Man_Ebook

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
– – –– – –
VÕ VĂN CƯỜNG
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLIN
VỚI CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở BỆNH NHÂN UNG
THƯ TUYẾN VÚ TẠI
BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2020-2021
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CẦN THƠ, 2021

2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
– – –– – –
VÕ VĂN CƯỜNG
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLIN
VỚI CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở BỆNH NHÂN UNG
THƯ TUYẾN VÚ TẠI
BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2020 - 2021
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số: 8720205
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS.BS BÙI ĐẶNG MINH TRÍ
CẦN THƠ, 2021

3. i
CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG
Luận văn này, với đề tựa là “Nghiên cứu ảnh hưởng của anthracyclin với
chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư tuyến vú tại bệnh viện Thống Nhất”, do
học viên Võ Văn Cường thực hiện theo sự hướng dẫn của TS. Bùi Đặng Minh Trí.
Luận văn đã được báo cáo và được Hội đồng chấm luận văn thông qua ngày
tháng năm 2021
Ủy viên
(Ký tên)
---------
Phản biện 1
(Ký tên)
---------
Người hướng dẫn khoa học
(Ký tên)
TS. Bùi Đặng Minh Trí
Ủy viên - Thư ký
(Ký tên)
----------
Phản biện 2
(Ký tên)
----------
Chủ tịch Hội đồng
(Ký tên)
----------

4. ii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược lâm sàng,
Phòng đào tạo Sau đại học Trường Đại học Tây Đô và Ban Giám đốc, Bệnh viện
Thống Nhất đã cho phép, tạo điều kiện thuận lợi nhất để tôi được học tập và hoàn
thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Bùi Đặng Minh Trí, Giảng viên,
trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ
bảo, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình
thực hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn sự giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo
Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Tây Đô đã chia sẻ, giải đáp các vướng
mắc của tôi trong quá trình làm luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Khoa ung bướu, Bệnh viện Thống
Nhất đã cho phép, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận văn. Tôi xin cảm ơn, bạn
bè đồng nghiệp tại đơn vị đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn
tốt nghiệp này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè đã động viên, chia
sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập tại Trường Đại học Tây Đô.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Cần Thơ, ngày tháng năm 2021
Học viên
Võ Văn Cường

5. iii
TÓM TẮT
Mục tiêu: “Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư
tuyến vú được điều trị bằng Anthracyclin tại bệnh viện Thống Nhất”.
Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu mô tả tiến cứu trên 43 bệnh nhân
(BN) ung thư tuyến vú được điều trị với Anthracyclin với 4 đến 6 chu kỳ theo xác
định của bác sĩ điều trị ung thư tại bệnh viện Thống Nhất.
Kết quả: Độ tuổi trung bình: 49,2 ± 3,2. Nhóm tuổi chiếm tỷ lệ lớn nhất
trong đối tượng nghiên cứu là nhóm 50-60 tuổi (48,84%). Tỷ lệ bệnh nhân tự
khám thấy khối u chiếm tỷ lệ cao nhất với 79,07%. Có 9,30% bệnh nhân có triệu
chứng đau, 11,63% bệnh nhân có chảy dịch núm vú. Vị trí khối u tại một phần tư
trên ngoài chiếm tỷ lệ lớn nhất với 55,81%. Kích thước trung bình các khối u là
2,56 ± 1.2 (cm). Dạng tổn thương chủ yếu phát hiện trên siêu âm là khu trú với
trên 80% với đặc điểm ranh giới không rõ (81,40%) và có tính xâm lấn chiếm
phần lớn (76,74%). Thể mô bệnh học chiếm tỷ lệ cao nhất là thể ống xâm nhập
(79,07%), thể tủy và thể nhầy chiếm tỷ lệ thấp nhất với 2,33% và 0%. Độ mô học
chiếm tỷ lệ cao nhất trong số các đối tượng nghiên cứu là độ 2 với 50,18%. Giai
đoạn III chiếm tỷ lệ cao nhất với 46,51%.
Kết luận: Nhóm tuổi thường gặp UTV nhất là 50-60 tuổi, triệu chứng chủ
yếu là tự khám thấy có khối u vú, khối u vú chủ yếu nằm vị trí ¼ trên ngoài. Trên
siêu âm, tổn thương phần lớn là dạng khu trú, ranh giới không rõ, có tính chất xâm
lấn. UTV chủ yếu là thể ung thư biểu mô tuyến ống xâm nhập, độ mô học 2.
Từ khóa: ung thư vú, anthracyclin, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.

6. iv
ABSTRACT
CLINICAL AND SUBCLINICAL CHARACTERISTICS ON BREAST
CANCER PATIENTS TREATED WITH ANTHRACYCLIN
Objective: Describing the clinical and subclinical characteristics on breast
cancer patients treated with Anthracyclin at Thong Nhat hospital.
Subjects and methods: a prospective descriptive study on 43 patients with
breast cancer was treated with Anthracyclin with 4 to 6 cycles as determined by
clinical doctor at Thong Nhat hospital.
Results: Average age: 49.2 ± 3.2 years old. The age group accounted for
the largest proportion in the study object was the 50-60 age group (48.84%). The
percentage of patients who self-examined the tumor was the highest with 79.07%.
There were 9.30% of patients with pain symptoms, 11.63% of patients with nipple
discharge. Tumor position in the upper-external quadrant accounted for the largest
percentage with 55.81%. The average size of tumors was 2.56 ± 1.2 (cm). The
main form of lesions detected on ultrasound was the local lesion with over 80%
with an unknown boundary feature (81.40%) and predominantly invasive
(76.74%). The histopathological type accounted for the highest percentage was
the invasive tubular carcinoma (79.07%), the medullary carcinoma and mucinous
carcinoma body accounted for the lowest rate with 2.33% and 0%, respectively.
The histological degree accounted for the highest percentage among the research
subjects was degree 2 with 50.18%. Stage III accounted for the highest rate with
46.51%.
Conclusion: The most common age group for breast cancer was 50-60
years old, the main symptom was self-examination with breast tumors, breast
cancer were mainly local tumor at the upper-external position. On ultrasound, the
lesions were the local, unknown boundary, and invasive lesions. Breast cancer
was mainly invasive ductal carcinoma, histologic degree 2.
Keywords: breast cancer, anthracyclin, clinical and subclinical features

7. v
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn hoàn toàn trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu nào.
Cần Thơ, ngày tháng năm 2021
Học viên
Võ Văn Cường

8. vi
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN........................................................................................................... ii
TÓM TẮT................................................................................................................ iii
ABSTRACT..............................................................................................................iv
LỜI CAM ĐOAN ......................................................................................................v
MỤC LỤC.................................................................................................................vi
DANH MỤC BẢNG.................................................................................................ix
DANH MỤC BIỂU ĐỒ.............................................................................................x
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ...............................................................................xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN.......................................................................................3
1.1. DỊCH TỄ UNG THƯ TUYẾN VÚ TRÊN THẾ GIỚI, TẠI VIỆT NAM ......3
1.1.1. Tỉ suất mắc ung thư vú trên thế giới...............................................................3
1.1.2. Tỉ suất mắc ung thư vú tại Việt Nam..............................................................4
1.1.3. Yếu tố nguy cơ ung thư tuyến vú ...................................................................6
1.2. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ ....................................9
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ung thư vú (Thavendiranathan P, 2016), [45]: ...........9
1.2.2. Cận lâm sàng.................................................................................................10
1.2.3. Chẩn đoán ung thư tuyến vú.........................................................................12
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN VÚ..............................................................15
1.3.1. Nguyên tắc điều trị........................................................................................15
1.3.2. Các phương pháp điều trị [5]........................................................................16
1.4. ANTHRACYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ VÀ CÁC TÁC
ĐỘNG VỚI CƠ THỂ, ẢNH HƯỞNG VỚI CHỨC NĂNG THẤT TRÁI ...............18
1.4.1 Giới thiệu sơ lược về nhóm anthracyclin.......................................................18
1.4.2. Cơ chế tác dụng, liều lượng của doxurubicin và epirubicin.........................20
1.5. ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLIN VỚI CHỨC NĂNG
THẤT TRÁI...............................................................................................................32
1.5.1. Các kỹ thuật chẩn đoán chức năng thất trái..................................................32

9. vii
1.5.2. Đánh giá ảnh hưởng của anthracyclin lên chức năng thất trái trên siêu âm.34
CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................................................36
2.1. ĐỐI TƯỢNG VÀ THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ................36
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................36
2.1.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ................................................................36
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: ................................................................36
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................36
2.3. NỘI DUNG VÀ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU.................................................37
2.3.1. Mục tiêu 1: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư
tuyến vú được điều trị bằng anthracyclin ...............................................................37
2.3.2. Mục tiêu 2: khảo sát ảnh hưởng của anthracyclin với chức năng thất trái ở
bệnh nhân ung thư tuyến vú....................................................................................38
2.4. PHƯƠNG PHÁP THU THẬP, ĐÁNH GIÁ THÔNG TIN ..........................39
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU...........................................................................................45
2.6. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU...........................................................................45
2.7. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU .................................................................................45
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ............................................................................................46
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ
TUYẾN VÚ ĐIỀU TRỊ ANTHRACYCLIN .........................................................46
3.2. ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLIN ĐỐI VỚI CHỨC
NĂNG THẤT TRÁI ..................................................................................................52
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN........................................................................................57
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ
VÚ ĐIỀU TRỊ VỚI ANTHRACYCLIN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT..........57
4.2. ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLIN LÊN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI
65
KẾT LUẬN...............................................................................................................76
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư vú điều trị với
Anthracyclin tại bệnh viện Thống Nhất.....................................................................76
2. Đánh giá ảnh hưởng của Anthracyclin lên chức năng thất trái. .......................76

10. viii
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................78
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................79
PHỤ LỤC 1................................................................................................................xi

11. ix
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1. Tỉ suất mới mắc ung thư vú ở nữ giới tại Việt Nam 2000-2010....................6
Bảng 1. 2. Tỉ suất mới mắc ung thư vú ở nữ tại một số tỉnh thành.................................6
Bảng 2. 1. Phân độ mô học theo Blom-Richardson .....................................................40
Bảng 2. 2. Nhóm giai đoạn ung thư vú .........................................................................40
Bảng 2. 3. Phân suất tổng máu ......................................................................................43
Bảng 2. 4. Đánh giá rối loạn chức năng tâm trương .....................................................45
Bảng 3. 1. Đặc điểm vể tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu....................................46
Bảng 3. 2. Tình trạng các yếu tố nguy cơ tim mạch......................................................47
Bảng 3. 3. Triệu chứng cơ năng ....................................................................................48
Bảng 3. 4. Triệu chứng thực thể ....................................................................................48
Bảng 3. 5. Đặc điểm tổn thương trên siêu âm ...............................................................49
Bảng 3. 6. Đặc điểm độ mô học ....................................................................................50
Bảng 3. 7. Thể mô bệnh học..........................................................................................51
Bảng 3. 8. Đặc điểm về thụ thể nội tiết .........................................................................51
Bảng 3. 9. Đặc điểm giai đoạn TNM.............................................................................51
Bảng 3. 10. Các thay đổi trên lâm sàng.........................................................................52
Bảng 3. 11. Thay đổi chức năng tâm thu.......................................................................52
Bảng 3. 12. Suy chức năng thất trái dưới lâm sàng.......................................................53
Bảng 3. 13. Thay đổi chức năng tâm trương.................................................................53
Bảng 3. 14. Rối loạn chức năng tâm trương trước và sau điều trị.................................54
Bảng 3. 15. Mối liên quan giữa suy giảm chức năng tâm thu dưới lâm sàng và mức độ
giảm chức năng tâm trương...........................................................................................54
Bảng 3. 16. Mối liên quan rối loạn chức năng tâm thu sau điều trị với tuổi.................55
Bảng 3. 17. Mối liên quan rối loạn chức năng tâm thu sau điều trị với một số yếu tố
nguy cơ tim mạch ..........................................................................................................55
Bảng 3. 18. Mối liên quan rối loạn chức năng tâm thu sau điều trị với loại thuốc
Anthracycline điều trị....................................................................................................55
Bảng 3. 19. Mối liên quan rối loạn chức năng tâm thu sau điều trị với giai đoạn bệnh56

12. x
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi............................................................46
Biểu đồ 3. 2. Tiền sử gia đình mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng.....................47
Biểu đồ 3. 3. Phân bố bệnh nhân theo loại thuốc sử dụng...............................................49
Biểu đồ 3. 4. Chẩn đoán bằng tế bào học ........................................................................50
Biểu đồ 3. 5. Xuất hiện độc tính trên tim sau điều trị......................................................53

