ, liệt mặt và ngoại vi, liệt cơ mắt, khó nuốt, mất điều vận, điếc một phần,
sụp mí mắt, nhìn mờ, hoa mắt, lẫn lộn, ảo giác, co giật và hiếm khi ức chế thần
kinh cơ gây liệt cơ hô hấp. Tần suất độc tính thần kinh thấp hơn so với độc tính
thận, thường gặp nhiều nhất là liệt với tần suất từ 7,3% đến 27% (K. McEvoy
Gerald, 2014), (Kelesidis T et al, 2015).
1.3.2. Độc tính trên thận
a. Cơ chế độc tính trên thận
Độc tính thận là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khi điều trị
bằng colistin. Tần suất gặp độc tính thận được báo cáo rất khác nhau trong các
nghiên cứu, dao động từ 0% đến 76,1%. Độc tính thận biểu hiện bởi giảm thải trừ
creatinin, có thể có protein niệu, trụ niệu và thiểu niệu (Ordooei J. A et al, 2015).
Sau khi lọc qua cầu thận, colistin được tái hấp thu rất nhiều ở ống thận (> 80%)
và được thải trừ qua con đường ngoài thận. Cơ chế chủ yếu gây độc tính thận của
colistin cũng được giải thích liên quan đến cấu trúc acid diaminobutyric và phần
đuôi acid béo với tác động tương tự như trên vi khuẩn. Cụ thể là, colistin làm tăng
tính thấm tế bào biểu mô ống thận, gây rò rỉ các cation, anion và nước dẫn đến tế
bào bị phồng lên và ly giải. Tuy nhiên, cơ chế tích lũy thuốc trong tế bào thận cho
đến nay vẫn chưa được rõ ràng.
Đặc điểm đầu tiên dẫn đến độc tính trên thận là sự tái hấp thu ở ống lượn
gần của polymyxin (polymyxin B và colistin). Trong quá trình này, có sự tích lũy
nội bào đáng kể của thuốc, qua trung gian thụ thể nội tiết (endocytic receptor),

34. 21
megalin, cũng như các chất vận chuyển khác. Sự tích tụ của polymyxin dẫn đến
chết tế bào theo chương trình (cell apoptosis) do thuốc, từ đó dẫn đến suy giảm
chức năng thận và tổn thương mô bệnh học.
Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng các ống thận bị giãn và hoại tử
ống thận xảy ra theo kiểu phụ thuộc vào liều và thời gian tiếp xúc với polymyxin.
Các con đường chính dẫn đến chết tế bào thận liên quan đến việc kích hoạt các
thụ thể chết tế bào, tổn thương ty thể và thay đổi chức năng lưới nội chất và quá
trình tự thực bào (autophagy process).
Các nghiên cứu in vitro cho thấy, thuốc tập trung trong vỏ thận, chủ yếu là ở
ống lượn gần, bởi sự tóm bắt chọn lọc thuốc thông qua thụ thể megalin ở diềm
bàn chải và hệ vận chuyển polypeptid và cation hữu cơ tại đây (Nguyễn Văn
Kính, 2010), (Justo J. A et al, 2015), (Spapen H et al, 2011), (Yun B et al, 2015).
Hiện nay, quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và hoại tử (necrosis)
được xem là cơ chế chính liên quan đến độc tính thận của colistin. Sau khi được
hấp thu vào ống thận, colistin làm giảm hoạt tính của hệ thống chống oxy hóa
(bao gồm catalase, superoxide dismutase và glutathione), gây rối loạn ty thể, làm
tăng các yếu tố gây chết tế bào theo chương trình, giải phóng cytochrome c và
sinh các gốc oxy hoạt động, cuối cùng dẫn đến chết tế bào và hoại tử (Shahbazi F
et al, 2015).