13. xi
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ
1 UTV Ung thư vú
2 GĐ Giai đoạn
3 FNA Chọc hút bằng kim nhỏ
4 BN Bệnh nhân
5 GPB Giải phẫu bệnh
6 WHO World Health Oraganisation
7 AJCC
American Joint Committee on Cancer: Ủy ban Liên hiệp
Hoa Kỳ về phân giai đoạn ung thư
8 CLVT Cắt lớp vi tính
9 IORT Intraoperative Radiation Therapy
10 TDI Tissue Doppler image
11 SAT Siêu âm tim
12 CNTTr Chức năng tâm trương
13 CNTT Chức năng tâm thu
14 GLS Global longitudinal strain
15 LV Left ventricle

14. 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Mỗi năm nước ta có khoảng
hơn 15.230 phụ nữ mới mắc và hơn 6.100 người tử vong do UTV. Ung thư vú
nam chiếm khoảng 1% các trường hợp UTV. Đa số UTV xuất phát từ các tế bào
biểu mô của vú. Người ta tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen BRCA1 và
BRCA2 với UTV, ung thư buồng trứng và một số ung thư khác. Một số yếu tố
khác bao gồm: tiền sử gia đình, có kinh lần đầu sớm, mãn kinh muộn, phụ nữ độc
thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lòng muộn. Béo phì, chế
độ ăn giàu chất béo, sử dụng rượu cũng góp phần tăng nguy cơ bị bệnh. Viêm vú
trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính cũng là các yếu tố tăng nguy cơ mắc
UTV. Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng tăng. Tuy nhiên, bệnh cũng có thể
xuất hiện ở những người rất trẻ (Đỗ Thị Kim Anh, 2008).
Về tiên lượng, tỷ lệ sống 5 năm của bệnh nhân UTV ngày càng được cải
thiện. Thống kê tại Hoa kỳ năm 2001-2002: giai đoạn 0: 100%; giai đoạn I: 88%;
giai đoạn II: 74-81%; giai đoạn III: 41-67%; giai đoạn IV: 15%. Đến năm 2012,
tỷ lệ này là: giai đoạn 0 và I: 100%; giai đoạn II: 93%; giai đoạn III: 72%; giai
đoạn IV: 22%. Những cải thiện này đến từ sự tiến bộ của các phương pháp điều
trị (Đỗ Thị Kim Anh, 2008).
Trong các phương pháp điều trị ung thư vú, giá trị của hóa trị bổ trợ để
giảm nguy cơ tái phát đã được khẳng định từ lâu. Các nghiên cứu chứng minh
phác đồ bổ trợ có chứa anthracyclin cải thiện hơn tỷ lệ sống không bệnh (DFS) và
khả năng sống sót tổng thể (OS) so với các phác đồ hóa trị liệu khác đã dẫn đến
việc sử dụng chúng như một hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn trong ung thư vú giai đoạn
đầu (Bùi Diệu, 2014). Tuy nhiên, do độc tính của anthracyclin đã được nhiều
nghiên cứu chỉ ra. Nghiên cứu của Hua Zhong (2019) cho thấy: Phân suất tống
máu trên siêu âm 2D, 3D đã giảm đáng kể ở bệnh nhân được điều trị liệu pháp với
anthracyclin so với nhóm không điều trị với anthracyclin (58,6 ± 4,8% so với 61,3
± 5,8%, p = 0,028; 57,7 ± 4,1% so với 61,5 ± 4,5%, p = 0,001) và so với nhóm

15. 2
chứng khỏe mạnh các giá trị phân suất tống máu này cũng giảm có ý nghĩa thống
kê (p <0,01) (Gulati G., 2016). José M Serrano (2015) trong một nghiên cứu tiến
cứu ghi nhận 49 bệnh nhân (57,6%) phát triển suy chức năng tâm trương. Suy
chức năng tâm trương không hồi phục ở 36 (73%) nhưng có thể đảo ngược ở 13
bệnh nhân còn lại (27%). Bốn bệnh nhân bị nhiễm độc tim (ba bệnh nhân rối loạn
chức năng tâm thu thất trái và một bệnh nhân đột tử do tim) (Seicean S SA, 2013).
Các nhà nghiên cứu Singal PK, Swain SM, Qin A trong các nghiên cứu khác nhau
đã kết luận rằng: Anthracyclin có thể làm hỏng cơ tim và gây ra nhiều tác động
lên tim bao gồm bệnh cơ tim giãn, nhịp tim nhanh trên thất, viêm cơ tim, thay đổi
điện tâm đồ và đột tử. Các yếu tố nguy cơ gây độc tim do anthracyclin bao gồm
tuổi (> 65 tuổi), liều cao anthracyclin, từng được xạ trị trung thất, tiền sử bệnh tim
mạch và các yếu tố nguy cơ tim khác (Qin A, 2015), (Singal PK, 1998). Tại Việt
Nam, hiện còn hạn chế các đánh giá về tác động của anthracyclin đối với chức
năng thất trái. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu ảnh hưởng
của anthracyclin với chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư tuyến vú tại
bệnh viện Thống Nhất”
Với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến vú
được điều trị bằng anthracyclin.
2. Khảo sát ảnh hưởng của anthracyclin với chức năng thất trái ở bệnh nhân
ung thư tuyến vú.

16. 3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ UNG THƯ TUYẾN VÚ TRÊN THẾ GIỚI, TẠI VIỆT NAM
1.1.1. Tỉ suất mắc ung thư vú trên thế giới
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới, khoảng một nửa triệu ca tử
vong do UTV gây ra hàng năm là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn, tác động
tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của hàng triệu bệnh nhân và gia đình của họ
trên toàn thế giới, kinh tế gánh nặng, hệ thống chăm sóc sức khỏe và toàn xã hội.
Trên toàn cầu, tỷ lệ mắc UTV cao nhất xuất hiện ở các khu vực có thu nhập cao:
Bắc Mỹ, Bắc và Tây Âu, Úc và New Zealand. Theo truyền thống, tỷ lệ mắc bệnh
thấp hơn ở các khu vực châu Á đang thay đổi đáng kể thành tỷ lệ UTV tăng liên
tục cho cả phụ nữ trẻ và lớn tuổi (Fredholm H, 2009).
Tỷ lệ mắc BC gia tăng nhanh chóng là một thách thức xã hội mới do một
loạt các yếu tố nguy cơ bên trong và bên ngoài dường như đã được chấp nhận tốt
như một thuộc tính của đầu thế kỷ XXI. Chúng bao gồm các điều kiện kinh tế xã
hội bị thay đổi như phơi nhiễm nghề nghiệp, làm việc luân phiên, các yếu tố môi
trường cụ thể (tăng ô nhiễm và độc hại môi trường, thay đổi thói quen ăn uống,
chất lượng và thành phần bữa ăn)…
Tỉ suất mới mắc chuẩn hoá theo tuổi của ung thư vú trên phạm vi toàn
thế giới là 46,3/100.000 dân và tỉ suất hiện mắc/5 năm là 181,8/100.000 dân.
Tuy nhiên, có sự khác biệt lớn về tỉ suất này giữa các vùng địa dư trên thế
giới. Ở châu Úc, tỉ suất mới mắc ung thư vú cao nhất ở (86,7/100.000 dân), tiếp
theo là Nam Mỹ và châu Âu (84,8/100.000 dân và 74,4/100.000 dân) và thấp nhất
là ở châu Phi và châu Á (37,9/100.000 dân và 34,4/100.000 dân). Trong khi đó, tỉ
suất mắc mới chuẩn tại Châu Á theo tuổi là thấp nhất nhưng số ca mắc mới cao
nhất (911.014 ca); châu Phi có số ca mắc mới cao thứ tư (168.690 ca) (Harris L,
2007).

17. 4
Trong các nước Châu Á, Singapore là nước có tỉ suất mắc cao hàng đầu
(64,0/100.000 dân), sau đó là Hàn Quốc (59,8/100.000 dân), Nhật Bản
(57,6/100.000 dân). Campuchia, Việt Nam và Lào là 3 nước có tỉ suất mắc ung
thư vú thấp nhất, với tỉ suất mắc mới theo thứ tự là 21,7/100.000, 26,4/100.000
và 32,7/100.000 (Harris L, 2007).
Hiện nay, số lượng bệnh nhân sống 5 năm của bệnh nhân UTV ngày càng
được cải thiện. Trong một thống kê tại Hoa kỳ năm 2001-2002, tỷ lệ bệnh nhân
UTV sống 5 năm: giai đoạn 0: 100%; giai đoạn I: 88%; giai đoạn II: 74-81%; giai
đoạn III: 41-67%; giai đoạn IV: 15%. Đến năm 2012, tỷ lệ này là: giai đoạn 0 và
I: 100%; giai đoạn II: 93%; giai đoạn III: 72%; giai đoạn IV: 22% (Đỗ Thị Kim
Anh, 2008).
1.1.2. Tỉ suất mắc ung thư vú tại Việt Nam
Số liệu ghi nhận ung tại Việt Nam từ năm 2000 cho thấy ung thư vú
đều đứng hàng thứ nhất trong số các bệnh ung thư ở nữ. Xu hướng của ung
thư vú gia tăng theo thời gian từ 2000-2010. Theo báo cáo của GLOBOCAN 2018,
tại Việt Nam, ung thư vú vẫn đứng đầu các bệnh ung thư ở nữ giới với 15.222 ca
mới mắc, với tỉ suất mắc chuẩn hóa theo tuổi là 26,4/100.000 dân. Tuy nhiên đây
là số liệu chưa đầy đủ, chưa phản ánh hết tỉ suất mắc mới ung thư vú tại Việt Nam
(Bộ Y Tế,2020).
Tỉ suất mới mắc ung thư vú chuẩn hoá trong giai đoạn từ 2004-2013,
cao nhất ở Thành phố Hà Nội (32,6/100.000 dân). Tiếp theo là tỉ suất mới
mắc ung thư vú chuẩn hoá tại Hồ Chí Minh và Thành phố Cần Thơ
(22,4/100.000 và 24,3/100.000 dân). Thái Nguyên là tỉnh có tỷ lệ này thấp nhất
(10,3/100.000 dân) trong số các tỉnh thành được ghi nhận. Do những hạn chế về
hệ thống báo cáo thống kê y tế, những số liệu từ những báo cáo trên chỉ là ước
lượng. Vẫn còn có trường hợp ung thư vú không đi khám chữa bệnh và ở nhà cho
đến khi tử vong do không tiếp cận được với cơ sở y tế, đặc biệt là ở các vùng sâu
vùng xa. Có thể có những trường hợp ung thư vú đi khám và điều trị ở tỉnh thành
khác hoặc ở nước ngoài chưa được ghi nhận tại địa phương.

18. 5

19. 6
Bảng 1. 1. Tỉ suất mới mắc ung thư vú ở nữ giới tại Việt Nam 2000-2010
Ung thư vú Năm 2000 Năm 2010 Năm 2018
Số ca mắc 5.538 12.533 15.229
Tỉ suất mắc chuẩn
theo tuổi
17,4 29,9 26,4
Xếp hạng 1 1 1
(Nguồn: Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giai đoạn
2011-2014 thuộc Chương trình Mục tiêu Quốc gia về Y tế (Bộ y tế, 2020))
Một số nghiên cứu tại một số tỉnh/thành phố, sử dụng phương pháp ghi
nhận ung thư vú cũng cung cấp thêm các thông tin về tỉ suất mắc ung thư vú ở
bảng dưới đây.
Bảng 1. 2. Tỉ suất mới mắc ung thư vú ở nữ tại một số tỉnh thành
Tỉnh/thành phố ASR/100.000 dân (nữ giới)
Thành phố Hồ Chí Minh 22,4
Thành phố Hà Nội 32,6
Hải Phòng 20,3
Thái Nguyên 10,3
Cần Thơ 24,3
(Nguồn: Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giai đoạn
2011-2013 thuộc Chương trình Mục tiêu Quốc gia về Y tế (Bộ y tế, 2020))
1.1.3. Yếu tố nguy cơ ung thư tuyến vú
Khoảng thời gian từ khi hành kinh đến khi mang thai đủ tháng đầu tiên dễ
sinh ung thư vú nhất.
Khung thời gian giữa kỳ kinh nguyệt đầu tiên đến khi mang thai đủ tháng
đầu tiên là thời điểm dễ sinh ung thư vú nhất (Fredholm H, 2009). Dậy thì sớm và
tuổi khi mang thai đủ tháng đầu tiên muộn dẫn đến căng thẳng nội tiết tố tăng cao,
dẫn đến tăng số lượng các vị trí tiền tổn thương trong mô vú. Trong tình trạng cụ
thể này, lối sống đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa hoặc ngược
lại, tạo điều kiện hình thành các tổn thương tiền ác tính trong mô vú, tùy thuộc