Một vài nghiên cứu đã chứng minh được tính an toàn chấp nhận được khi
dùng colistimethate natri đường tĩnh mạch với liều 160mg x 3 lần/ngày ở bệnh
nhân với chức năng thận bình thường (Owen R. J et al, 2007). Các tác giả trong
hai nghiên cứu này cho thấy không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào xuất hiện ở
nhóm bệnh nhân xơ nang phổi cũng như không có sự thay đổi đáng kể nào về
chức năng thận với liều sử dụng này (Owen R. J et al, 2007), (Pogue J. M et al,
2015). Hơn thế nữa, colistin gần đây cho thấy tác dụng phụ nhẹ nhàng hơn nhóm
aminoglycosid (nhóm thuốc trước đây được sử dụng thay cho colistin do suy nghĩ
chúng ít độc hơn) (Olaitan A. O et al, 2014), (Rao G. G et al, 2014). Riêng có một
nhóm tác giả khác tìm thấy nhóm aminoglycosid gây ra sự suy giảm chức năng
thận và điều này sẽ nặng hơn khi sử dụng kết hợp với colistin (Olaitan A. O et al,
2014). Tuy nhiên, colistin đơn độc hay phối hợp với kháng sinh độc thận không
thật sự đưa đến sự phá hủy thận. Hai nghiên cứu thêm nữa cũng kết luận rằng
colistin dung nạp tốt ở những bệnh nhân nặng (Omrani A. S et al, 2015). Trong
đó có một nghiên cứu chỉ ra có sự gia tăng creatinin nhẹ khoảng 0.25 mg/dl so

35. 22
với nền trong quá trình điều trị, tuy nhiên cần lưu ý rằng nghiên cứu này được
tiến hành trên nhóm bệnh nhân có chức năng thận suy giảm trước đó. Mặc dù gia
tăng creatinin là một mối lo ngại nhưng không có tác dụng phụ nghiêm trọng thật
sự cũng như không có một dữ liệu nào chỉ ra độc tính trực tiếp lên thận.
Mặc dù độc tính lên thận của colistin thật sự không giống như suy nghĩ ban
đầu nhưng nó vẫn là một tác dụng phụ cần lưu ý khi dùng kháng sinh này. Một số
ít những nghiên cứu gần đây đưa cho chúng tôi cái nhìn sâu hơn về vấn đề suy
giảm chức năng thận gây ra do colistin. Một nhóm tác giả đánh giá sự xuất hiện
suy thận cấp (dựa vào tiêu chuẩn RIFLE: nguy cơ độc thận, tổn thương thận, suy
thận, mất chức năng thận và bệnh thận giai đoạn cuối) dựa trên việc xem xét
những bệnh nhân (>18 tuổi) điều trị với colistimethate natri đường tĩnh mạch (>
72 giờ) trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2003 đến tháng 12 năm 2007 (Pike
M et al, 2014). Với 66 bệnh nhân, các tác giả này tìm thấy nồng độ đỉnh
creatinine khi điều trị với colistimethate natri thỏa tiêu chuẩn RIFLE về độc thận
trong 45% trường hợp và trong đó có đến 21% trường hợp phải ngưng sử dụng
colistin. Khả năng độc thận gia tăng tỷ lệ với toàn bộ tổng liều colistimethate
natri sử dụng và nguy cơ xuất hiện độc thận tăng gấp 3.7 lần trong những trường
hợp điều trị kéo dài > 14 ngày. Điều này cũng phù hợp với một nghiên cứu đoàn
hệ tiền cứu khác, trong đó các tác giả tìm thấy biến đổi nồng độ creatinin tương
quan với liều tích tụ của colistimethate natri được dùng (Plachouras D et al,
2009). Tương tự nghiên cứu đầu tiên được đề cặp, creatinin huyết thanh trở về
mức nền trong vòng 1 tháng sau khi ngưng colistin (Pike M et al, 2014) (điều này
cho thấy sự hồi phục thận bị tổn thương sau khi ngưng thuốc). Một nhóm tác giả
thứ ba thực hiện một nghiên cứu bệnh chứng nhằm đánh giá sự xuất hiện độc tính
ở thận kết hợp với phân tích các đặc điểm và những yếu tố nguy cơ xuất hiện độc
tính này. Tác giả tìm thấy giảm albumin máu và việc sử dụng đồng thời với
NSAID là hai yếu tố nguy cơ độc lập duy nhất có ý nghĩa liên quan xuất hiện độc
tính thận.
b. Các yếu tố nguy cơ gây độc thận (Cheng C. Y et al, 2010).
* Yếu tố nguy cơ AKI liên quan đến polymyxin không thể thay đổi
- Một số tình trạng bệnh kèm mãn tính, đáng chú ý là bệnh tiểu đường, bệnh
nhân cần điều trị bằng polymyxin thường bị bệnh nặng và có nhiều tình trạng
mãn tính cùng nhau có thể làm tăng tổn thương thận do thuốc gây ra.