20. 7
vào sự cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và phá hủy như uống rượu, chế độ ăn uống
không phù hợp thói quen, chất lượng bữa ăn thấp và thiếu ngủ (Fredholm H,
2009).
Mang thai đủ tháng đầu tiên muộn là một yếu tố nguy cơ chính đối với các
khối u ác tính ở vú
Nghề nghiệp thay đổi và gia tăng đối với phụ nữ dường như là một thành
phần kinh tế xã hội điển hình của đầu thế kỷ XXI được công nhận là một trong
những yếu tố nguy cơ của ung thư vú. Phát triển sự nghiệp và cạnh tranh nghề
nghiệp cực kỳ cao đòi hỏi thời gian học tập, nỗ lực trong công việc kéo dài. Hậu
quả trực tiếp của điều đó là tuổi kết hôn, tuổi mang thai đủ tháng đầu tiên muộn
(trên 30–40 tuổi) đang trở nên chuẩn mực ở nhóm phụ nữ và tỷ lệ mắc ung thư vú
gia tăng đáng kể do thời gian kéo dài đủ cho sự tích tụ của các tổn thương tiền
ung thư (Fredholm H, 2009).
Rủi ro tích lũy do mãn kinh sớm, mãn kinh muộn và ít con
Thay đổi thói quen ăn uống và các điều kiện kinh tế xã hội và môi trường
thường thấy trong đầu thế kỷ XXI hoàn toàn dẫn đến các tác động tổng hợp dẫn
đến mãn kinh sớm (dưới 10 tuổi), mãn kinh muộn (trên 50 tuổi) và ít con. Do đó,
tổng số chu kỳ kinh nguyệt và rụng trứng mà một phụ nữ trung bình trải qua trong
suốt cuộc đời của mình hiện nay cao hơn vài lần so với trước đây. Điều này làm
tăng đáng kể sự tiếp xúc với căng thẳng nội tiết tố, mà các mô vú đặc biệt nhạy
cảm với các tổn thương tiền ung thư tích tụ nhiều trong thời gian cực kỳ kéo dài
của việc tiếp xúc với căng thẳng nội tiết tố.
Tiền sử gia đình
Xu hướng chung của ung thư bao gồm hai thành phần chính: một bên là
thành phần di truyền (di truyền) và bên kia là tác động tích lũy của các yếu tố
nguy cơ không di truyền (môi trường, lối sống, thói quen ăn uống, v.v.). Do đó,
tiền sử gia đình cung cấp thông tin quan trọng có thể chỉ ra khuynh hướng bẩm
sinh đối với ung thư cần được xem xét cẩn thận để sàng lọc sớm, chiến lược giảm
nguy cơ và phương pháp điều trị hiệu quả nhất. Tiền sử ung thư (bất kỳ loại nào)

21. 8
trong gia đình có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú cho các thế hệ tiếp theo
(Fredholm H, 2009). Hơn nữa, những người mang đột biến dòng mầm ở BRCA1
/ 2 có khuynh hướng mắc cả hai loại ung thư vú và ung thư buồng trứng: trong
trường hợp của những nhóm bệnh nhân này, nhu cầu cấp thiết về chẩn đoán dự
đoán là chính đáng để có các biện pháp phòng ngừa và điều trị nhắm mục tiêu
hiệu quả hơn (Fredholm H, 2009).
Tiền sử ung thư vú trong gia đình
Chỉ một phần nhỏ trong tổng số bệnh nhân có tiền sử UTV trong gia đình,
cụ thể là 5 đến 10% UTV bị bệnh trong hơn một thế hệ. Nguyên nhân của UTV
di truyền là thành phần di truyền có các đột biến di truyền phổ biến nhất được báo
cáo cho các gen BRCA1 và / hoặc BRCA2. Mặc dù trong một số gia đình có
khuynh hướng BC với đột biến BRCA1 / 2, nguy cơ suốt đời có thể lên tới 80%
và hơn thế, rủi ro trung bình nằm trong khoảng từ 45 đến 65%. Dữ liệu thống kê
này nhấn mạnh rằng một mình thành phần di truyền không đủ quyết định cho sự
phát triển BC: yếu tố quan trọng là sự tác động qua lại được quản lý riêng giữa
các yếu tố nguy cơ di truyền và không di truyền (môi trường, lối sống, thói quen
ăn uống, v.v.) (Fredholm H, 2009).
Các yếu tố căng thẳng bên trong và bên ngoài
Có bằng chứng tích lũy rằng khoảng 90% trường hợp ung thư có thể liên
quan đến việc tiếp xúc với môi trường (Fredholm H, 2009). Môi trường và lối
sống và hành vi là cầu nối với nhau gây ra các yếu tố căng thẳng bên trong và bên
ngoài, có thể kể đến như: Ô nhiễm không khí, nhiễm chất độc hại trong môi trường
(kim loại nặng và tác nhân gây độc gen, v.v.); Ô nhiễm nước uống và thực phẩm
; Tiếp xúc với bức xạ ion hóa, Khói thuốc lá (cả chủ động và thụ động); Yếu tố
căng thẳng tâm lý xã hội (trải nghiệm căng thẳng giữa các cá nhân); Các yếu tố
nguy cơ dinh dưỡng (uống quá nhiều rượu, v.v.), Nhiễm virus (ví dụ do tác động
gây đột biến) …

22. 9
1.2. TRIỆU CHỨNG VÀ CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ung thư vú (Thavendiranathan P, 2016),
(Mavaddat N, 2013):
Ung thư vú là một bệnh lý có quá trình hình thành bệnh kéo dài, do đó có
một khoảng thời gian mặc dù khối u đã hình thành nhưng có thể vẫn không có
triệu chứng. Vai trò của tự khám vú thường xuyên, để biết được trạng thái bình
thường của vú và kịp thời phát hiện những thay đổi tại vú khi nó mới xuất hiện là
rất quan trọng. Các triệu chứng, dấu hiệu thường gặp ở bệnh nhân ung thư vú, bao
gồm:
- Đau: Đau có thể không liên quan đến kỳ kinh, hoặc đau ở một bên vú,
hoặc đau kéo dài. Triệu chứng này thường gặp ở GĐ muộn và không thường
xuyên.
- Khối u: Các khối này có thể cố định hoặc di động, kích thước khác nhau
và ranh giới có thể khó xác định có thể đau hoặc không đau; hầu hết u sờ thấy có
một khối có đường kính > 1 cm, vị trí thường gặp là 1/4 trên ngoài tuyến vú chiếm
khoảng 44%.
- Chảy dịch đầu vú: Đầu vú tư nhiên chảy dịch hoặc chảy máu, có thể kèm
theo đau hoặc không, đặc biệt là khi các bất thường này chỉ xuất hiện ở một bên
vú. Đây là triệu chứng ít gặp, chiếm khoảng 3-5%.
- Biến đổi da của tuyến vú và núm vú: Các thay đổi này có thể là da vú dày
lên và trở lên sần sùi, có thể mảng da bị nhiễm cứng, co kéo, sùi loét, dễ chảy
máu, phù nề tổ chức lymphô của da hoặc da vú trở lên căng mọng, kèm theo đỏ
và có thể đau, hoặc núm vú bị kéo lệch, tụt vào trong và loét đầu vú. Đầu vú có
thể dày lên và mất các hạt đỏ bình thường.
- Di căn hạch khu vực: giai đoạn đầu, hạch nách thường nhỏ, mềm, khó
phát hiện trên lâm sàng. Giai đoạn muộn, hạch mật độ chắc, cứng và thường ít
hoặc không di động do các hạch vỡ vỏ dính với nhau và dính với mô xung quanh.

23. 10
- Giai đoạn muộn: thường xuất hiện các triệu chứng liên quan đến các cơ
quan di căn như xương, gan, phổi và não gây đau xương, gãy xương bệnh lý, ho,
khó thở, tràn dịch màng phổi, gan lớn, nhức đầu, yếu liệt khu trú và liệt tứ chi.
1.2.2. Cận lâm sàng
Siêu âm tuyến vú
Siêu âm tuyến vú không được sử dụng thường xuyên trong tầm soát ung
thư vú vì không phát hiện được dấu hiệu sớm nhất của ung thư vú như các nốt vi
vôi hóa và siêu âm phụ thuộc vào chủ quan của người đọc (Lê Đình Roanh, 2001),
(Võ Hồ Quỳnh Như, 2009). Tuy nhiên, siêu âm có khả năng mô tả các đặc tính
tổn thương đã phát hiện trên nhũ ảnh hoặc tổn thương sờ thấy trên lâm sàng. Siêu
âm xác định được khối u là đặc hay nang, vách nang dày hay mỏng, có chồi sùi
trên vách nang hay không, có vách ngăn hay không.
X quang tuyến vú (nhũ ảnh)
Các NC đã chứng minh rằng chụp X quang tuyến vú làm giảm từ 15% đến
26% tỉ lệ tử vong do ung thư vú. Hình ảnh nghĩ đến ác tính thường là tổn thương
dạng nốt, tăng đậm độ, dạng hình sao, vi vôi hóa, hoặc thay đổi cấu trúc tuyến vú
(Negishi K, 2013). Xét nghiệm X quang tuyến vú là phương tiện để tầm soát và
chẩn đoán ung thư vú và có thể phát hiện 80%-90% ung thư vú không triệu chứng
(Võ Hồ Quỳnh Như, 2009).
Tế bào học
Chọc hút kim nhỏ tuyến vú: Đây là xét nghiệm để đánh giá hình thái tế bào
tuyến vú. xét nghiệm này có thể thực hiện dưới sự hướng dẫn của siêu âm và có
giá trị phát hiện sớm ung thư vú, xác định tái bệnh tại khối u nguyên phát và/hoặc
tại hạch nách, hạch thượng đòn (Nagueh SF, 2016). Ưu điểm của xét nghiệm này
so với sinh thiết lõi bao gồm: chi phí rẻ hơn, kết quả nhanh hơn và rất ít biến
chứng, có thể thực hiện ở nhiều trung tâm y tế khác nhau với độ nhạy, độ đặc hiệu
chẩn đoán lần lượt là 71%, 100% và 93% (Nagueh SF, 2016).
Mô bệnh học

24. 11
Mô bệnh học là giữ vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán xác định ung thư
vú, giúp điều trị và tiên lượng. Trong các phương pháp lấy mẫu mô xét nghiệm
mô bệnh học như sinh thiết lõi, sinh thiết mở bằng phẫu thuật, sinh thiết bằng kim
lớn dưới hướng dẫn của siêu âm…, sinh thiết mở là phương pháp tin cậy. Lý do
là vì mẫu mô được lấy chính xác, kích cỡ đủ lớn để đánh giá đầy đủ về mô bệnh
học và đạt đến rìa phẫu thuật âm tính tế bào ung thư trong trường hợp kết quả trả
lời là ung thư (Khasraw M, 2012). Trong một nghiên cứu tổng quan hệ thống dựa
trên 20 nghiên cứu đã được công bố trước đó, các tác giả đã chứng minh độ nhạy
của FNA từ 35% đến 95% thấp hơn so với độ nhạy của sinh thiết lõi (85%-100%)
và độ đặc hiệu của FNA (48%-100%) cũng thấp hơn so với độ đặc hiệu của sinh
thiết lõi (86%-100%) (Golubnitschaja, O., 2016). Những kết quả kể trên cho thấy
sinh thiết có vai trò nền tảng trong chẩn đoán xác định ung thư vú.
Hóa mô miễn dịch (Nagueh SF, 2016)
Trong ung thư vú, HMMD đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tiềm
năng sinh học khối u, dự đoán đáp ứng điều trị và hỗ trợ đánh giá tiên lượng bệnh.
HMMD ngày càng được quan tâm nghiên cứu sâu hơn để khẳng định vai trò then
chốt của nó trong việc dự đoán đáp ứng điều trị, xác định các liệu pháp điều trị bổ
trợ hệ thống thích hợp cho từng bệnh nhân ung thư vú
cũng như đánh giá và chứng minh vai trò của một số đặc điểm sinh học như là các
yếu tố tiên lượng bệnh có giá trị. Các yếu tố này gồm:
- Thụ thể ER và PR: đánh giá thụ thể ER và PR giúp tiên đoán đáp ứng với
điều trị nội tiết. Trong trường hợp ER âm tính thì ung thư vú không đáp ứng với
điều trị nội tiết, vì vậy hóa trị là phương pháp chọn lựa ưu tiên.
- Yếu tố Her-2: Her-2 là một tiền gen nằm trên nhiễm sắc thể 17, có vai trò
là yếu tố phát triển biểu bì, chiếm khoảng 1/3 số trường hợp ung thư biểu mô
tuyến vú. Sự bộc lộ quá mức Her-2 liên quan đến tăng tỷ lệ tái bệnh, giảm tỷ lệ
sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống thêm toàn bộ ở BN ung thư vú có hạch nách
dương tính. Nếu Her-2 dương tính, tiên đoán đáp ứng với thuốc điều trị đích kháng
Her-2.