36. 23
- Tuổi cao, tuy nhiên, không biết liệu có ảnh hưởng tuyến tính của tuổi tác
đối với nguy cơ mắc AKI hay liệu nguy cơ có thể tăng lên trong một độ tuổi nhất
định hay không
- Cân nặng lớn, tác dụng này đã được chứng minh là độc lập với liều dùng
cho bệnh nhân
- Hạ đường huyết đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ AKI trong một
số nghiên cứu, mặc dù cơ chế liên quan không được biết đến, tuy nhiên không
phải yếu tố thích hợp để điều chỉnh liều CMS hàng ngày.
* Yếu tố nguy cơ AKI có thể thay đổi được
- Sử dụng đồng thời thuốc gây độc thận: Thuốc lợi tiểu quai, thuốc ức chế
calcineurin, thuốc chống viêm không steroid, và thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch.
Vancomycin đã được báo cáo trong một số nghiên cứu, trong khi aminoglycoside
và rifampin đã được báo cáo trong các nghiên cứu đơn lẻ, mặc dù các thử nghiệm
lâm sàng ngẫu nhiên với rifampin kết hợp với colistin không chứng minh tỷ lệ
nhiễm độc thận cao hơn ở bệnh nhân sử dụng rifampin.
- Trên thực tế, có một số bằng chứng cho thấy rằng liệu pháp phối hợp có
thể làm giảm nguy cơ mắc AKI. Liệu pháp phối hợp, bất kể tác động của nó đến
tỷ lệ tử vong chung, do hiệu quả vi sinh cao hơn, có thể dẫn đến ít phản ứng viêm
hơn và/hoặc phục hồi sớm hơn từ nhiễm trùng huyết, do đó làm giảm rối loạn
chức năng của các cơ quan, bao gồm cả thận.
+ Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây so sánh colistin với
colistin phối hợp với meropenem trong trường hợp nhiễm gram âm nặng (Binh N.
G et al, 2015), tỷ lệ mắc AKI cao hơn đáng kể ở nhóm đơn trị liệu (48%) so với
nhóm phối hợp (29%) (p = 0,001), trong đó được xác định bởi sự khác biệt về tổn
thương (lần lượt là 14% so với 6%) và thất bại trong điều trị (lần lượt là 17% so
với 8%). Không có sự khác biệt giữa các nhóm về liều colistin (mặc dù tổng liều
tích lũy chỉ được báo cáo với bệnh nhân còn sống vào ngày 14) và sử dụng đồng
thời thuốc gây độc thận.
+ Gần đây, một phân tích tổng hợp đánh giá sự an toàn và hiệu quả của liệu
pháp colistin đơn trị hoặc phối hợp ở bệnh nhân (người lớn) nhiễm Acinetobacter
baumannii (Dalfino L et al, 2012) cũng cho thấy tỷ lệ độc tính trên thận cao hơn ở
nhóm đơn trị (tỷ lệ chênh lệch = 1,66, khoảng tin cậy 95% = 0,99-2.78, p = 0,05).

37. 24
+ Ngoài ra, mặc dù nó có thể liên quan đến các đặc tính làm chống oxy hóa
của minocycline, sự kết hợp colistin với minocycline đã được chứng minh là làm
giảm tỷ lệ mắc AKI trong một nghiên cứu quan sát (Cai Y et al, 2012).
Biến số quan trọng nhất liên quan đến sự phát triển của độc tính thận là liều
polymyxin. Mặc dù trong một vài nghiên cứu cho thấy việc sử dụng liều nạp làm
tăng nguy cơ độc thận, nhưng một số nghiên cứu khác thì không. Ngoài ra, độc
tính trên thận có thể liên quan đến tổng liều phơi nhiễm thuốc, thời gian điều trị
kéo dài. Vấn đề về liều và nồng độ polymyxin trong huyết tương sẽ được thảo
luận trong phần sau.
- Hạ albumin máu: Phân tích hồi quy Cox dựa trên liều tích lũy của CMS đã
xác định được 4 yếu tố độc lập dự đoán tổn thương thận cấp do CMS: giới tính
nam, sử dụng đồng thời chất ức chế calcineurin, tăng bilirubin máu và giảm
albumin máu. Tỷ lệ chấn thương thận tăng lên cùng với sự gia tăng số lượng các
yếu tố nguy cơ. Hạ albumin máu cũng được xác định là một yếu tố nguy cơ độc
lập đối với độc tính trên thận do CMS trong một nghiên cứu khác. Người ta giả
thuyết rằng nồng độ colistin tự do trong huyết thanh cao có thể làm tăng độc tính
trên thận ở những bệnh nhân có nồng độ albumin thấp. Hạ albumin máu cũng có
thể phản ánh mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản (Bergen P. J et al, 2012).