25. 12
- Protein Ki-67: Ki-67 là dấu ấn tăng sinh tế bào, là yếu tố tiên lượng độc
lập. Ki-67 cũng được báo cáo là có liên quan đáp ứng lâm sàng với hóa trị. Ý
nghĩa của Ki-67 khác nhau tùy theo ngưỡng sử dụng và có giá trị để theo dõi ung
thư vú tái phát và dự báo thời gian sống không bệnh.
Độ ác tính mô bệnh học
Độ ác tính mô bệnh học (grade) là một trong những yếu tố tiên lượng quan
trọng. Năm 1957, Bloom và Richardson đã sử dụng tính điểm các thông số dựa
vào sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia để
phân mô ác tính mô bệnh học. Năm 1993, Elston và Ellis đã đề xuất một phương
pháp chia độ được cải tiến từ cách chia độ của Bloom và Richardson dựa trên sự
hình thành các ống nhỏ, sự đa hình thái của nhân và tỷ lệ nhân chia (Bùi Diệu,
2014). Qua cách đánh giá kết quả của các tác giả, chúng ta thấy độ ác tính mô
bệnh học có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng bệnh và giúp chọn phác đồ điều
trị tốt hơn để giảm độc tính và nâng cao tỷ lệ sống thêm cho người bệnh. Ngày
nay, xếp độ ác tính mô bệnh học là một công việc thường quy trong quy trình chẩn
đoán ung thư vú.
Các chất chỉ điểm sinh hóa ung thư vú
Chất chỉ điểm ung thư vú được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng
hiện nay là CA 15.3 và CEA vì có giá trị trong theo dõi đáp ứng với điều trị, giúp
phát hiện sớm tái bệnh, tiến triển DC cũng như phản ánh gánh nặng tổng thể ung
thư vú trên bệnh nhân. Tuy nhiên, các chất chỉ điểm này có độ nhạy và độ đặc
hiệu không cao nên chỉ giúp nghi ngờ tái bệnh ung thư vú. Do đó, khuyến cáo chỉ
nên đo các chất chỉ điểm này trong huyết thanh để theo dõi đáp ứng điều trị ở BN
ung thư vú DC trong trường hợp thiếu các phương pháp đánh giá DC khác như
chẩn đoán hình ảnh.
1.2.3. Chẩn đoán ung thư tuyến vú
a. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán ung thư tuyến vú cần dựa vào kết quả xét nghiệm mô bệnh học,
bao gồm chọc hút kim nhỏ tuyến vú và sinh thiết kim tuyến vú (Martin R.C.G,

26. 13
2005). Chẩn đoán xác định ung thư vú nhất thiết phải dựa trên chứng cứ chẩn
đoán GPB. Những trường hợp ung thư vú di căn (DC) khuyến cáo hiện nay không
bắt buộc phải xét nghiệm GPB trên mẫu mô DC, có thể dựa vào các phương pháp
chẩn đoán: siêu âm, X quang, CT, MRI và/hoặc PET CT để tiếp cận lấy mẫu mô
(Rosen, L. S., 2004). Trong trường hợp có thể lấy được mẫu bệnh phẩm vị trí DC
thì ngoài mô bệnh học chẩn đoán, xét nghiệm HMMD cần thực hiện để xác định
lại các phân nhóm bệnh lý, cho phép tiên lượng và điều trị cá nhân hóa hiệu quả
hơn, (International Agency for Research on Cancer World Health Organization,
2018).
b. Chẩn đoán phân biệt:
- U xơ tuyến vú (fibroadenoma)
- Nang vú (cyst)
- Các biến đổi xơ nang (fibrocystic changes)
- Nang sữa (galactocele)
- Viêm tuyến vú, áp xe vú
- Hoại tử mỡ (fat necrosis)
- U phyllode lành
- U nhú trong ống dẫn sữa
- U mỡ của vú (hiếm gặp)
- Ung thư mô liên kết (sarcoma) vú
- U lym phô tại vú
- Các khối u ác tính từ nơi khác di căn đến vú
c. Chẩn đoán giải phẫu bệnh
Khối u ác tính tuyến vú hầu hết đều phát sinh từ lớp biểu mô và được phân
loại là ung thư biểu mô (carcinoma). Từ năm 1968 đến nay hệ thống phân loại
ung thư biểu mô tuyến vú có nhiều sửa đổi, bổ sung cho thấy sự phức tạp cả về
hình thái tổn thương và diễn biến lâm sàng của ung thư vú (Nagueh SF, 2016).
Các ung thư biểu mô của tuyến vú hoặc thể ống hoặc thể thùy có thể tại chỗ hoặc
xâm nhập. Sự khác biệt này chủ yếu dựa trên hình thái và các đặc điểm tế bào học

27. 14
của các tổn thương. Từ GĐ tại chỗ, ung thư tiến triển xâm lấn, sau đó lan đến hạch
khu vực trước khi DC là diễn tiến đặc thù của ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập
(Martin R.C.G, 2005), (Thavendiranathan P, 2016). Ung thư biểu mô ống xâm
nhập: ung thư biểu mô thể ống tuyến xâm nhập là loại ung thư vú xâm lấn phổ
biến nhất, chiếm 70% đến 80% các tổn thương xâm lấn. Những tổn thương này
được đặc trưng bởi các tế bào với số lượng khác nhau hình thành tuyến và các đặc
điểm tế bào học có độ ác tính thấp đến độ ác tính cao. Ung thư biểu mô tiểu thùy
xâm nhập: về mặt vi thể, mô bệnh học đặc trưng bởi các tế bào kích thước nhỏ
xâm nhập sâu vào lớp mô đệm và mô mỡ của tuyến vú. Ung thư biểu mô ống/thùy
hỗn hợp: mô bệnh học bao gồm cả đặc điểm ống tuyến và thùy được xác định là
ung thư biểu mô xâm lấn thể hỗn hợp ống/thùy. Các loại mô bệnh học khác có tỷ
lệ thấp bao gồm ung thư vú thể bất thục sản, thể nhầy, thể tủy và thể nhú. Wang
(2017) dựa trên cơ sở dữ liệu của SEER phân tích trên 7862 trường hợp ung thư
biểu mô tuyến vú giai đoạn DC từ 2010 đến 2013 (Zhi H., 2007) đã xác định tỷ lệ
các phân nhóm mô bệnh học như sau: - Ung thư vú thể ống xâm nhập: 76% - Ung
thư vú thể thùy: 8% - Ung thư vú thể hỗn hợp ống/thùy: 7% - Ung thư vú thể
nhầy: 2,4% - Ung thư vú thể tủy: 1,2% - Ung thư thể nhú: 1%
d. Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến vú
Áp dụng phân độ Scarff-Bloom-Richardson được bổ sung bởi Elston-Ellis
vào năm 1993 áp dụng cho ung thư biểu mô thể ống xâm nhập (Bùi Diệu, 2014).
Phân độ này dựa vào 3 yếu tố: sự hình thành các ống nhỏ, sự đa hình thái nhân và
tổng số nhân chia. Mỗi yếu tố được tính từ 1 đến 3 điểm. Độ 1: 3-5 điểm, biệt hóa
cao. Độ 2: 6-7 điểm, biệt hóa vừa. Độ 3: 8-9 điểm, kém biệt hóa.
e. Chẩn đoán TNM và phân giai đoạn ung thư vú
Chẩn đoán giai đoạn bệnh: Để xác định giai đoạn ung thư vú người ta
thường dựa vào ba yếu tố chính là 1) tình trạng khối u vú, bao gồm kích thước
khối u và mức độ xâm lấn của khối u ra xung quanh (T – Tumor), 2) tình trạng di
căn hạch vùng (N-regional Node) và 3) tình trạng di căn xa (M-distant
Metastases). Từ kết quả về 3 yếu tố này, các giai đoạn ung thư vú gồm mức 0, I,

28. 15
II, III và IV. Giai đoạn 0 là khi bệnh ung thư còn nằm rất nông ngay trên bề mặt
của biểu mô tuyến vú – còn gọi là ung thư tại chỗ. Giai đoạn IV là khi ung thư đã
di căn xa
Xếp giai đoạn TNM theo AJCC 2010 (Đỗ Thị Kim Anh, 2008):
T (khối u nguyên phát) Tx: không xác định được u nguyên phát. T0: không
có dấu hiệu u nguyên phát. Tis: ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại
chỗ/không xâm nhập (thể thùy, thể ống hoặc bệnh paget). T1: u có đường kính ≤
2cm theo chiều lớn nhất. T1 vi thể: u có đường kính lớn nhất ≤ 0,1 cm. T1a: 0,1
< u ≤ 0,5 cm. T1b: 0,5cm < u ≤ 1 cm. T1c: 1cm < u ≤ 2 cm. T2: 2cm < đường
kính u ≤ 5cm theo chiều lớn nhất. T3: u có đường kính > 5cm theo chiều lớn nhất.
T4: u với mọi kích thước nhưng xâm lấn thành ngực hoặc da gồm: T4a: u xâm lấn
tới thành ngực. T4b: u xâm lấn da bao gồm sẫn da cam hoặc loét da vú hoặc có
nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở da. T4c: bao gồm cả T4a và T4b. T4d: ung thư vú dạng
viêm. N (hạch vùng) Nx: không xác định được hạch vùng. N0: ung thư không lan
đến hạch vùng. N1: ung thư lan đến hạch nách cùng bên di động. N2: ung thư lan
đến hạch nách cùng bên, dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh. N3: ung
thư lan đến hạch hạ đòn hoặc hạch vú trong cùng bên, hoặc hạch thượng đòn cùng
bên. M (di căn) Mx: không xác định được di căn vào thời điểm chẩn đoán. M0:
không di căn xa. M1: di căn xa. Giai đoạn theo TNM - GĐ 0: TisN0M0 - GĐ IA:
T1N0M0 - GĐ IB: T0,1 N1miM0 hoặc T2N0M0 - GĐ IIA: T0,1,2N1M0 hoặc
T2N0M0 - GĐ IIB: T2N1M0 hoặc T3N0M0 - GĐ IIIA: T0,1,2N2M0 hoặc
T3N1,2M0 - GĐ IIIB: T4N0,1,2M0 - GĐ IIIC: mọi kích thước T, N3M0 - GĐ
IV: mọi kích thước T, mọi N nhưng có M1. N1mi: hạch di căn vi thể kích thước
hạch > 0,2mm và ≤ 2mm.
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN VÚ
1.3.1. Nguyên tắc điều trị
Điều trị UTV phụ thuộc giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán, đặc điểm bệnh học
khối u (thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, HER2, chỉ số tăng
sinh khối u, các đột biến gen, các yếu tố nguy cơ về gen...), tốc độ phát triển trên

29. 16
lâm sàng của bệnh, sự ưa thích của bệnh nhân và các bệnh kèm theo. Đối với hầu
hết các trường hợp, điều trị cần phối hợp đa phương pháp, bao gồm phẫu thuật,
xạ trị, và điều trị hệ thống. Việc sử dụng phương pháp, thuốc với thời điểm và liều
lượng cần được cá thể hóa theo từng người bệnh. Các phương pháp được lựa chọn
sao cho kết quả điều trị cao nhất mà độc tính, tác dụng không mong muốn cấp và
mãn thấp nhất, đảm bảo chất lượng sống tốt nhất. Đồng thời, cần quan tâm đến
các vấn đề khác: thẩm mỹ, tâm lý, khả năng quay lại công việc, đời sống tình dục,
sinh đẻ… (Đỗ Thị Kim Anh, 2008).
1.3.2. Các phương pháp điều trị (Đỗ Thị Kim Anh, 2008)
a. Phẫu thuật
- Đối với khối u nguyên phát: có các hình thái phẫu thuật như cắt tuyến vú
vét hạch nách, cắt tuyến vú tiết kiệm da, cắt tuyến vú bảo tồn quầng núm, phẫu
thuật bảo tồn kết hợp với các kỹ thuật tái tạo.
- Đối với hạch vùng: có các hình thái phẫu thuật như nạo vét hạch nách
hoặc sinh thiết hạch cửa.
- Tạo hình và tái tạo tuyến vú cho bệnh nhân UTV: đây là nhu cầu cấp thiết
và chính đáng của người bệnh trong những năm gần đây. Có nhiều biện pháp tạo
hình, tái tạo tuyến vú như sử dụng chất liệu độn (implant), sử dụng các vạt da cơ
có cuống hay vạt da cơ tự do với kỹ thuật vi phẫu. Việc chỉ định loại phẫu thuật
này cần được đưa ra bởi bác sỹ chuyên ngành ung bướu sau khi đã có đánh giá
tổng thể toàn diện các vấn đề liên quan đến tiên lượng bệnh ung thư và chấtlượng
sống của người bệnh.
- Phẫu thuật sạch sẽ, phẫu thuật triệu chứng: đối với giai đoạn muộn.
b. Xạ trị [5]
Xạ trị chiếu ngoài
- Xạ trị tại diện u: áp dụng với các trường hợp có khối u lớn (>5cm) hoặc u
ở vị trí ngoại biên, khả năng cắt rộng bị giới hạn
- Xạ trị tại hạch vùng: áp dụng cho các trường hợp có 4 hạch di căn hoặc
có hạch di căn kết hợp với yếu tố nguy cơ cao

30. 17
- Xạ trị trong điều trị bảo tồn: đây là lựa chọn bắt buộc trong điều trị bảo
tồn ung thư vú. Xạ trị trong UTV có nhiều hình thức đa dạng: xạ trị bằng máy
Cobalt thông thường đến xạ trị bằng máy gia tốc với các kỹ thuật hiện đại như lập
kế hoạch và xạ trị 3D, xạ trị điều biến liều, xạ trị với suất liều thấp, xạ trị điều
biến thể tích VMAT, xạ trị proton…
Mô phỏng xạ trị: Chụp mô phỏng bằng CLVT, MRI hoặc PET/CT,
PET/MRI.
Xạ trị áp sát:
- Cấy hạt phóng xạ vào khối u hoặc diện u trong các trường hợp không phẫu
thuật triệt căn được hoặc bệnh lý kèm theo không thể phẫu thuật hay bệnh nhân
nhất định từ chối phẫu thuật.
Xạ trị trong mổ (IORT)
- IORT là một kỹ thuật đặc biệt có thể cung cấp một liều xạ trị duy nhất,
tập trung cao liều bức xạ tại nền khối u sau phẫu thuật hoặc phần còn lại của khối
u không thể phẫu thuật được, các khối u tái phát, di căn.
- Các chỉ định cho xạ trị trong mổ với ung thư vú thường là các khối u vú
mổ tiếp cận, mổ bảo tồn (kích thước u là dưới 3cm và không có hạch trên lâm
sàng), hoặc các trường hợp tái phát.
- Có thể sử dụng IORT với liều duy nhất hoặc tăng cường xạ trị toàn bộ vú,
đặc biệt những trường hợp ung thư vú tái phát.
c. Điều trị hệ thống (Đỗ Thị Kim Anh, 2008)
- Hóa trị: được áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân UTV vào một thời gian
nào đó. Đây là phương pháp hiệu quả cao, mang lại rất nhiều lợi ích về sống thêm
cho người bệnh.
- Điều trị nội tiết: được áp dụng cho các trường hợp UTV có thụ thể nội tiết
dương tính.
- Điều trị đích: là phương pháp điều trị sử dụng các thuốc là kháng thể đơn
dòng nhắm vào các đích đặc hiệu của tế bào ung thư vú

31. 18
- Điều trị miễn dịch: là phương pháp dùng các thuốc tác động vào các đích
là các cơ chế miễn dịch xác định, giúp cơ thể loại trừ tế bào ung thư.
Việc sử dụng một hay nhiều phương pháp điều trị nêu trên căn cứ vào giai đoạn
và các yếu tố bệnh học trên từng bệnh nhân cụ thể (Đỗ Thị Kim Anh, 2008).
1.4. ANTHRACYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ VÀ CÁC TÁC
ĐỘNG VỚI CƠ THỂ, ẢNH HƯỞNG VỚI CHỨC NĂNG THẤT TRÁI
1.4.1 Giới thiệu sơ lược về nhóm anthracyclin
Lợi ích của hóa trị bổ trợ đã được thiết lập rõ ràng vào những năm 1980.
Một phân tích tổng hợp bao gồm 40 thử nghiệm hóa trị bổ trợ trên 13.000 bệnh
nhân ung thư vú cho thấy hóa trị đa thuốc làm giảm tỷ lệ tử vong hàng năm khoảng
một phần tư trong 5 năm đầu tiên sau khi điều trị. Mặc dù nhiều dữ liệu ban đầu
ủng hộ việc sử dụng kết hợp cyclophosphamide, methotrexate và fluorouracil
(CMF) trong ung thư vú tiến triển, sau này các nghiên cứu trong những năm 1980
cho thấy hiệu quả lớn hơn của phác đồ chứa anthracyclin. Các nghiên cứu chứng
minh phác đồ bổ trợ có chứa anthracyclin cải thiện tỷ lệ sống không bệnh và khả
năng sống sót tổng thể so với các hóa trị liệu khác các phác đồ đã dẫn đến việc sử
dụng chúng như một hóa trị bổ trợ tiêu chuẩn trong ung thư vú giai đoạn đầu
(Shah, A. N., 2018). Trong số các yếu tố khác, những những tiến bộ trong điều trị
ung thư vú bổ trợ đã dẫn đến cải thiện khả năng sống sót của bệnh ung thư vú
trong 40 năm qua (Shah, A. N., 2018). Các phương pháp mô hình hóa khác nhau
ước tính hóa trị bổ trợ cải thiện khả năng sống sót của ung thư vú khoảng 6% –
10% (Shah, A. N., 2018).
Hiện nay, anthracyclin giữ vai trò nền tảng trong hóa trị liệu ung thư vú
trong nhiều thập kỷ, với bằng chứng mạnh mẽ chứng minh chúng tác động đến sự
sống còn của bệnh ung thư vú, với doxorubicin và epirubicin được sử dụng thường
xuyên nhất (Vũ Xuân Hùng, 2012). Chúng có đặc tính kháng u mạnh, một yếu tố
chính cải thiện khả năng sống sót sau ung thư vú (Evans WP,. 1989).
Năm 2012, Cộng tác của các nhà xét nghiệm ung thư vú sớm (EBCTCG)
đã tiến hành một phân tích tổng hợp cấp độ bệnh nhân về hơn 100.000 bệnh nhân

32. 19
trong các thử nghiệm của liệu pháp đa hóa chất bổ trợ đối với ung thư vú giai đoạn
đầu, mang lại sự toàn diện nhất quan điểm về giá trị của liệu pháp anthracyclin bổ
trợ (Bùi Diệu, 2014). Nó cho thấy hóa trị bổ trợ có chứa anthracyclin so với không
hóa trị liệu giảm nguy cơ trong 10 năm tái phát ung thư vú từ 47,4% đến 39,4%
(nguy cơ tương đối [RR] 0,73, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,68–0,79). Ngoài ra, nó
làm giảm tỷ lệ tử vong chung trong 10 năm từ 39,6% xuống 34,6% (RR 0,84,
KTC 95% 0,78–0,91). Cùng phân tích cũng so sánh phác đồ chứa anthracyclin
với CMF. "Liều tiêu chuẩn" phác đồ anthracyclin (liều tích lũy: doxorubicin 240
mg / m2 hoặc epirubicin 360 mg / m2) tương đương với CMF xét về tỷ lệ tái phát,
tỷ lệ tử vong do ung thư vú tỷ lệ và tỷ lệ tử vong chung sau 10 năm (Bùi Diệu,
2014).
Tuy nhiên, anthracyclin có khả năng gây độc cho tim với rối loạn chức năng
tim được đặc trưng bởi tổn thương cơ tim vĩnh viễn và phụ thuộc vào liều lượng
(Phùng Thị Huyền, 2016). Anthracyclin gây ra độc tính trên tim là gây ra bởi
nhiều cơ chế (Wang, R., 2019) dẫn đến chết tế bào cơ tim và xơ hóa mô kẽ ngay
sau khi tiếp xúc và phụ thuộc vào liều tích lũy. Tỷ lệ suy tim sung huyết hoặc tử
vong do tim ở bệnh nhân ung thư vú được hóa trị liệu là 3% sau 3 năm so với 1%
ở nhóm không được điều trị hóa trị với độ tuổi tương ứng (Nguyễn Văn Thắng,
2013).
Anthracyclin có thể làm tổn thương cơ tim và gây ra nhiều tác động lên tim
bao gồm bệnh cơ tim giãn, nhịp tim nhanh trên thất, viêm cơ tim, thay đổi điện
tâm đồ và đột tử. Các yếu tố nguy cơ gây độc tim do anthracyclin bao gồm tuổi
(> 65 tuổi), liều cao anthracyclin, từng được xạ trị trung thất, tiền sử bệnh tim
mạch và các yếu tố nguy cơ tim khác (Qin A, 2015), (Singal PK, 1998). Xạ trị và
trastuzumab có thể có phụ gia hoặc hiệp đồng tác dụng gây độc trên tim với
anthracyclin (Lê Đình Roanh, 2001).
Các định nghĩa không nhất quán về độc tính trên tim đã dẫn đến sự thay đổi
đáng kể trong tỷ lệ ước tính của độc tính trên tim do anthracyclin. Nguy cơ nhiễm
độc tim với anthracyclin phụ thuộc vào liều lượng và tăng đột ngột ở liều cao hơn

33. 20
doxorubicin 400 mg / m2 hoặc epirubicin 800 mg / m2. Nhìn chung, tỷ lệ mắc
CHF sau 5 năm với ung thư vú bổ trợ chứa anthracyclin hiện đại phác đồ tương
đối thấp, từ 0% đến 1,6% (Anita Boyd, 2017). Độc tính nghiêm trọng là không
phổ biến.
Việc bổ sung trastuzumab với anthracyclin về cơ bản làm tăng tỷ lệ rối loạn
chức năng tim. Trong BCIRG 006, bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu dương
tính với HER2 được phân ngẫu nhiên vào AC Docetaxel, AC Docetaxel +
trastuzumab (H), hoặc docetaxel, carboplatin và trastuzumab (TCH). Các tỷ lệ suy
tim sung huyết có triệu chứng lần lượt là 0,7%, 2,0% và 0,4%. Suy tim sung huyết
xuất hiện muộn là rất hiếm (Shah, A. N., 2018). Tuy nhiên, tỷ lệ giảm LVEF
không có triệu chứng> 10% là 11,2%, 18,6%, và 9,4%, tương ứng (Slamon D,
2011). Ý nghĩa của việc không có triệu chứng độc tính trên tim chưa được hiểu rõ
trong bối cảnh của các các yếu tố nguy cơ tim.
Vì lý các do này, bệnh nhân ung thư vú được điều trị bằng anthracyclin yêu
cầu đánh giá chặt chẽ chức năng tim sau hóa trị để có thể xác định sớm và điều trị
độc tính trên tim (Singal PK, 1998), (Singal PK, 2000).
1.4.2. Cơ chế tác dụng, liều lượng của doxurubicin và epirubicin
a. doxurubicin
Doxorubicin là một loại thuốc anthracyline lần đầu tiên được chiết xuất
từ Streptomyces peucetius var. caesius vào những năm 1970 và được sử dụng
thường xuyên trong điều trị một số bệnh ung thư bao gồm ung thư vú, phổi, dạ
dày, buồng trứng, tuyến giáp, u lympho không Hodgkin và Hodgkin, đa u tủy,
sarcoma và ung thư trẻ em. Một hạn chế chính đối với việc sử dụng doxorubicin
là độc tính trên tim, với tổng liều tích lũy là tiêu chí duy nhất hiện được sử dụng
để dự đoán độc tính. Vì có bằng chứng cho thấy cơ chế tác dụng chống ung thư
và độc tính trên tim xảy ra thông qua các con đường khác nhau, nên hy vọng cho
sự phát triển của thuốc anthracyclin với hiệu quả tương đương nhưng giảm độc
tính (Caroline F. Thorn, 2012).
Cơ chế dược lực học chống ung thư