- Rối loạn chức năng thận ban đầu: Trong các nghiên cứu phân biệt giữa
bệnh nhân có chức năng thận bình thường và suy giảm trước khi bắt đầu điều trị
colistin, tỷ lệ nhiễm độc thận cao hơn từ 2,5 đến 7 lần ở bệnh nhân rối loạn chức
năng thận ban đầu (Nguyễn Đạt Anh và cs, 2012).
- Giảm thể tích: Koomanachai và cộng sự (Bialvaei A. Z et al, 2015) báo cáo
30,8% tỷ lệ nhiễm độc thận. Tuy nhiên, 70% bệnh nhân của họ có các yếu tố cơ
bản hoặc khuynh hướng (bệnh thận mãn tính, sử dụng thuốc gây độc cho thận,
giảm thể tích), có thể góp phần làm suy giảm chức năng thận.
1.4. Thực trạng nghiên cứu độc tính của colistin trên lâm sàng
Do mối lo ngại về độc tính thận khi tái sử dụng thuốc, nhiều nghiên cứu độc
tính thận của colistin đã được thực hiện trong những năm gần đây. Tỷ lệ phát sinh
độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin được báo cáo rất dao động giữa các
nghiên cứu, trong khoảng từ 0% đến 76,1%, nguyên nhân là do sự khác biệt về
đặc điểm mẫu nghiên cứu và cách xác định độc tính thận (Ordooei J. A et al,
2015). Thời gian trung bình khởi phát độc tính thận cũng khác nhau, tuy nhiên
hầu hết các trường hợp đều xảy ra trong vòng 2 tuần đầu, thường gặp nhất là sau

38. 25
5 đến 7 ngày điều trị. Pogue và cộng sự báo cáo khoảng 78% nhóm bệnh nhân
xảy ra độc tính thận cấp trong vòng 7 ngày điều trị đầu tiên (Pogue J. M et al,
2011). Ko và cộng sự có kết quả tương tự với 71% bệnh nhân xảy ra độc tính thận
trong tuần đầu tiên phơi nhiễm thuốc (Ko HJ et al, 2011). Nhóm bệnh nhân
nghiên cứu của Gauthier và nghiên cứu của DeRyke đều có khởi phát độc tính
thận trung bình là 5 ngày kể từ khi bắt đầu dùng thuốc (Deryke C. A et al, 2010),
(Gauthier T. P et al, 2012).
Độc tính thận được báo cáo với tần suất khác nhau phần lớn do định nghĩa
về độc tính thận khác nhau giữa các nghiên cứu. Các nghiên cứu gần đây thường
xác định độc tính thận theo tiêu chuẩn RIFLE (Risk - Injury - Failure - Loss –
End stage renal diseases) hoặc tiêu chuẩn AKIN (Acute kidney injury network) là
tiêu chuẩn điều chỉnh từ RIFLE, trong khi các nghiên cứu trước đây sử dụng rất
nhiều định nghĩa khác nhau như: tăng nồng độ creatinin huyết thanh (SCr) trên
2mg/dl, giảm ít nhất 50% độ thanh thải creatinin, cần phải can thiệp lọc máu, tăng
gấp đôi nồng độ SCr, giảm 30% độ thanh thải creatinin...
Tiêu chuẩn RIFLE được xây dựng bởi nhóm nghiên cứu chất lượng lọc máu
(ADQI) bao gồm các chuyên gia trong lĩnh vực Thận học và Hồi sức tích cực và
công bố vào tháng 5 năm 2004. Tiêu chuẩn này dựa trên thông số nồng độ SCr và
lượng nước tiểu, tùy theo sự thay đổi creatinin và lượng nước tiểu để phân loại
thành 3 mức độ tổn thương gồm có: nguy cơ (R), tổn thương (I) và suy (F), đồng
thời phân loại 2 mức độ hậu quả là mất chức năng thận (L) và bệnh thận giai đoạn
cuối (E). Mặc dù một số tác giả cho rằng việc sử dụng tiêu chuẩn RIFLE dẫn đến
ước lược quá mức tỷ lệ độc tính thận của colistin nhưng cho đến nay RIFLE vẫn
là công cụ được ứng dụng phổ biến để xác định độc tính thận của thuốc nhờ các
tiêu chí: dễ áp dụng trên lâm sàng, nhạy và đặc hiệu, có xét đến sự dao động của
creatinin huyết thanh nền và cân nhắc cả thay đổi cấp tính ở bệnh thận mạn tính
(Lopes J. A et al, 2013).