34. 21
Có hai cơ chế được đề xuất mà doxorubicin hoạt động trong tế bào ung thư
(i) xen kẽ vào DNA và phá vỡ quá trình sửa chữa DNA qua trung gian
topoisomerase-II và (ii) tạo ra các gốc tự do và tổn thương của chúng đối với màng
tế bào, DNA và protein. Tóm lại, doxorubicin bị oxy hóa thành semiquinone, một
chất chuyển hóa không ổn định, được chuyển hóa trở lại thành doxorubicin trong
một quá trình giải phóng các loại oxy phản ứng. Các loại oxy phản ứng có thể dẫn
đến quá trình peroxy hóa lipid và tổn thương màng, tổn thương DNA, stress oxy
hóa, và gây ra các con đường chết theo tế bào. Các gen ứng cử viên có thể điều
chỉnh con đường này liên quan đến những gen có khả năng phản ứng oxy hóa
(NADH dehydrogenases, nitric oxide synthases, xanthine oxidase) và những gen
có khả năng vô hiệu hóa các gốc tự do như glutathione peroxidase, catalase và
superoxide dismutase. Ngoài ra, doxorubicin có thể xâm nhập vào nhân và đầu
độc topoisomerase-II, cũng dẫn đến tổn thương DNA và chết tế bào. Các dược
sinh ứng cử viên cho phần này của con đường bao gồm các enzym liên quan đến
cơ chế sửa chữa DNA và kiểm soát chu kỳ tế bào ( gen TOP2A, MLH1, MSH2,
TP53 và ERCC2 ). Mặc dù bằng chứng về một số gen ứng cử viên này là không
đáng tin cậy ( TOP2A ) những gen khác được đưa vào dựa trên dữ liệu từ các hệ
thống mô hình nhưng bản chất đa hình có thể đáng được khám phá trong các
nghiên cứu PGx.
Cơ chế gây độc cho tim
Cơ chế chính xác về độc tính trên tim của doxorubicin còn đôi chút tranh
cãi. Có hai lý thuyết chính (i) các gốc tự do liên quan đến sắt và sự hình thành
chất chuyển hóa doxorubicinol và (ii) sự phá vỡ ty thể, có phần gắn bó với
nhau. Một trong những bằng chứng mạnh mẽ nhất cho giả thuyết về sắt là chất
thải sắt, dexrazoxan có tác dụng bảo vệ chống lại độc tính do doxorubicin gây
ra trên cơ thể người. Bằng chứng tốt nhất ủng hộ giả thuyết về ty thể là sự liên kết
của các biến thể di truyền trong một số gen thành phần của phức hợp NAD (P) H
oxidase trong ty thể với độc tính trên tim doxorubicin trong các nghiên cứu dược
sinh học (xem chi tiết phần di truyền dược lý) (Caroline F. Thorn, 2012)

35. 22
Tóm lại, doxorubicin có thể bị khử thành doxorubicinol, một chất chuyển
hóa can thiệp vào các quy định của sắt (bởi ACO1) và canxi (bởi bơm canxi của
lưới sắt, ATP2A2 và bơm Na + / K + của sarcolemma, RYR2) và bơm proton
F0F1 của ti thể (mã hóa bởi họ gen ATP5 ). Các gen ứng cử viên để hình thành
doxorubicinol là AKR1C3 , AKR1A1 , CBR1 và CBR3. (Để biết thêm chi tiết về
chuyển hóa doxorubicin, hãy xem lộ trình dược động học (PK) của doxorubicin
tại PharmGKB). Các gen ứng viên liên quan đến việc tạo ra các loại oxy phản ứng
hoặc các loại nitơ phản ứng từ quá trình chuyển hóa doxorubicin bao gồm các
gen tổng hợp oxit nitric và gen phức hợp NAD (P) H
oxidase NCF4 , CYBA và RAC2. Sự chuyển hóa doxorubicin trong ty thể có thể
làm gián đoạn quá trình hô hấp và dẫn đến giải phóng cytochrome-C bắt đầu quá
trình apoptosis (Caroline F. Thorn, 2012).
Cơ chế hoạt động của dexrazoxane bảo vệ chống lại độc tính trên tim có thể
là bằng cách cô lập sắt ngăn chặn sự hình thành các gốc tự do. Tuy nhiên, vì các
chất thải sắt khác, chẳng hạn như deferasirox, không phát huy được tác dụng bảo
vệ của dexrazoxane, một cơ chế thay thế là tương tác với TOP2B để ngăn
doxorubicin gây ra tổn thương DNA (Caroline F. Thorn, 2012).
Tìm cách duy trì hiệu quả và giảm độc tính là một trong những lĩnh vực
trọng tâm của nghiên cứu anthracyclin. Mặc dù dexrazoxane làm giảm độc tính
khi dùng chung với doxorubicin, nhưng hiệu quả cũng bị giảm nên sự kết hợp này
chỉ được sử dụng sau khi đã đạt đến ngưỡng liều tích lũy. Các anthracyclin khác,
daunorubicin, epirubicin và idarubicin cũng gây độc cho tim ở các mức độ khác
nhau. Daunorubicin cũng được coi là chất gây độc cho tim như
doxorubicin. Epirubicin ít độc hơn doxorubicin trên mô hình động vật và một số
dữ liệu in-vivo cho thấy epirubicin ít độc với tim hơn. Mặc dù một tổng quan
Cochrane và phân tích siêu âm gần đây kết luận rằng không có sự khác biệt đáng
kể giữa việc xuất hiện suy tim lâm sàng giữa doxorubicin và epirubicin khi xem
xét dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Tuy nhiên, công thức liposomal của
doxorubicin được chứng minh là ít gây độc cho tim hơn doxorubicin truyền thống

36. 23
mà không ảnh hưởng đến hiệu quả ở người lớn có khối u rắn. Idarubicin cũng ít
gây độc cho tim hơn trên mô hình động vật nhưng tổng quan của Cochrane không
tìm thấy bằng chứng đầy đủ từ các nghiên cứu ngẫu nhiên để hỗ trợ bất kỳ so sánh
trực tiếp nào trên cơ thể.
Như với hầu hết các phương pháp điều trị ung thư, doxorubicin hiếm khi
được sử dụng cách ly. Hầu hết các nghiên cứu in-vivo liên quan đến việc điều trị
bằng các thuốc chống ung thư khác như các đơn vị phân loại, thuốc bạch kim, các
chất tương tự mù tạt nitơ, fluoropyrimidines và vinca alkaloid, có thể làm phức
tạp sự liên kết của các biến thể với một phương pháp điều trị cụ thể. Các báo cáo
về tương tác thuốc - thuốc đã được hiển thị cho doxorubicin với phenytoin và
cyclosporine, có thể xảy ra bởi ABCB1, và sorafenib bởi RALBP1. Các tương tác
thuốc - thuốc có liên quan hơn đến lâm sàng dẫn đến độc tính trên tim khi điều trị
chung với doxorubicin và trastuzumab hoặc các đơn vị phân loại như paclitaxel
và docetaxel. Trastuzumab có cảnh báo hộp đen của Cục Quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm đối với bệnh cơ tim, cảnh báo về việc sử dụng đồng thời
anthracyclin. Trastuzumab chặn tín hiệu ERBB2 của NRG1, một con đường bảo
vệ tim giúp chống lại căng thẳng. Nếu không có biện pháp bảo vệ tim nội sinh
này, điều trị bằng doxorubicin có thể gây hại nhiều hơn. Sự tương tác với các đơn
vị phân loại thông qua một cơ chế khác. Trong các hệ thống mô hình, paclitaxel
làm tăng độc tính trên tim của doxorubicin; điều này ít rõ ràng hơn đối với
docetaxel. Paclitaxel cũng làm tăng độc tính trên tim của epirubicin, với
epirubicin cộng với docetaxel là sự kết hợp ít độc nhất. Cơ chế gây ra sự gia tăng
độc tính trên tim do taxan gây ra là do tăng sự hình thành doxorubicinol, bằng
cách điều chế hoạt tính xúc tác của aldehyde reductase.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng lâm sàng:
Triệu chứng quá liều giống như tác dụng dược lý của doxorubicin. Liều
dùng duy nhất 250 và 500 mg đã gây tử vong. Sự quá liều có thể gây thoái hóa

37. 24
cấp cơ tim trong vòng 24 giờ và gây suy tủy nặng, ảnh hưởng này mạnh nhất sau
10 - 15 ngày sử dụng.
Suy tim có thể xảy ra chậm, (6 tháng sau khi dùng thuốc quá liều). Người
bệnh cần được theo dõi cẩn thận nếu có triệu chứng xuất hiện phải được điều trị
ngay.
Xử trí:
Ðiều trị hỗ trợ triệu chứng, cần đặc biệt chú ý điều trị và đề phòng những
biến chứng nặng có thể xảy ra như chảy máu, nhiễm khuẩn nặng, suy giảm tủy
xương kéo dài.
Truyền máu và chăm sóc người bệnh cẩn thận.
Liều lượng - cách dùng:
Ðường tĩnh mạch: Liều khuyến cáo khi dùng đơn thuần là 60-75mg/m2 mỗi
ba tuần, phụ thuộc vào mức dự trữ của tủy xương. Liều thấp hơn (60mg/m2) được
khuyến cáo ở những bệnh nhân có điều trị trước đó, người già, xâm lấn tủy xương
có dự trữ tủy xương kém. Liều trên có thể cho bằng cách tiêm một lần duy nhất
hay chia nhiều lần dùng trong 2, 3 ngày liên tục. Liều 30mg/m2/ngày tiêm tĩnh
mạch 3 ngày liên tục được đề nghị trong điều trị ở trẻ em; Ðợt điều trị này được
lập lại mỗi 4 tuần.
Liều tích tụ Doxorubicin qua đường tĩnh mạch, bất chấp phác đồ liều, không
nên quá 550mg/m2.
Hiện nay, Doxorubicin cũng được sử dụng rộng rãi trong hoá trị liệu phối
hợp với liều thông thường là 25-50mg/m2 mỗi 3-4 tuần nếu được phối hợp với
các thuốc chèn tủy khác, và ở liều 60-75mg/m2 nếu được phối hợp với các thuốc
không chèn ép tủy.
Nên giảm liều Doxorubicin ở bệnh nhân suy gan để ngăn chặn sự gia tăng
độc tính. Doxorubicin bài tiết qua thận thấp, suy thận trung bình thường không
cần thiết phải giảm liều.
Ðường nhỏ giọt bàng quang:

38. 25
Liều khuyến cáo trong điều trị tại chỗ trong bàng quang là 30-50mg mỗi
lần nhỏ giọt; lập lại mỗi tuần hay mỗi tháng.Những vấn đề liên quan của
Doxorubicin qua đường tĩnh mạch không xảy ra khi dùng đường nhỏ giọt bàng
quang, sự hấp thu thuốc vào tuần hoàn toàn thân rất thấp. Doxorubicin không có
hoạt tính khi uống, và không được dùng tiêm bắp hay tiêm trong vỏ.
Doxorubicin nên được dùng duy nhất bằng đường truyền tĩnh mạch chậm, hay
nhỏ giọt bàng quang qua catheter. Khi truyền tĩnh mạch Doxorubicin, khuyến cáo
nên cho thuốc qua ống của một dịch truyền tĩnh mạch nước muối sinh lý đang
truyền bình thường sau khi đã kiểm tra rằng kim đã được đặt đúng vào tĩnh mạch.
Phương pháp này giảm thiểu nguy cơ thuốc lan vào mô xung quanh và nên bảo
đảm cho tĩnh mạch được truyền tiếp tục nước muối sinh lý sau đó.
Doxorubicin không được pha trộn với heparin vì có thể tạo kết tủa.
Doxorubicin có thể được sử dụng phối hợp với các thuốc hoá trị liệu kháng
ung thư nhưng không được trộn trong cùng 1 ống chích. Trong trường hợp nhỏ
giọt bàng quang, Doxorubicin nên được hoà tan với nước pha tiêm ở nhiệt độ
phòng. Nồng độ khuyến cáo là 1mg/ml.
b. Epirubicin
Epirubicin là một chất gây độc tế bào anthracyclin. Mặc dù người ta biết
rằng anthracyclin có thể can thiệp vào một số chức năng sinh hóa và sinh học
trong tế bào nhân thực, cơ chế chính xác của các đặc tính gây độc tế bào và / hoặc
chống tăng sinh của epirubicin vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.
Epirubicin tạo phức với DNA bằng cách xen kẽ các vòng phẳng của nó giữa
các cặp base nucleotide, do đó ức chế tổng hợp axit nucleic (DNA và RNA) và
protein.
Sự xen kẽ như vậy kích hoạt sự phân cắt DNA bởi topoisomerase II, dẫn
đến hoạt động tiêu diệt tế bào. Epirubicin cũng ức chế hoạt động của DNA
helicase, ngăn cản sự phân tách của enzym DNA sợi đôi và can thiệp vào quá trình
sao chép và phiên mã. Epirubicin cũng tham gia vào các phản ứng oxy hóa / khử
bằng cách tạo ra các gốc tự do gây độc tế bào. Hoạt động chống tăng sinh và gây