Trong các nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn RIFLE, độc tính thận do colistin
xuất hiện trong khoảng 10% - 76,1%. Cần lưu ý rằng, quần thể bệnh nhân trong
các nghiên cứu này là khác nhau. Các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ độc tính thận thấp
thường trên các đối tượng bệnh nhân có mức độ bệnh ít nghiêm trọng hơn. Trong
hầu hết các nghiên cứu, độc tính thận chủ yếu được xếp vào 2 mức độ là “Nguy
cơ” và “Tổn thương”. Tuy nhiên, một vài nghiên cứu ghi nhận gặp giai đoạn
“Suy” nhiều hơn, chủ yếu trên bệnh nhân thừa cân, béo phì hoặc bệnh nhân trên

39. 26
60 tuổi. Tỷ lệ bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối do hậu quả độc tính thận của
colistin rất hiếm gặp, có thể được lý giải một phần do thời gian theo dõi bệnh
nhân không đủ, bệnh nhân tử vong sớm hoặc được chuyển sang bệnh viện khác.
Phân loại RIFLE (Risk – Injury – Failure – Loss – End stage renal
disease) để xác định độc tính trên thận do CMS
Bảng 1.3. Phân loại RIFLE (Balkan, II et al, 2014)
Phân loại Tiêu chuẩn
Risk (R) Nồng độ creatinin tăng * 1,5 hoặc GFR giảm >25%
Injury (I) Nồng độ creatinin tăng*2 hoặc GFR giảm > 50%
Failure (F) Nồng độ creatinin tăng*3, GFR giảm >75%
Loss (L) Suy thận mạn hoặc hoàn toàn chức năng thận >4 tuần
ESKD (E) ESKD > 3 tháng
GFR: tốc độ lọc cầu thận
Có các nghiên cứu đã sử dụng phân loại RIFLE (Risk – Injury – Failure –
Loss – End stage renal disease) để xác định độc tính trên thận do CMS. Tiêu chí
RIFLE đại diện cho một công cụ đã được xác định rộng rãi để đánh giá tổn
thương thận cấp tính, từ rối loạn chức năng thận nhẹ đến cần điều trị thay thế
thận.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ độc thận thấp hơn so với nhận định
trong những thập kỷ trước. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn khi sử
dụng liều CMS 160mg 3 lần/ngày trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
(Cheng Y. H et al, 2015).
Nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau liên quan đến độc tính thận đã được xác
định trong các nghiên cứu. Một số tác giả cho rằng độc tính là phụ thuộc liều
hoặc phụ thuộc cả vào liều và thời gian dùng thuốc. Nghiên cứu của Pogue và
cộng sự trên 126 bệnh nhân hồi sức tích cực được điều trị colistin với mức liều
trung bình 5,48 mg/kg/ngày ở nhóm độc tính thận, trong khi ở nhóm không xảy ra
độc tính thận là 3,85 mg/kg/ngày (p = 0,02). Mức liều > 5,0 mg/kg/ngày được xác
định là một yếu tố nguy cơ độc lập gây độc thận. Dữ liệu liều tích lũy không được
mô tả cụ thể nhưng đã được ghi nhận không phải là yếu tố nguy cơ trong nghiên
cứu này (Pogue J. M et al, 2011). Tương tự, nghiên cứu của DeRyke trên 30 bệnh
nhân cũng xác định liều dùng hàng ngày lớn hơn 0,4mg/kg so với liều khuyến cáo
là yếu tố nguy cơ gây độc thận và liều tích lũy không được xác định là yếu tố

40. 27
nguy cơ (Deryke C. A et al, 2010). Ngược lại, một số nghiên cứu lại không tìm
thấy mối liên quan giữa liều hàng ngày với độc tính thận, trong khi liều tích lũy
lại được xác định là liên quan có ý nghĩa với độc tính thận như nghiên cứu của
Hartzell và cộng sự hay nghiên cứu của Kwon và cộng sự (Hartzell J. D et al,
2009), (Kwon K. H et al, 2015). Nghiên cứu tiến cứu của Sorli trên 102 bệnh
nhân cũng không xác định được mối liên quan giữa liều dùng và độc tính thận
nhưng lại chỉ ra độc tính thận cao hơn trên nhóm bệnh nhân có nồng độ colistin
trước khi đưa liều tiếp theo (nồng độ đáy) cao hơn (Sorli L et al, 2013).
Ngoài các yếu tố về chế độ liều dùng của colistin, các yếu tố nguy cơ khác
thuộc về đặc điểm bệnh nhân và các thuốc dùng kèm cũng được báo cáo khác
nhau giữa các nghiên cứu. Các yếu tố nguy cơ thuộc về bệnh nhân được đề xuất
từ các nghiên cứu gồm có: tuổi cao, cân nặng, chức năng thận từ trước, sốc nhiễm
khuẩn, giảm thể tích máu, giảm albumin huyết thanh, tăng bilirubin huyết thanh,
tình trạng tụt huyết áp, mắc kèm các bệnh lý tăng huyết áp, đái tháo đường (Pike
M et al, 2014).
Bảng 1.4. Tóm tắt đặc điểm và kết quả của một số nghiên cứu độc tính thận
của colistin trên thế giới
Nghiên cứu
(năm)
Thiết kế nghiên
cứu & đặc điểm
mẫu
Định nghĩa độc
tính thận
Kết quả Yếu tố nguy cơ
Kallel và cs
(2006)
Nghiên cứu tiến
cứu trên 75 bệnh
nhân HSTC với
78 đợt điều trị.
Tăng SCr trên
150 µmol/l
và/hoặc BUN >
10 µmol/l ở BN
không có bệnh
thận từ trước.
07 bệnh nhân có
độc tính thận (9%).
Chức năng thận
trước khi bắt đầu
dùng thuốc.
Hartzell và
cs (2009)
Nghiên cứu hồi
cứu trên 66 bệnh
nhân dùng thuốc.
RIFLE
30/66 (45%) bệnh
nhân có độc tính
thận: R (43,3%), I
(33,3%), F (23,3%).
21% bệnh nhân
phải ngừng thuốc.
Nồng
độ creatinin vẫn
tăng sau 1 tháng
dùng thuốc.
Liều colistin tích
lũy và thời gian
điều trị trên 14
ngày.

41. 28
Kim và cs
(2009 )
Nghiên cứu bệnh
chứng trên 42
bệnh nhân với 47
đợt điều trị.
SCr >2mg/dl,
giảm tốc độ lọc
cầu thận (GFR)
≥ 50%, nước tiểu
dưới
500ml/ngày.
15 bệnh nhân có
độc tính (31,9%), 3
bệnh nhân phải lọc
máu. 9/15 bệnh
nhân hồi phục sau 2
tháng.
Giảm albumin
huyết thanh dưới
3,2g/dl, sử dụng
đồng thời thuốc
chống viêm không
steroids (NSAIDs),
viêm phổi và
đường
tiết niệu.
Montero và
cs (2009)
Hồi cứu trên 121
bệnh nhân nhiễm
trùng do
P.aeruginosa đa
kháng
SCr >2mg/dl
hoặc tăng ≥ 50%
so với ban đầu.
10/121 (8,3%) bệnh
nhân.
Bệnh thận mạn,
bệnh đái tháo
đường, dùng kèm
aminoglycosid.
Cheng và cs
(2010)
Hồi cứu trên 84
bệnh nhân, phần
lớn nhiễm
trùng do vi khuẩn
gram âm đa
kháng.
Giảm ≥ 50%
ClCr, tăng
creatinin > 50%
so với
ban đầu hoặc cần
phải can thiệp
lọc máu.
12/84 (14%) có độc
tính thận.
7 trường hợp hồi
phục.
Mắc kèm bệnh ung
thư và thờigian
nằm viện.
Doshi và cs
(2011)
Thuần tập hồi cứu
trên 49 bệnh nhân
HSTC
RIFLE
15/49 (31%) gặp
độc tính thận: R
(26,6%), I (46,6%),
F(13,4%),
L(6,7%), E(6,7%).
Bệnh thận mạn
tính, tăng huyết áp,
dùng kèm thuốc
cản quang.
Ko và cs
(2011)
Hồi cứu trên 119
bệnh nhân dùng
colistin liều
5mg/kg/ngày.
Tăng 150% SCr
so với ban đầu.
65/119 (54,6%) có
độc tính. 46/65
(70%) xuất hiện
dưới 7 ngày và
19/65 (30%) sau 7
ngày.
13/65 (20%) có hồi
phục.
Nhóm độc tính
thận có bilirubin
toàn phần cao hơn.
Sử dụng đồng thời
các thuốc độc thận
không phải là yếu
tố nguy cơ.
Pogue và cs
(2011)
Hồi cứu trên 126
bệnh nhân RIFLE
54/126 (43%) có
độc tính: R
(30,3%), I (39,4%),
F (30,3%).