39. 26
độc tế bào của epirubicin được cho là do những cơ chế này hoặc các cơ chế có thể
có khác.
Epirubicin là chất gây độc tế bào trong ống nghiệm đối với nhiều dòng tế
bào của chuột và người đã được thiết lập và nuôi cấy chính các khối u ở người. Nó
cũng hoạt động in vivo chống lại nhiều loại khối u ở murine và vết mổ ở người ở
chuột thể thao, bao gồm cả khối u vú.
Dược động học
Dược động học của Epirubicin là tuyến tính trong phạm vi liều từ 60 đến
150 mg / m 2 và độ thanh thải trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi thời gian
truyền hoặc lịch dùng. Các thông số dược động học đối với epirubicin sau khi
truyền tĩnh mạch liều đơn trong 6 đến 10 phút của ELLENCE với liều 60 đến 150
mg / m 2 ở những bệnh nhân có khối u rắn được thể hiện trong Bảng 4. Nồng độ
trong huyết tương giảm theo phương thức ba lần với giá trị trung bình. thời gian
bán hủy của các pha alpha, beta và gamma tương ứng là khoảng 3 phút, 2,5 giờ
và 33 giờ.
Phân bổ
Sau khi tiêm tĩnh mạch, epirubicin được phân bố nhanh chóng và rộng rãi
vào các mô. Liên kết của epirubicin với protein huyết tương, chủ yếu là albumin,
khoảng 77% và không bị ảnh hưởng bởi nồng độ thuốc. Epirubicin cũng xuất hiện
để tập trung trong các tế bào hồng cầu; nồng độ toàn phần trong máu xấp xỉ gấp
đôi nồng độ trong huyết tương.
Sự trao đổi chất
Epirubicin được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi ở gan và cũng được
chuyển hóa bởi các cơ quan và tế bào khác, bao gồm cả tế bào hồng cầu. Bốn con
đường trao đổi chất chính đã được xác định: (1) khử nhóm keto C-13 với sự hình
thành dẫn xuất 13 (S) -dihydro, epirubicinol; (2) sự liên hợp của cả thuốc không
thay đổi và epirubicinol với axit glucuronic; (3) mất gốc đường amin thông qua
quá trình thủy phân với sự hình thành các aglycones doxorubicin và
doxorubicinol; và (4) mất gốc đường amin thông qua quá trình oxy hóa khử với

40. 27
sự hình thành aglycone 7-deoxy-doxorubicin và aglycone 7-deoxy
doxorubicinol. Epirubicinol có hoạt tính gây độc tế bào in vitro bằng 1/10 so với
epirubicin. Vì nồng độ epirubicinol trong huyết tương thấp hơn nồng độ của thuốc
không thay đổi, nên chúng khó có thể đạt được nồng độ in vivo đủ để gây độc tế
bào. Không có hoạt tính hoặc độc tính đáng kể nào được báo cáo đối với các chất
chuyển hóa khác.
Bài tiết
Epirubicin và các chất chuyển hóa chính của nó được thải trừ qua bài tiết
qua mật và ở một mức độ thấp hơn là bài tiết qua nước tiểu. Dữ liệu cân bằng khối
lượng từ 1 bệnh nhân cho thấy khoảng 60% tổng liều phóng xạ trong phân (34%)
và nước tiểu (27%). Những dữ liệu này phù hợp với những dữ liệu từ 3 bệnh nhân
bị tắc nghẽn ngoài gan và dẫn lưu qua da, trong đó khoảng 35% và 20% liều dùng
đã được phục hồi dưới dạng epirubicin hoặc các chất chuyển hóa chính của nó
trong mật và nước tiểu, tương ứng trong 4 ngày sau khi điều trị.
Ảnh hưởng của tuổi tác
Một phân tích dân số về dữ liệu huyết tương từ 36 bệnh nhân ung thư (13
nam và 23 nữ, 20 đến 73 tuổi) cho thấy tuổi tác ảnh hưởng đến độ thanh thải
epirubicin trong huyết tương ở bệnh nhân nữ. Độ thanh thải dự đoán trong huyết
tương ở bệnh nhân nữ 70 tuổi thấp hơn khoảng 35% so với bệnh nhân nữ 25
tuổi. Không đủ nam giới> 50 tuổi được đưa vào nghiên cứu để đưa ra kết luận về
những thay đổi liên quan đến tuổi trong độ thanh thải ở nam giới. Mặc dù liều
khởi đầu ELLENCE thấp hơn dường như không cần thiết ở bệnh nhân nữ cao tuổi
và không được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng, cần đặc biệt thận trọng
trong việc theo dõi độc tính khi ELLENCE được sử dụng cho bệnh nhân nữ> 70
tuổi .
Ảnh hưởng của giới tính
Ở bệnh nhân ≤ 50 tuổi, giá trị thanh thải trung bình ở bệnh nhân nam và nữ
trưởng thành là tương đương nhau. Độ thanh thải của epirubicin giảm ở phụ nữ
cao tuổi.

41. 28
Ảnh hưởng của chủng tộc
Ảnh hưởng của chủng tộc lên dược động học của epirubicin chưa được đánh
giá.
Ảnh hưởng của suy gan
Epirubicin được thải trừ bởi cả chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật và độ
thanh thải bị giảm ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan. Trong một
nghiên cứu về ảnh hưởng của rối loạn chức năng gan, bệnh nhân có khối u rắn
được phân thành 3 nhóm. Bệnh nhân trong Nhóm 1 (n = 22) có nồng độ AST
(SGOT) huyết thanh trên giới hạn trên của mức bình thường (trung bình: 93 IU /
L) và nồng độ bilirubin huyết thanh bình thường (trung bình: 0,5 mg / dL) và được
dùng liều ELLENCE là 12,5 đến 90 mg / m 2 . Bệnh nhân ở Nhóm 2 có sự thay
đổi cả về mức độ AST huyết thanh (trung bình: 175 IU / L) và bilirubin (trung
bình: 2,7 mg / dL) và được điều trị với liều ELLENCE là 25 mg / m 2 (n =
8). Dược động học của họ được so sánh với những bệnh nhân có giá trị AST và
bilirubin huyết thanh bình thường, những người nhận liều ELLENCE từ 12,5 đến
120 mg / m 2. Độ thanh thải trung bình trong huyết tương của epirubicin đã giảm
khoảng 30% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường ở bệnh nhân nhóm
1 và 50% ở bệnh nhân nhóm 2. Bệnh nhân suy gan nặng hơn chưa được đánh giá.
Ảnh hưởng của suy thận
Không có thay đổi đáng kể nào về dược động học của epirubicin hoặc chất
chuyển hóa chính của nó, epirubicinol, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân
có creatinin huyết thanh <5 mg / dL. Giảm 50% độ thanh thải trong huyết tương
đã được báo cáo ở bốn bệnh nhân có creatinin huyết thanh ≥ 5 mg / dL. Bệnh nhân
lọc máu chưa được nghiên cứu.
Tác dụng của paclitaxel
Việc sử dụng paclitaxel (175–225 mg / m 2 dưới dạng truyền 3 giờ) ngay
trước hoặc sau epirubicin (90 mg / m 2 dưới dạng bolus) gây ra sự gia tăng thay
đổi mức độ phơi nhiễm toàn thân (AUC trung bình) của epirubicin trong khoảng
từ 5% đến 109%. Ở cùng liều epirubicin và paclitaxel, AUC trung bình của các

42. 29
chất chuyển hóa không có hoạt tính của epirubicin (epirubicinol và 7-deoxy-
aglycone) tăng lần lượt là 120% và 70% khi paclitaxel được dùng ngay sau
epirubicin. Epirubicin không ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với paclitaxel cho dù
nó được dùng trước hay sau paclitaxel.
Tác dụng của docetaxel
Việc dùng docetaxel (70 mg / m 2 khi truyền trong 1 giờ) ngay trước hoặc
sau epirubicin (90 mg / m 2 dưới dạng bolus) không có ảnh hưởng đến sự phơi
nhiễm toàn thân (AUC trung bình) của epirubicin. Tuy nhiên, AUC trung bình
của epirubicinol và 7-deoxy-aglycone tăng lần lượt là 22,5% và 95% khi dùng
docetaxel ngay sau epirubicin so với epirubicin đơn độc. Epirubicin không ảnh
hưởng đến việc tiếp xúc với docetaxel cho dù nó được dùng trước hay sau khi
dùng docetaxel.
Tác dụng của Cimetidine
Dùng đồng thời cimetidin (400 mg x 2 lần / ngày trong 7 ngày, bắt đầu từ
5 ngày trước khi hóa trị) làm tăng AUC trung bình của epirubicin (100 mg / m 2 )
lên 50% và giảm độ thanh thải trong huyết tương 30% .
Thuốc chuyển hóa bởi enzym cytochrom P-450
Không có đánh giá in vitro hoặc in vivo có hệ thống nào được thực hiện để
kiểm tra khả năng ức chế hoặc cảm ứng bởi epirubicin của các isoenzyme
cytochrome P-450 oxy hóa.Top of Form
Các độc tính tim là nguy cơ khi điều trị với anthracyclin, có thể biểu hiện
sớm (cấp tính) hoặc muộn (chậm xuất hiện).
Các biến cố sớm (cấp tính)
Chủ yếu là nhịp nhanh xoang và/hoặc các bất thường điện tâm đồ như thay
đổi sóng ST-T không đặc hiệu. Nhịp tim nhanh bao gồm ngoại tâm thu thất, nhịp
nhanh thất, nhịp tim chậm cũng như block nhánh và nhĩ thất đã được báo cáo.
Những triệu chứng này thường không dự đoán được tiến triển tiếp theo của độc
tính tim muộn; hiếm khi quan trọng về mặt lâm sàng và thông thường là thoáng
qua, có thể hồi phục; không cần ngừng điều trị với epirubicin.

43. 30
Các biến cố muộn (chậm xuất hiện)
Độc tính tim thường xuất hiện muộn trong quá trình điều trị hoặc trong
vòng 2-3 tháng sau khi kết thúc điều trị. Một số biến cố xuất hiện chậm hơn (vài
tháng tới vài năm) đã được báo cáo. Bệnh cơ tim muộn với biểu hiện như: giảm
phân suất tống máu thất trái và/hoặc các dấu hiệu và triệu chứng của suy tim sung
huyết như: nhịp tim nhanh, khó thở, phù phổi, phù do tư thế, tim to, gan to, thiểu
niệu, tràn dịch màng bụng, tràn dịch màng phổi, nhịp gallop. Suy tim sung huyết
gây nguy hiểm tính mạng là dạng bệnh cơ tim nghiêm trọng nhất do sử dụng
anthracyclin và tiêu biểu cho độc tính giới hạn liều tích lũy của thuốc.
Nguy cơ tiến triển của suy tim sung huyết tăng nhanh với sự gia tăng tổng
liều tích lũy của epirubicin vượt quá 900 mg/m2. Liều tích lũy này chỉ nên được
vượt quá khi có sự thận trọng tuyệt đối.
Liều dùng
Để có kết quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất, liều epirubicin phải
được căn cứ vào đáp ứng lâm sàng, tim mạch, gan, thận, huyết học cũng như dung
nạp thuốc của bệnh nhân và vào hóa trị liệu, xạ trị đang được sử dụng.
Nếu dùng epirubicin một mình thì liều thường dùng là 60 - 90 mg/m2 tiêm
một lần; lặp lại sau 3 tuần; có thể chia liều này cho 2 - 3 ngày nếu cần. Để điều trị
ung thư giai đoạn cuối, dùng 12,5 - 25 mg/m2, tuần 1 lần.
Điều trị ung thư vú sau phẫu thuật có hạch nách
Liều ban đầu được khuyên dùng là 100 - 120 mg/m2 được tiêm vào ngày 1
của chu kỳ hoặc chia làm 2 liều đều nhau tiêm vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu
kỳ. Liều này được lặp lại cách nhau 3 - 4 tuần. Trong thử nghiệm lâm sàng phác
đồ 1 (FEC-100), 100 mg/m2 epirubicin, 500 mg/m2 fluorouracil và 500 mg/m2
cyclophosphamid tất cả được truyền tĩnh mạch vào ngày 1, chu kỳ là 21 ngày và
dùng trong 6 chu kỳ. Trong thử nghiệm phác đồ 2 (CEF-120), 60 mg/m2
epirubicin và 500 mg/m2 fluorouracil được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày
8 của mỗi chu kỳ, kết hợp với uống 75 mg/m2 cyclophosphamid vào ngày 1 và
ngày 14 của mỗi chu kỳ; chu kỳ dài 28 ngày, trị liệu kéo dài 6 chu kỳ.