Liều trên
5mg/kg/ngày, dùng
kèm rifampin hoặc
các thuốc độc thận
khác
Gauthier và
cs (2012)
Hồi cứu bệnh
chứng, trên 42
bệnh nhân có BMI
> 25kg/m2.
RIFLE
20/42 (48%) có độc
tính thận: R (15%),
I (5%), F(80%),
xuất hiện trung
bình ngày thứ 5.
BMI > 31,5kg/m2,
tuổi, bệnh đái tháo
đường, thời gian
nằm viện trước
dùng thuốc.

42. 29
Rocco và cs
(2013)
Hồi cứu, 147 BN
dùng colistin: 90
BN dùng đơn độc
và 57
BN dùng kết hợp
KS độc thận khác.
RIFLE
31/90 (34%) ở
nhóm dùng colistin
đơn độc và 26/57
(45%) ở nhóm
dùng colistin với
KS độc thận khác
Sốc nhiễm khuẩn,
điểm đánh giá mức
độ bệnh cấp tính
SAPS II ≥ 43.
Collins và cs
(2013)
Hồi cứu trên 174
bệnh nhân nặng.
RIFLE, hoặc cần
phải lọc máu
84/174 (48%) bệnh
nhân có độc tính: R
(44%), I(23,8%), F
(17,8%), L (13,1%)
Tuổi cao, sử dụng
đồng thời với
thuốc độc thận là
yếu tố nguy cơ.
Liều hàng ngày
không liên quan
đến độc tính.
Sorli và cs
(2013)
Quan sát tiến cứu
trên 102 bệnh
nhân
RIFLE
50/102 (49%) BN
có độc tính tại thời
điểm kết thúc điều
trị. R (26%), I
(46%), F (28%).
26/50 (52%) xuất
hiện độc tính vào
ngày thứ 7.
- Nồng độ đáy của
colistin ở trạng
thái ổn định.
- Điểm Charlson,
và sử dụng đồng
thời thuốc độc
thận.
Zaidi và cs
(2014)
Hồi cứu trên 125
bệnh nhân dùng
colistin liều thấp.
Tăng ≥ 50% SCr
hoặc tăng SCr
trên ≥ 0,3 mg/dl.
16/125 (12,8%) có
độc tính thận. 8
bệnh nhân phục hồi
độc tính trong vòng
1 tuần.
Sử dụng đồng thời
gentamicin,
vancomycin, thuốc
ức chế bơm proton,
furosemid,
NSAIDs, thuốc ức
chế men chuyển
đều không liên
quan đến độc tính
thận.
Balkan và
cs (2014 )
Hồi cứu đa trung
tâm, trên 167 bệnh
nhân.
RIFLE
77/167 (46%) có
độc tính thận: R
(21,7%), I (32,5%)
và F (45,8%).
Có 43 BN (58,1%)
hồi phục độc tính
thận trong vòng 6,5
ngày.
Dùng thuốc ức chế
men chuyển, trên
60 tuổi.
Tuon và cs
(2014)
Hồi cứu trên 36
bệnh nhân
AKIN
14/36 (38,9%) BN
có độc tính.
Liều dùng > 9MUI,
sử dụng
đồng thời
vancomycin.

43. 30
Dalfino và
cs (2015)
Nghiên cứu quan
sát thuần tập tiến
cứu trên 70 bệnh
nhân dùng chế độ
liều cao colistin
9MUI/ngày.
AKIN 31/70 (44%) BN có
độc tính thận.
Suy giảm chức
năng thận từ trƣớc
(GFR < 50
ml/phút/1,73m2)
và tuổi cao.
Lee và cs
(2015)
Thuần tập hồi cứu
trên 329 bệnh
nhân
Tăng SCr gấp
đôi so với ban
đầu
143/329 (43,5 %)
BN có độc tính thận
Trung vị thời gian
khởi phát là 6 (4-8)
ngày.
- Nhóm BN có
GFR <
60ml/phút/1,73m2:
liều dùng hàng
ngày là yếu tố
nguy cơ.
- Nhóm BN có
GFR ≥
60ml/phút/1.73m2
với các yếu tố:
tuổi, albumin huyết
thanh, hematocrit
và dùng đồng thời
kháng sinh
glycopeptid
Temocin và
cs (2015)
Hồi cứu trên 129
bệnh nhân RIFLE
62/129 (48,1%) BN
có độc tính: R
(53,2%), I (21,5%),
F (25,8%).
Tuổi cao và dùng
đồng thời
aminoglycosid.
Omrani và
cs (2015)
Nghiên cứu tiến
cứu trên 67 bệnh
nhân dùng chế độ
liều cao colistin 9
MUI/ngày.
RIFLE
51/67 (76,1%) có
độc tính thận: R
(37,3%), I (38,5%),
F (23,5%).
Giảm albumin
huyết thanh và
bệnh nhân phải hồi
sức tích cực
Kwon K.H
và cs (2015)
Thuần tập hồi cứu
trên 120 BN viêm
phổi do
A.baumanii
kháng
carbapenem.
RIFLE
61/120 (51%) bệnh
nhân có độc tính: R
(27,9), I (50,8%), F
(18,1%), L (1,6%),
E (1,6%).
Liều dùng hàng
ngày cao hơn,
điểm Charlson, sốc
nhiễm khuẩn là
yếu tố nguy cơ độc
lập.
Ceylan và cs
(2015)
Thuần tập hồi cứu
trên 112 dùng
colistin trên 3
ngày
RIFLE
66/112 (58,9%) có
độc tính thận: R (25
BN); I (17 BN) và
F (33 BN)
Tuổi cao, giảm
albumin huyết
thanh và tăng
bilirubin huyết
thanh.
1.5. Vài nét về Bệnh viện Thống Nhất
Bệnh viện Thống Nhất là một trong các bệnh viện lớn của Miền Nam. Với
nhiệm vụ chính là khám chữa bệnh cho cán bộ trung cao cấp của Đảng, Nhà
nước, lực lượng vũ trang, nhân dân các tỉnh phía Nam và khu vực lân cận. Đồng

44. 31
thời làm nhiệm vụ bảo vệ sức khỏe Trung ương. Bệnh viện Thống Nhất có quy
mô ban đầu là 400 giường, sau đó đã mở và phát triển hơn 1.000 giường, trở
thành một trung tâm lão khoa lớn nhất Việt Nam. Bệnh viện đã phát triển được
hầu hết các chuyên khoa nội và ngoại theo hướng chuyên sâu, có 30 phòng mố
thuộc các chuyên ngành sâu về phẫu thuật như: phẫu thuật Thần kinh sọ não,
phẫu thuật Tim mạch, phẫu thuật Tiêu hóa, phẫu thuật Gan mật, phẫu thuật Chấn
thương chỉnh hình, phẫu thuật Tiết niệu, phẫu thuật Nhi khoa, phẫu thuật cấp cứu
và phẫu thuật các bệnh nhân nhiễm khuẩn.
Tại bệnh viện, lượng bệnh nhân cấp cứu và bệnh nhân mỗ phiên thường
xuyên tương đối lớn, nhiều bệnh nhân có biểu hiện nhiễm khuẩn tại thời điểm
nhập viện cũng như trong quá trình điều trị tại bệnh viện, do đó ngoài yêu cầu can
thiệp về ngoại khoa và hồi sức, điều trị nhiễm khuẩn cũng đặc biệt được chú
trọng.
Hướng dẫn sử dung kháng sinh colistin tại bệnh viện Thống Nhất
Liều dùng
Tên kháng sinh Người lớn Trẻ em
Colistin 1 MIU; 2
MIU TB, TM,
TTM. (1 MIU
Colistin tương
đương 33.3mg
Colistin base)
- Liều nạp (MIU) = Cđích * 2 *
TLCT / 33.3 (không vượt quá 9
MIU), TTM 1 lần trong 60 phút.
- Liều duy trì (MIU) = [Cđích * 1,5
* Clcr + 30] / 33.3 (không vượt quá
12 MIU/ngày), chia 2-3 lần, TTM
trong 30 phút (sau liều nạp 8-12
giờ)
- Khí dung: 1-2 MIU mỗi 8-12 giờ
(dùng trước mỗi liều TTM)
- Tiêm nội tủy: 125.000 IU/ngày
Ghi chú:
- MIC ≤ 0.38 mg/L → chọn Cđích
= 1 mg/L
- MIC > 0.38 mg/L → chọn Cđích
= 2 mg/L
- Trẻ em < 40kg:
75.000 - 150.000
IU/kg/ngày, chia 3
lần.
- Khí dung: 0,5 - 1
MIU mỗi 12h. (Trẻ
em cân nặng trên
40kg dùng liều
người lớn).
Chỉ định: Colistin chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện
nặng do vi khuẩn gram âm nhạy cảm với thuốc và đã đề kháng lại các kháng sinh
khác.