44. 31
Trong thời gian trị liệu có thể dùng đồng thời cotrimoxazol hoặc 1
fluoroquinolon để phòng nhiễm khuẩn.
Sau chu kỳ điều trị đầu tiên phải xem xét việc chỉnh liều dựa vào độc tính
lên huyết học và ngoài huyết học. Nếu sau chu kỳ điều trị mà bệnh nhân có tiểu
cầu giảm < 5,0 x 1010/lít (50 000/mm3), số lượng bạch cầu trung tính < 2,5 x
108/lít (250/ mm3), có sốt giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm độc độ 3 hoặc 4 thì liều
của mỗi thuốc chống ung thư cho ngày 1 của chu kỳ tiếp theo chỉ là 75% liều của
chu kỳ trước. Ngày 1 của chu kỳ tiếp theo phải hoãn lại cho đến khi số lượng tiểu
cầu ít nhất cũng phải là 1,0 x 1011/lít (100 000/mm3), số lượng bạch cầu trung
tính ít nhất là 1,5 x 109/lít (1 500/mm3) và nhiễm độc không phải huyết học máu
giảm xuống độ 1 hoặc tốt hơn.
Với bệnh nhân dùng phác đồ liều chia nhỏ 2 lần vào ngày 1 và ngày 8 của
chu kỳ thì liều anthracyclin, fluorouracil và cyclophosphamid vào ngày 8 chỉ bằng
75% liều của ngày 1 nếu số lượng tiểu cầu là 7,5 x 1010/lít (75 000-100
000/mm3); số lượng bạch cầu trung tính là 1,0 x 109/lít (1 000 - 1 499/mm3). Nếu
số lượng tiểu cầu vào ngày 8 < 7,5 x 1010/lít (75 000/mm3) hoặc số lượng bạch
cầu trung tính 1,0 x 109/lít < 1 000/mm3, hoặc bị nhiễm độc không phải huyết
học độ 3 hoặc 4 thì không dùng các thuốc này vào ngày 8.
Điều trị ung thư bàng quang
Truyền nhỏ giọt thuốc vào bàng quang; mỗi tuần 50mg trong 50 ml dung
dịch natri clorid 0,9% hoặc nước cất để được dung dịch có nồng độ 0,1%, dùng
trong 8 tuần. Nếu có dấu hiệu viêm bàng quang do hóa chất thì giảm liều mỗi tuần
xuống còn 30 mg trong 50 ml. Với carcinom tại chỗ, nếu dung nạp được thì có
thể tăng liều tới 80 mg trong 50 ml mỗi tuần.
Để tránh tái phát ở bệnh nhân đã cắt bỏ khối u qua niệu đạo dùng liều 50
mg/tuần trong 4 tuần; sau đó 50 mg mỗi tháng 1 lần trong 11 tháng. Phải giữ các
dung dịch ở trong bàng quang 1 giờ sau khi được bơm vào.
Kết hợp xạ trị với epirubicin làm tăng độc tính lên tế bào; bởi vậy thường
không kết hợp xạ trị với các thuốc chống ung thư. Xạ trị được hoãn lại khi hóa trị

45. 32
đã chấm dứt để tránh độc tính chồng lên nhau. Epirubicin làm tăng độc tính của
tia xạ lên tế bào. Dùng epirubicin sau xạ trị có thể gây đáp ứng viêm nhắc lại ở
chỗ bị chiếu xạ.
Trường hợp đặc biệt
Suy tủy (do điều trị mạnh hoặc có từ trước, hoặc tủy thâm nhiễm ung thư):
Giảm liều epirubicin chu kỳ ban đầu còn 75 - 90 mg/m2.
Suy gan: Phải giảm liều. Trong thử nghiệm lâm sàng, nồng độ bilirubin
huyết thanh 1,2 - 3 mg/100 ml, hoặc nồng độ AST gấp 2 - 4 lần giới hạn trên của
bình thường: giảm 50% liều epirubicin ban đầu được khuyến cáo. Nếu bilirubin
> 3 mg/100 ml hoặc nồng độ AST gấp 4 lần giới hạn trên của bình thường: dùng
25% liều ban đầu. Nếu suy gan nặng: không dùng epirubicin.
Suy thận nặng (nồng độ creatinin huyết thanh > 5 mg/100 ml: Có thể phải
giảm liều. Chưa có số liệu nghiên cứu trên người đang được thẩm phân.
1.5. ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA ANTHRACYCLIN VỚI CHỨC NĂNG
THẤT TRÁI
1.5.1. Các kỹ thuật chẩn đoán chức năng thất trái
Hiện tại có năm kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn được sử
dụng để đánh giá phân số tống máu thất trái và vận động vùng cơ tim:
- Chụp buồng thất trái bằng phóng xạ.
- Siêu âm tim (lúc nghỉ và gắng sức)
- Chụp xạ hình cơ tim.
- Chụp cộng hưởng từ tim.
- Chụp cắt lớp vi tính
Mặc dù mỗi một trong năm kỹ thuật đó đều cung cấp những thông tin chính
xác tuy nhiên từng phương pháp lại có những hạn chế riêng. Các test chẩn đoán
sẽ được quyết định dựa vào từng trường hợp bệnh nhân cụ thể.
- Chụp buồng thất trái hoặc chụp cộng hưởng từ nên được chỉ định trong
những trường hợp cần theo dõi lâu dài và chặt chẽ chức năng tim khi
mà chỉ một sự thay đổi rất nhỏ cũng có ảnh hưởng quan trọng đến quyết định điều

46. 33
trị. Ví dụ như khi bệnh nhân điều trị hóa chất, bệnh nhân trước và sau phẫu thuật
ghép tim, bệnh nhân suy tim nặng đang trong quá trình điều trị (Phạm Xuân Dũng,
2017).
- Siêu âm tim được chọn là phương pháp thường quy để đánh giá chức
năng thất trái ở những bệnh nhân bệnh động mạch vành, bệnh van tim và các bệnh
tim bẩm sinh. Tuy nhiên chụp buồng thất trái hoặc chụp cộng hưởng từ có thể
được chỉ định nếu như chất lượng hình ảnh siêu âm không đủ tiêu chuẩn.
- Chụp SPECT tưới máu cơ tim thường được sử dụng để đánh giá cụ thể
mức độ tưới máu cơ tim và chức năng tim (Phạm Xuân Dũng, 2017).
- Chụp cộng hưởng từ hoặc chụp buồng thất trái có thể được sử dụng
trong các nghiên cứu khoa học đòi hỏi độ chính xác cao.
Như những phân tích ở trên cho thấy các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
không xâm nhập hiện đại như cộng hưởng từ, chụp xạ hình, …tuy có nhiều ưu
việt nhưng ít được phổ cập do yếu tố hạn chế về giá thành, về độ phức tạp của kỹ
thuật cũng như phơi nhiễm phóng xạ. Trong các kỹ thuật đó siêu âm tim được
chọn là phương pháp thường quy vì dễ ứng dụng, kỹ thuật đơn giản, không phơi
nhiễm phóng xạ và giá thành hợp lý (Phạm Xuân Dũng, 2017).
Siêu âm tim ngoài vai trò cung cấp những thông tin về hình thể của tim như
kích thước các buồng tim, chiều dày thành thất, tình trạng của các van tim..., còn
cho chúng ta biết những thông tin về chức năng của tim, như chức năng nhĩ trái,
nhĩ phải, thất trái, thất phải.
Đánh giá chức năng tâm thu trên siêu âm:
Siêu âm tim M- mode là phương pháp thông dụng để đánh giá chức
năng thất trái. Siêu âm M- mode cung cấp nhiều thông số đánh giá chức
năng thất trái như phân suất co cơ, thể tích cuối tâm thu, thể tích cuối tâm
trương, đặc biệt là phân suất tống máu (EF) thất trái.
Siêu âm hai bình diện (siêu âm 2D): Có nhiều cách tính khác nhau để tính
thể tích thất trái và phân suất tống máu thất trái, nhưng có 2 phương pháp thường
được sử dụng là phương pháp elip đơn và phương pháp Simpson. Hiện nay

47. 34
phương pháp thông dụng trên thực hành lâm sàng là phương pháp Simpson sửa
đổi vì nó không bị ảnh hưởng bởi hình dạng tâm thất khi tính thể tích.
Đánh giá chức năng tim theo Doppler qui ước: Ưu điểm: cung cấp thông
tin về huyết động như hướng dòng chảy, chênh áp, chức năng van tim, chức năng
tâm thu và tâm trương thất trái.
Siêu âm sức căng cơ tim dựa vào phân tích sự dịch chuyển trong không
gian của những điểm đốm (được tạo nên từ sự tương tác giữa chùm tia siêu âm và
các sợi cơ tim). Bằng cách theo dõi sự dịch chuyển của những điểm đốm trong
chu chuyển tim cho phép đánh giá sự biến dạng của cơ tim trong không gian 3
chiều (Dọc; Chu vi; Bán kính). Hiện tại biến dạng cơ tim có thể được đo bằng mô
Hình ảnh Doppler (TDI) (Hình 3) và siêu âm tim theo dõi đốm 2D và 3D.
Đánh giá chức năng tâm trương thất trái
Dòng chảy qua van hai lá
Các số đo chính của dòng chảy qua van hai lá bao gồm vận tốc đổ đầy
sớm thì tâm thu (sóng E) và đổ đầy muộn thì tâm trương (sóng A), tỉ lệ E/A,
thời gian giảm tốc (DT: deceleration time) của tốc độ đổ đầy sớm, và thời
gian thư giãn đồng thể tích (IVRT: isovolumetric relaxation time).
Dòng chảy tĩnh mạch phổi là công cụ rất hữu ích trong nghiên cứu
chức năng thất trái. Thành phần dương của dòng chảy tĩnh mạch phổi được
tạo ra trong thì tâm thất thu và đầu tâm trương, thành phần âm được tạo ra
bởi sự co lại của nhĩ trái. Dòng này có thể thu được bằng SAT qua
thành ngực cho dù bằng SAT qua thực quản chính xác hơn.
Đánh giá chức năng tâm trương bằng Doppler mô TDI là một phương thức
siêu âm đã trở thành một phần không thể thiếu được trong đánh giá CNTTr bằng
SAT. Bình thường các thông số đánh giá CNTTr là vận tốc đầu tâm trương (e’)
và cuối tâm trương (a’).
1.5.2. Đánh giá ảnh hưởng của anthracyclin lên chức năng thất trái
trên siêu âm

48. 35
Trong khi những thay đổi ban đầu trong chức năng tâm thu đã được mô tả,
chỉ có những nghiên cứu hạn chế với cỡ mẫu nhỏ đã đánh giá ảnh hưởng của hóa
trị liệu anthracyclin trên chức năng LV tâm trương, và đặc biệt là mối quan hệ
giữa chức năng tâm thu và tâm trương trong vấn đề này. Rối loạn chức năng tâm
trương có thể có trước rối loạn chức năng tâm thu, cung cấp dấu hiệu sớm của độc
tính trên tim và phát triển suy tim với chức năng tâm thu tương đối được bảo tồn.
Siêu âm tim là nền tảng để theo dõi độc tính trên tim (Anita Boyd, 2017).
Trong lịch sử, phân suất tống máu thất trái là thông số quan trọng để phát hiện
độc tính trên tim; tuy nhiên, những thay đổi nhỏ trong phân suất tống máu thất
trái có độ nhạy thấp do sự thay đổi trong phép đo phân suất tống máu thất trái
(Anita Boyd, 2017). Gần đây hơn, siêu âm đánh giá sức căng cơ tim 2D đã được
chứng minh là nhạy hơn phân suất tống máu thất trái trong việc phát hiện rối loạn
chức năng tâm thu LV sau anthracyclin (Anita Boyd, 2017).
Kết quả của nghiên cứu này cho thấy GLS có thể được sử dụng để ghi nhận
sự suy giảm chức năng tim ở những bệnh nhân được điều trị bằng anthracyclin,
trastuzumab, hoặc cả hai.
Nghiên cứu của Stoodley PW (2013) cho thấy, sức căng tâm thu toàn bộ đã
giảm đáng kể ngay và 6 tháng sau khi điều trị với anthracyclin (-19,0 ± 2,3% đến
-17,5 ± 2,3% (P <0,001) và -18,2 ± 2,2% (P = 0,01) tương ứng). phân suất tống
máu thất trái hầu như không thay đổi ở cả hai thời điểm. Đa số bệnh nhân đều có
sức căng cơ tim toàn bộ trở về bình thường sau 12 tháng. Sự giảm sức căng kéo
dài được quan sát thấy ở 16% (n = 8); những bệnh nhân này giảm sức căng trên
sau 6 tháng (≤ -17,2%), đó cũng là những bệnh nhân được trị liệu với liều
anthracyclin cao hơn (Nguyễn Thị Sang, 2013).
Không có yếu tố rủi ro hoặc các thông số lâm sàng có liên quan đến sự phát
triển của rối loạn chức năng LV cận lâm sàng (Anita Boyd, 2017).